DE2252665C2

DE2252665C2 -

Info

Publication number: DE2252665C2
Application number: DE2252665A
Authority: DE
Inventors: Jozsef Dipl.-Ing.Chem. Nemes; Rudolf Dipl.-Ing.Chem. Szebeni; Mihaly Dipl.-Ing.Chem. Berenyi; Dezso Dr.Med. Frang; Miklos Dipl.-Ing.Chem. Marso; Gyula Dr.Med. Budapest Hu Gal
Original assignee: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST HU
Current assignee: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST HU
Priority date: 1971-11-08
Filing date: 1972-10-27
Publication date: 1987-09-10
Also published as: SU1009467A1; IL40685A0; AT332531B; CS217603B1; ATA925372A; CA978479A; DE2252665A1; IL40685A; DD100631A1; HU165181B; GB1403900A

Description

Die Erfindung betrifft ein Präparat zum Auflösen von Harnsäure- und Harnsäure- Oxalatsteinen.

Es ist bekannt, daß die Niere - je nach den vorliegenden Umständen - Steine verschiedener Typen, z. B. solche auf Harnsäure-, Urat-, Oxalat-, Phosphat-, Carbonatbasis, bilden kann, und es ist weiterhin bekannt, daß schon verschiedene Versuche unternommen worden sind, die operative Enfernung der Nierensteine durch eine wesentlich einfachere chemolytische Behandlung zu ersetzen, wobei die Steine entweder ganz oder so weit aufgelöst werden, daß sie als Nierensand oder Nierengrieß mit dem Harn abgehen können. Die Zusammensetzung der für die Chemolyse geeigneten Präparate hängt von der Zusammensetzung der Nierensteine ab.

Zu den Nierensteinen, die der Chemolyse zugänglich sind, gehören die Steine auf Harnsäurebasis, die etwa 10-15% der in der Praxis vorkommenden Nierensteine ausmachen; etwa ein Drittel der Steine auf Harnsäurebasis enthalten neben Harnsäure und Urat noch Calciumoxalat.

Harnsäuresteine bilden sich in stark saurem Harn (pH 5,3-5,5). Infolgedessen ist es möglich, durch "Alkalisierung" des Harns, d. h. durch Verschiebung des pH-Wertes des Harns zum alkalischen Bereich hin, die Bildung von Harnsäuresteinen zu verhindern bzw. bereits gebildete Steine wieder aufzulösen.

Eine der Methoden, die Auflösung von Harnsäuresteinen durch "Alkalisierung" des Harns zu erreichen, stellt die sogenannte Zitronenkur dar, wobei der Patient täglich zwei oder mehr Zitronen essen muß (Urol. Inst. Basel 14, 28 (1962)). Der Nachteil dieser Behandlungsmethode besteht darin, daß Zitronen in so großer Menge schwer verträglich sind, insbesondere für Patienten mit überschüssiger Magensäure.

Nach J. Clin. Endocrin. 15, 503 (1955) ist bereits vorgeschlagen worden, zur chemolytischen Behandlung von Harnsäuresteinen die sogenannte Eisenberglösung, die außer Citraten eine größere Menge Zucker enthält, zu trinken. Damit ist dieses Präparat nicht bei zuckerkranken Patienten anwendbar. (Etwa 6-15% der Patienten mit Harnsäuresteinen haben Diabetis mellitus.) Außerdem muß die Lösung unmittelbar vor Gebrauch frisch hergestellt werden, da bei längerem Stehen die Wirkung verloren geht.

Aus "Der Urologe" 4, 156 (1965) ist ein Präparat (Uralyt® U) bekannt, das auf 100 g Granulat 46,3 g Kaliumcitrat sicc., 39,0 g Natriumcitrat sicc. und 14,5 g Citronensäure sicc., stabilisiert als Mischkristallisat, enthält bzw. das nach der nachveröffentlichten Roten Liste 1984, Nr. 81 174 als ein Hexa-kalium-hexa- natrium-penta-citrat-Hydrat-Komplex bezeichnet wird, und das bei per os Verabreichung reine Harnsäuresteine löst. Der Nachteil dieses Präparats besteht darin, daß es weder eine chemolytische Wirkung auf das häufig in den Harnsteinsäuren enthaltene Calciumoxalat hat noch dessen Bildung sicher verhindert.

Aus der FR-PS 20 19 261 ist bekannt, zur Auflösung von Oxalatsteinen Bernsteinsäure, dessen Amid- oder Ammoniumsalz zu benutzen. In dieser Patentschrift ist zwar erwähnt, daß durch Vitamin B₆ und Magnesiumionen die Ausscheidung von Oxalsäure im Harn zurückgedrängt werden kann, da Vitamin B₆ die endogene Bildung der Oxalsäure blockieren und Magnesiumionen die Kristallisation von Oxalsäure im Harn hindern kann, es wird aber bezweifelt, daß Vitamin B₆ und Magnesiumionen geeignet sind, bereits vorhandene Oxalatsteine aufzulösen.

Nach Boyce Editional Basic Mechanismus in urolithiasis, Uro. Survey 5, 194 (1955) ist bekannt, daß Magnesiumcitrat allein in der Nierensteintherapie wirkungslos ist und nach der US-PS 3 328 304 ist bekannt, daß eine Magnesiumcitrat enthaltende Komposition, die aus Citronensäure, D-Gluconsäure, Magnesiumhydroxycarbonat, saurem Magnesiumcitrat und Calciumcarbonat besteht, in Form einer 10%igen Lösung zum Auflösen von Calciumcarbonat- oder Caliumphosphat- (Apatit)-steinen oder Magnesiumammoniumphosphat-(Struvit)-steinen verwendet werden kann. Die Anwendung erfolgt durch Nierenspülung. Auf Oxalat-, Urat- und Cystinsteine übt die Lösung dieser Komposition nur eine geringe Wirkung aus.

Es wurde überraschender Weise gefunden, daß mit einem Präparat, das neben Alkali- und Citrationen noch Magnesiumionen und Vitaminen B₆ enthält - nur durch einfache per os-Applikation - nicht nur reine Harnsäuresteine, sondern auch Harnsäuresteine, die eine geringe Menge Calciumoxalat (etwa 1-20%) in disperser Verteilung enthalten, sicher gelöst werden kann. Dieser Typ von Harnsäuresteinen entsteht, wenn Harnsäure und Calciumoxalat gleichzeitig zur Kristallisation kommen, so daß während des Kristallisationsprozesses eine Wechselwirkung zwischen den einzelnen Komponenten unter Bildung von Kristallverflechtungen bzw. Komplexen stattfindet. Außerdem läßt sich mit dem Präparat der Erfindung auch die Bildung von reinen Harnsäuresteinen und von derartigen Harnsäure-Oxalatsteinen sicher verhindern.

Die Erfindung betrifft ein Präparat zum Auflösen von Harnsäure- und Harnsäure-Oxalatsteinen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es - auf das Gesamtgewicht des Präparats bezogen -

13,5 Gew.-%Citronensäure, 36,16 Gew.-%Tri-natriumcitrat, 39,7 Gew.-%Tri-kaliumcitrat, 9,0 Gew.-%Magnesiumcitrat und 0,4 Gew.-%Vitamin B₆

enthält.

Die mit der Komposition der Erfindung erzielte Wirkung veranschaulicht ein Vergleich der chemolytischen Wirkung von Uralat® U (Moderne Arzneimittel, 3. Aufl. Wiss. Verlagsgesellschaft m. b. H. Stuttgart 1967, S. 846) einerseits mit der des Präparats des Beispiels (nachfolgend "Magurlit" genannt) andererseits auf vorhandene Harnsäuresteine und Harnsäure-Oxalatsteine bzw. auf die Bildung neuer Steine (Rezidiv-prophylaxe).

Die Art der Steine wurde auf Grund der Acidität des Harns (pH 5,6), der Zusammensetzung bereits abgegangener Steine und der Stärke der Röntgenbilder (Harnstäuresteine sind im Röntgenbild gar nicht oder nur schlecht sichtbar, Oxalatsteine sind dagegen im Röntgenbild gut sichtbar) bestimmt.

Die Präparate wurden in solcher Menge verabreicht, daß der pH-Wert der Patienten-Harne zwischen 6,2 und 6,8 bei der Auflösung vorhandener Steine und zwischen 6 und 6,6 bei der Rezidiv-prophylaxe betrug.
Auflösung der Steine:
145 Patienten wurden mit Uralyt® U behandelt, bei
128 Patienten (89,5%) wurde eine Auflösung der Steine beobachtet, bei
15 Patienten (10,4%) mußten die Steine operativ entfernt werden, wobei die Steinanalyse ergab, daß es sich um Caliumoxalatsteine und um Calciumphosphatsteine handelte. Das Schicksal von
2 Patienten war unbekannt.
Dauer bis zur Auflösung der Steine: 3-5 Monate.
39 Patienten wurden mit "Magurlit" behandelt, von denen
35 Patienten kleinere oder größere Steine im Nierenraum und
4 Patienten Steine in der Größe von Bohnen oder Taubeneiern in der Blase hatten.
12 der im Nierenraum enthaltenen Steine gaben auf dem Röntgenbild einen schwachen Schatten, waren also keine reinen Harnsäuresteine.
4 Steine (von diesen 12 Steinen) wurden operativ entfernt, da sie nach drei Monaten noch nicht aufgelöst waren. Die Steinanalyse ergab, daß hiervon
3 Steine eine zusammenhängende Schicht aus Magnesium-ammoniumphosphat und Carbonat-Apatit enthielten und
1 Stein aus einer etwa 4 mm starken Calciumoxalat-schale mit einer Öffnung bestehend, durch die die Harnsäure herausgelöst worden war.
Damit waren von den
35 Harnsäure- und Harnsäure-Oxalatsteinen, die das Calciumoxalat in disperser Verteilung enthielten, alle 35 (100%) gelöst worden.
Dauer bis zur Auflösung der Steine: 2-3 Monate.
Rezidiv-prophylaxe:

Bei der Behandlung von 41 Patienten mit Uralyt® U bildeten sich bei 9 Patienten (24%) neue Steine.

Bei der Behandlung von 71 Patienten mit "Magurlit" für einen Zeitraum von neun Monaten bis 2 ½ Jahren wies der Harn der Patienten den gewünschten pH-Wert auf, und war - mit Ausnahme von 5 Patienten - negativ, die das Magurlit aber nur unregelmäßig eingenommen hatten und bei denen spontan Nierensand bzw. ein Nierenstein abgegangen war.

Diese Gegenüberstellung zeigt, daß "Magurlit" dem Uralyt® U im Lösungsvermögen - insbesondere gegenüber den Harnsäure-Oxalatsteinen - und in der Rezidiv- prophylaxe gegenüber den Harnsäure- und den Harnsäure-Oxalatsteinen überlegen ist.

Die Präparate der Erfindung können in fester Form (Tabletten, Drage´s, Granulate, Pulvermischungen) oder in flüssiger Form (Lösung, Suspension, Emulsion) hergestellt werden, wobei dem Granulat der Vorzug gegeben wird. Die Präparate enthalten außer den Wirkstoffen: Magnesiumcitrat, Citronensäure, Tri-natriumcitrat, Tri-kaliumcitrat und Pyridoxin-Hydrochlorid, noch inerte, nichttoxische, feste oder flüssige Verdünnungs- oder Trägersubstanzen, z. B. Talkum, Calciumcarbonat, Stärke, Wasser usw. Sie können auch noch weitere Zusatzstoffe (z. B. Farbstoffe) enthalten.

Die Präparate der Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. So werden z. B. zur Herstellung eines Granulats die Komponenten nach dem Sieben homogenisiert, dann mit ionenfreiem Wasser granuliert und danach bis auf den gewünschten Wassergehalt getrocknet, z. B. in einer Fluidisierungseinrichtung.

Zur Herstellung von Drage´s wird das Granulat mit einem Schutzüberzug versehen.

Eine sehr vorteilhafte Fertigstellungsform ist die Pulvermischung, die vor Gebrauch in Wasser gelöst wird.

Beispiel (nachgereicht)

Zur Herstellung eines Granulats werden

0,40 gPyridoxin-Hydrochlorid 9,00 gMagnesiumcitrat (MgHC₆H₅O₇ · 5 H₂O) 13,50 gCitronensäure (C₆H₈O₇ · H₂O) 36,16 gTri-natriumcitrat (Na₃C₆H₅O₇ · 2 H₂O) 39,70 gTri-kaliumcitrat (K₃C₆H₅O₇ · 2 H₂O) 1,23 gMethocel® 60 HG 0,01 g"Ariavit-Rot" 9,92 100,00 g

gesiebt, homogenisiert und dann mit ionenfreiem Wasser granuliert. Das Granulat wird in einer fluidisierenden Trocknungseinrichtung bis auf einen Wassergehalt von 1-1,5% getrocknet. Der Wassergehalt wird durch Trocknung bei 80°C bis zur Gewichtskonstanz bestimmt.

Das so erhaltene Granulat wird bei 40°C im Dragierkessel unter Einblasen von Luft mit einem Schutzüberzug folgender Zusammensetzung versehen:
3,00 g Methocel® 60 HG
0,01 g"Ariavit-Rot"
50,00 ml wasserfreies Äthanol
50,00 ml Methylenchlorid.
Auf 1 kg Granulat werden 400 g Überzugsflüssigkeit verwendet. Die auf diese Weise hergestellten Granulate zerfallen in Wasser von 37°C innerhalb von 5 Minuten.

Claims

Präparat zum Auflösen von Harnsäure- und Harnsäure-Oxalatsteinen dadurch gekennzeichnet, daß es - auf das Gesamtgewicht des Präparats bezogen - 13,5 Gew.-%Citronensäure, 36,16 Gew.-%Tri-natriumcitrat, 39,7 Gew.-%Tri-kaliumcitrat, 9,0 Gew.-%Magnesiumcitrat und 0,4 Gew.-%Vitamin B₆enthält.