DE2239165A1 - Alpha-halogenphenoxy-isobutyroyl-betanicotinoyl-glykole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Alpha-halogenphenoxy-isobutyroyl-betanicotinoyl-glykole und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2239165A1
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Description

  • #-Halogenphenoxy-isobutyroyl-ß-nicotinoyl-glykole und Verfahren zu ihrer Herstellung Zusatz zum Patent ....... (Patentanmeidung P 19 41 217.0-44) In dem Hauptpatent werden das α-p-Chlorphenoxy-isobutyroyl-ßnicotinoyl-glykol und ein Verfahren zu seiner Herstellung be schrieben. Diese Verbindung hat sich zur Senkung von erhöhten Triglycerin- und Cholesterin-Werten als sehr gecignet erwiesen.
  • Bei der Verbindung nach dem Hauptpatent sind der Rest der Halogenphenoxyisobuttersäure und der Rest der Nicotinsäure durch den Best des zweiwertigen Alkohols Äthylenglykol miteinander verbunden.
  • Bei der weiteren Ausbildung dieser Erfindung wurde nun gefunden, daß aucb andere ähnliche Verbindungen, bei welchen der Rest der Halogenphenoxylisobuttersäure und der Rest der Nicotinsäure durch einen Rest eines anderen zweiwertigen aliphatischen oder cyclo akliphatischen Alkohols miteinander verhunden sind, ähnliche oder gleiche wirkungen haben, wie die Verbindung nach dem Hauptpatent.
  • Die Erfindung betrifft also #-Halogenphenoxy-isobutyroyl-ßnieotiuoyl-glykole, hei welchen der Rest eines zweiwertigen aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohols außer Äthylenglykol die Verbinkung zwischen dem Rest der α-Haloggenphenoxyisobuttersäure und dem Rest der Nicotinsäure bildet. Als Beispiele solcher anderer zweiwertiger Alkohole seien i,2-Propandiol, i,4-Butandiol, Diäthylenglykol, Thiodiglykol und 1,4-cyclohexandiol genannt.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Das Verfahren wird analog dem im Hauptpatent beschriebenen Verfahren durchgeführt. Es ist dadurch gckennzeichnet. daß zuerst 1 Mol α-Halogenphenoxyisobuttersäure mit 2 Mol des entsprechenden zweiwertigen Alkohols verestert wird, der erhaltene Halbester von dem Umsetzungsmedium getrennt und dann mit eine Nicotinsäurehalogenid umgesetzt wird.
  • Beispiel 1 a) 1.(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-propandiol(1,2) 23,3 g (0,1 mol) p-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid werden zu einer Lösung von 38 g (0,5 mol) 1,2-Propandiol in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst innerhalb von ca. 1/2 Std. unter Rühren zugetropft. Die Temperatur steigt dabei bis auf ca. 45°C. Der Ansatz wird anschließend ca. 1 Std. am Rückfluß erhitzt und weitere 1 1/2 Std. unter Rühren Jedoch ohne Heizung nachreagieren lassen. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Rohprodukt wird in Benzol aufgenommen, mit Natriumsulfat getroccknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es bleiben 27 g Rohprodukt zurück (97 % der Theorie).
  • Beispiel 1 b) 1-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-2-nicotinoyl-propandiol(1,2) 27 g (0,1 mol) obigen Produktes in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst werden zu einer Suspension von 17,8 g (0,1 mol) NikotinsXurechlorid-hydrochlorid in 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man rührt 2 1/2 Std. in der Kälte und anschließend weiter 1 Std. am Rückfluß. Nach Ab\kühlen wird die Reaktionslösung filtriert, mit der 2-fachen Äthermenge gefällt und im Kühlschraiik über Nacht stehengelassen. Man dekantiert den Äther ab und löst das feste Hydrochlorid in Methanol. Nach Neutralisieren mit Natriumbicarbonat filtriert man das ausgefallene Kochsalz ab urid engt die methanolische Lösung im Vakuum ein. Es bleiben 13 g Rückstand zurück (80 % der Theorie).
  • Formel: -Beispiel 2 a) 1-(p-Chlerphenoxyisobutyroyl)-butanoiol(1,4) 23,3 g (0,1 mol) p-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid. werden zu einer Lösung von 45 g (0,5 mol) 1,4-Butandiel in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst langsam unter Rühren zugetropft. Durch die exotherme Reaktion steigt die Temperatur bis auf ca. 500 C.
  • Man läßt den Ansatz über Nacht stehen und am nächsten Tag eine Std. unter Rüclcfluß erhitzt. Die Verarbeitung des Ansatzes erfolgt wie oben. Es bleiben 26 g Rohprodukt zurück (ca. 90 % der Theorie).
  • Beispiel 2 b) 1-(p-Chlorphonoxyisobutyroyl)-4-nicotinoyl-butandiol(1,4) 28,7 g (0,1 mol) obigen Produktes löst man in 30 ml Tetrahydrofnran und bringt mit 17.8 g (0,1 mol) Nikotinsäurchydrochlorid in 90 ml Tetrahydrofuran suspendiert zusammen. Man rührt das Reaktionsgemisch 4 Std. bei Zimmertemperatur. Nach der üblichen Verarbeitung löst man den Rückstand in Wasser, neutralisiert mit Natriumbioarbonat und extrahiert das End produkt mit Äther. Nach Abziehen des Atllers im Vakuum bleiben 15,7 g Produkt zurück (80 6,f der Theorie).
  • Formel: Beispiel 3 a) 2-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-diäthylenglykol 23,3 g (0,1 mol) p-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid werden zu einer Lösung von 53 g (0,5 mol) Diäthylenglykol in 50 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Die Temperatur steigt dabei bis auf ca. 400 C. Man rührt' noch ca. 1/2 Std. weiter ohne Heizung, dann 1 1/2 Std. am Rückfluß und anschließend läßt man den Ansatz in ca. 1 1/2 Std. unter Rühren abkühlen. Nach der üblichen Verarbeitung bekouum pman 24 g Rohprodukt (80 * der Theorie).
  • Beispiel 3 b) 2-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-2'-nicotincyl-diäthylenglykol 24 g (0,08 mol) obigen Produktes läßt man mit 14,3 g (0,08 mol) Nilcotinsäurechlorid-hydrochlorid in 80 mi Tetrahydrofuran suspendiert wie üblich. roagieren. Nach der Verarbeitung bekommt man 30,6 g Produkt (Ausbeute 75 % der Theorie).
  • Formel: Beispiel 4 a) 2-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-thiodiglykol Eine Lösung von 23>3 g (0,1 mol) p-Chlorphonoxyisoluttersäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran wird zu einem Gemisch von 12,2 g (0,1 mol) Thiodiglykol, 12 g (0,15 mol) Pyridin und 16 mi Tetrahydrofuran hinzugetropft bis zu einer Temperatur von max.
  • 52°C, Man rührt 4 Std. ohne Heizung weiter und nutscht das gebildete Pyridin-Hydrochlorid ab. Man versetzt das Filtrat mit Wasser, extrahiert mit Äther und nach Entfernung des Lösungsmittelfi in Vakuum erhält man 26 g Rohprodukt (Ausbeute 81 % der Theorie).
  • Beispiel 4 2-(p-Chlerphenoxyisobutyroyl)-2'-nicotinoyl-thiodiglykol 25,5 g (0,08 mol) obigen Produktes setzt man 14,3 g (0,08 mol) Nilcotillsäurechlorid-hydrocl-llorid in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst uiitcr Rühren um. Die Reaktion vollzieht sich innerhalb von 4 Std. bei Zimnertemperatur und nach weiteren 45 Minuten am Rückfluß. Nach der üblichen Verarbeitung bekommt man 23 g Produkt (Ausbeute 55% der Theorie).
  • Formel: B e ispiel 5 a) 1-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-cyclohexandiol Eine Lösung von 23,3 g (0,1 mol) p-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst wird zu einer Lösung von 17,4 g (0,15 mol) 1,4-Cyclohexandiol, 10 g (0,12 mol) Pyridin und 70 ml Tetrahydrofuran. langsam zugetropft0 Nach 4stündigem Rühren wird das abgeschiedene Pyridin-Hydrochlorid abgenutscht. Durch übliche Verarbeitung gewinnt man 24. g Rohprodukt (Ausbeute 80 % der Theorie).
  • Beispielff4b 1-(p-Chlorphenoxyisobutyroyl)-4-nicotinoyl-cyclohexandiol (1,4) 24 g des obigen Produktes werden mit 14,3 g (0,08 mol) Nikotinsäurechlorid-Hydrochlorid in 70 0 ml Tetrahydrofuran 2 1j2 Std0 am Rückfluß erhitzte Nach Abkühlen auf Zinn1lertemperat,ur wird die Reaktionslösung -filtriert und mit Äther behandelt, wobei das Hydrochlorid des Endproduktes auskristallisiert. Man dekantiert das Lösungsmittel ab, löst die Kristalle in Wasser.
  • neutralisiert mit Natriumbicarbonat, woaufhin das Endprodukt als weißer Niederschlag ausfällt0 Nach 2naliger Umkristallisation aus Aceton-Wasser bzw. Isopropanol-Wasser gewinnt man 18.0 g Endprodukt (44 % der Theorie).
  • Formel:

Claims (2)

  1. Patentansprüche 1. α-Halogenphenoxy-isobutyroyl-ß-nicotinoyl-glykole nach dem Patent ........... (Patentanmcldung P 19 41 217.0-44), dadurch gekennzeichnet, daß der Rest der α-Halogenphenoxyisobuttersäure und der est der Nicotinsäure durch den Rest eines zweiwertigen aliphatischen oder cycloaliphatischen alkohels außer Äthylenglykol miteinander verbunden sind.
  2. 2. Verfahren zur IIerstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst i Mol α-Halogenphenoxyisobuttersäure mit 2 Mol des entsprechenden zweiwertigen Alkohols verestert wird, der entstandene Halbester von dem Umsetzungsmedium getronnt und dann mit einem Nicotinsäurehalogenid umgesetzt wird.
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