DE2224130A1

DE2224130A1 - Tryptophanderivate

Info

Publication number: DE2224130A1
Application number: DE19722224130
Authority: DE
Inventors: Luigi S. Fruttuoso di Monza Mailand; Picciola Giampaolo Mailand; Makovec Francesco Taccona Mailand; Rovati (Italien). P
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1971-05-18
Filing date: 1972-05-17
Publication date: 1972-11-30
Also published as: IT1055518B; ES402678A1; JPS5139220B2; FR2138046B1; GB1352472A; NL173167B; JPS4848462A; DE2224130B2; DE2224130C3; FR2138046A1; NL7206680A; NL173167C

Description

CR.449
R/Sch

Patentanwälte ---.. Dipl. Ing. F. Weickmann,. ··. ^: "'"

Dipl. Ing. H. Weickmann, Dipl. Phys. Dr. K. Fincke Dipl. Ing. F. A. Weickmann, Dipl. Cliem. B. Huber 8 München 27, Möhlstr. 22

Rotta Research Laboratorium S.p.A^S, Fruttuosa· di Monsa,

Mailand, Italien ~

Tryptophanderivate

Die Erfindung betrifft neue Derivate von Tryptophan in der L-, DL- und D-Form der allgemeinen Formel

in der R

1) eine Phenylgruppe, die in der o-_P m- oder p-Stellung mit Cl, Br, F, J, CN, NO₃, NH₂, OH, OCH,, COOH, COOCgH^, CH-,, C_oH_r oder CF₇ mono- oder polysubstituisrt ist|

2 0 9 8 4 97 11 8 8

BAD ORtQtNAL

2) eine Hydroxybenzylgruppe, die mit Substituenten wie suiter

1) angegeben mono- oder polysubstituiert ist; 2) eine Benzylgruppe, die mit Substituenten wie unter 1) taono-

oder polysubstituiert ist;
4) eine HydroxynaphthyIgruppe
sein kann und R^!

A) eine Hydroxylgruppe;

B) eine Anilingruppe, die in der p-Stellung eine Carboxylgruppe oder eine mit einem aliphatischen linearen oder verzweigten C.-Cg-Alkohol, mit Benzylalkohol oder mit einem Phenol, wie gewöhnlichem Phenol oder 2,4-Dichlorphenol, veresterte Carboxylgruppe trägt;

C) eine mit einer Phenylessigsäuregruppe oder mit einer mit einem der unter B) angegebenen Alkohole veresterte Phenylessigsäuregruppe substituierte Aminogruppe;

D) eine Alkoxygruppe mit einer endständigen sekundären oder tertiären Aminogruppe in der Form der freien Base oder eines Salzes mit einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, oder mit einer organischen Säure, beispielsweise Zitronen- oder Oxalsäure

sein kann.

Diese Verbindungen haben interessante pharmakologische Eigenschaften bei Säugetieren. Eine dieser Eigenschaften ist eine hohe antispastische Wirkung auf die glatte Muskulatur des Magen-Darm-Traktes. Eine andere Eigenschaft ist eine regulierende Wirkung auf die Magensekretion, insbesondere eine antisekretorische Wirkung im Falle einer Hypersekretion. Eine weitere Eigenschaft ist eine schützende und heilende Wirkung auf die Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können daher mit Vorteil bei verschiedenen Erkrankungen des Verdauungssystems des Menschen, die von Störungen der Magensekretion sowie Spasmen und Läsioncn der Schleimhäute herrühren, beispielsweise bei Magen- oder· Zwölf'fjngerdarmceschwuren oder Colitis, angewandt werden. Die bevorzugten Verbindungen sind

2 0 9 8 A 9 / 1 1 8 8 _BAD original

In denen R eine der unter 2) angegebenen Bedeutungen und Ri eine der unter A) angegebenen Bedeutungen hat, oder mit anderen Worten die Verbindungen des Typs 2A in der L- und-der DL-Form. Besonders bevorzugt sind N-Chlor-carbobenzoxy-L-tryptophan und N-Chlor-carbobenzoxy-DL-tryptopnan, insbesondere wenn das Chlor in der p-Stellung steht (vergleiche Beispiele 1 und 4, in denen R die p-Chlorhydroxybenzylgruppe:

Cl-V V-CH₂-O-

und R' eine Hydroxylgruppe ist).

Im folgenden werden ihrer Bedeutung wegen die Verbindungen des Typs IA, von denen N-p-Toluyl-L-tryptophan (Beispiel 21), in

und R' eine Hydroxylgruppe ist, bevorzugt ist, besonders herausgestellt.

R^f gehört vorzugsweise der Klasse A) an, d.h. ist eine Hydroxylgruppe.

Die Verbindungen des Typs IA können hergestellt werden, indem man das Tryptophan mit einem Chlorid einer aromatischen Säure, die am Phenylring mono- oder polysubstituiert sein kann, bei einer Temperatur zwischen etwa -5⁰C und etwa +10⁰C, vorzugsweise bei etwa +5⁰C, in Gegenwart eines Hydroxyds, Carbonats oder Bicarbonats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, das sowohl zur Bildung eines Salzes mit ,der Carboxylgruppe des Tryptophans als auch als Halogenwasserstoff akzeptor dient, oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base kondensiert. Das Chlorid der Säure kann als solches oder in einem mit Wasser mischbaren Losurif.srn.ittel (beispielsweise Dio-χεη, Tetrahydrofuran) ^olöfst, o-.'er, vorru^sweise in einen

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BAO ORIGfNAL

mit Wasser nicht-··!' ischbaren Lösungsmittel (Ä'thylacetat) gelfc'ct z\igesetLt werden. Die !vraktlonszeit kann zwischen etwa 1/2 Stunde bis zu 24 StUrK¹On variieren. Tm al] gemeinen kann angenommer. werden, daß die Uünetzung nach etwa 12 Stunden beendet ist. Zu diesem Zeitpunkt werden in den ersten beiden Fällen die Verunreinigungen mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, während im dritten Fall die wäßrige Phase von der organischen, die Verunreinigungen enthaltenden Phase abgetrennt wird.

Das Endprodukt, das in der wäßrigen Phase in der Form eines Salzes eines Alkali- oder Erdalkalimetalles gelöst ist, wird durch Ansäuern gefällt, abfiltriert und möglicherweise umkristallisiert.

Die Verbindungen des Typs 2A können hergestellt werden, indem man Tryptophan mit einem Carbobenzoxychlorid, das wie die Verbindungen des Typs IA substituiert sein kann, kondensiert, oder indem man Tryptophan und ein Azidoforrniat des mono- oder polysubstituierten Arylalkohols miteinander umsetzt.

Die Verbindungen des Typs J5A und 4A werden nach den gleichen Methoden wie die Verbindungen des Typs IA hergestellt

■ IS ·

Die Verbindungen, in denen R^f der'Klasse B) angehört, werden aus den entsprechenden Verbindungen, in denen R¹ der Klasse A) angehört, durch Kondensieren mit dem entsprechenden Ester der p-Aminobenzoesäure (und möglicherweise anschließender Hydrolyse) in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Kondensationsmittels bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 25⁰C, vorzugsweise 12 bis 15⁰C, hergestellt. Die Reaktionszeit variiert zwischen 2 und 48 Stunden. Im Mittel sind 12 Stunden ausreichend. Das Lösungsmittel ist beispielsweise Kthylscetat, Chloroform, Dirnethylsulfoxyd. Dimethylformamid, Dicxar, oder Tetrahydrofuran. Das Kondensat j onsmittol ist cewöhnlich ein Carboimid, beispielsweise Dlcyclohexylcarboimici, oder· Cai'lonyidilr/.Adazol. ^rei £?t&nciidling der U:r.sutzim<r v.-jrd

2 Q 9 8 4 £ / 1 1 6 t ^{BAD OR|}GINAL

das Gemisch filtriert, und das Filtrat wird zur "Vockne eingedampft und mit Äthylacetat aufgenommen (sofern die Umsetzung nicht bereits in diesem Lösungsmittel durchgeführt wurde); die erhaltene Lösung wird zunächst mit Natriumbicarbor.ntlösung, dann mit 2n Salzsäure oder mit Zitronensäure und schließlich mit Wasser gewaschen, wonach Feuchtigkeit abgetrennt und das Produkt zur Trockne gebracht wird. Das Endprodukt wird aus dem trockenen Rückstand durch Umkristallisieren erhalten.

Alternativ können Verbindungen, in denen R¹ der Klasse B) angehört, aus den entsprechenden Verbindungen, in denen R' der Klasse A) angehört, erhalten werden, indem man ein gemischtes Anhydrid einer oder mehrerer der letzteren Verbindungen mit einem Alkyl-(A'thyl-, Propyl-, Butyl-, sek. -Butyl-) -Chlorf ormiat bei einer Temperatur zwischen -20⁰C und O⁰C, vorzugsweise bei -10⁰C, in einem wasserfreien Lösungsmittel der gleichen Art, wie es bei der oben erwähnten Kondensation der Carbodiimide verwendet wird, herstellt und dann das gemischte Anhydrid mit dem entsprechenden Ester einer p-Aminobenzoesäure bei einer Temperatur zwischen -5⁰C und +15⁰C* vorzugsweise bei +5⁰C* zu dem gewünschten Amid umsetzt. Um die freie Säure zu erhalten, wird die Estergruppe mit verdünnter NaOH in wäßrigem Alkohol bei einer Temperatur zwischen 15⁰C und 40⁰C, vorzugsweise 25⁰C, für eine Zeit zwischen 1/2 Stunde bis zu 12 Stunden, vorzugsweise' 4 Stunden, hydrolysiert.

Die Verbindungen des Typs IC, 2C, J5C und 4C werden aus den entsprechenden Verbindungen des Typs IA, 2A, JA, 4A durch Kondensation mit dem entsprechenden Ester von 4-Arninophenylessigsäure und möglicherweise Hydrolyse der Estergruppe unter den oben beschriebenen Bedingungen erhalten.

Außerdem können die Verbindungen des Typs IB, IC, 3B, 3C auch von Verbindungen 2B, 2C, 4B, 4c durch katalytische Hydrierung und anschließende Benzoylierung bzw. Phenylacetylierung erhalten werden. Außerdem können die Verbindungen des Typs IB, IC,

^209849/1188 MD OMMM.'

J)C, die eine freie Carboxylgruppe enthalten, auch aus den entsprechenden Benzylestern durch katalytisch^ Hydrierung in Alkohol oder wäßrigem Alkohol in An- oder Abwesenheit von Essigsäure bei Umgebungstemperatur und in Anwesenheit eines Hydricrungskatalysators (beispielsweise Palladiumoxydchlorid) erhalten werden. Wenn die Hydrierung beendet ist, wozu eine Zeit zwischen 1/2 Stunde und etwa 6 Stunden erforderlich ist, wird der Katalysator abfiltriert, das Piltrat wird zur Trockne eingedampft, und das Produkt wird aus einem Lösungsmittel umkristallisiert.

Die Verbindungen des Typs ID, 2D, 3Ό, 4D werden durch Kondensieren der Verbindungen des Typs IA, 2A, 3A, 4A mit dem entsprechenden Aminoalkohol -in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 25⁰C, vorzugsweise 12 bis 15⁰C* in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Chloroform, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, erhalten. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Piltrat zur Trockne eingedampft und erneut mit Aceton aufgenommen, wonach durch Zugabe einer Lösung der entsprechenden Mineralsäure oder organischen Säure in Aceton oder Äther das Salz der gewünschten Verbindung gefällt wird.

Die Verbindungen des Typs ID, 2D, 3D* ^D können auch durch Umsetzen der Natriumsalze der Verbindungen IA, 2A, JA, 4A mit den entsprechenden Chlorbasen in Toluol durch Kochen am Rückfluß erhalten werden. Die organische Lösung wird nach Waschen und Abtrennen von Feuchtigkeit zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird erneut mit Aceton oder Äthyläther aufgenommen, und eine Lösung der entsprechenden Mineralsäure oder organischen Säure in Aceton oder Ä'ther wird zugesetzt.

.In den folgenden Beispielen bedeutet Ar einen Benzolring und R

BAD ORiGiNAL

0 3 8 4 9/1188

Beispiel 1

K-ρ-Οηlor-carbobenzoxy-L-tryptophan

R-CH₂-CH-COOH

NH (II)

CO-O-CH,. - Ar-Cl

Ci

Einer Lösung von 30 g (0,147 Mol) L-Tryptophan in 147 ml In NaOH, die bei 5⁰C gehalten wird, werden gleichzeitig weitere 147 rnl In NaOH und J>0,08 g (0,147 Mol) p-Chlor-earbobenzoxychlorid, in 150 ml Äthylacetat gelöst, zugesetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bewegt. Die wäßrige Schicht wird von der organischen Schicht abgetrennt und angesäuert. N-p-Chlor-carbobenzoxy-L-tryptophan wird ausgefällt und abfiltriert. F 124 - 126⁰C. Ausbeute 48,2 g (88$).

Beispiel 2 N-m-Chlor-carbobenzoxy-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von m-Chlorcarbobenzoxychlorid anstelle von ρ-Chlor-carbobenzoxychlorid wiederholt. Ausbeute 84$, P I07 - ΙΟδΐ.

Beispiel >

N-o-Chlor-oarbobenzoxy-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt unter Verwendung von o-Chlor-carbobenzoxychlorid. Ausbeute 8l#, F 97 - 99⁰C.

Beispiel 4 N-p-Chlor-carbobenzoxy-DL-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt unter Verwendung von DL-Tryptophan anstelle von 1 —Tryptophan. Ausbeute F I78 - iftO'-:-. - -

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BAD ORIGINAL

Beispiel 5 N~p~Chlor-carbobenzoxy-D-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt unter Verwendung von D-Tryptophan anstelle von L-Tryptophan. Ausbeute &$%, F 152 - 13>J5°C.

Beispiel 6 N-p-Brom-carbobenzoxy-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt mit der Abweichung, daß p-Brom-carbobenzoxychlorid verwendet wird. Ausbeute 79%, F IiH- 142⁰C.

Beispiel 7 N-p-Jod-carbobenzoxy-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Jodcarbobenzoxychlorid wiederholt. Ausbeute d>0%, F 170 - 172⁰C.

Beispiel 8 N-p-Cyano-carbobenzoxy-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Cyanocarbobenzoxychlorid wiederholt, Ausbeute 82$, F 111 - 112⁰C.

Beispiel 9 N-p-Met hy1-carbobenzoxy-L-t rypt ophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Methyl carbobenzoxychlorid wiederholt. Ausbeute 77$, P 75 - 77⁰C.

Beispiel N-p-A*t hy 1-e ar bobenzoxy-L-t rypt ophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Ä'thylcarbobenzoxychlorid wiederholt. Ausbeute 78?o, P 114 -115⁰C.

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Beispiel 11 N-p-Trif luormethyl-carbobenzoxy-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Trifluormethyl-carbobenzoxychlorid wiederholt. Ausbeute 77^* F 146 - 147⁰C.

Beispiel 12 N-p-Nitro-carbobenzoxy-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Nitrocarbobenzoxyehlorid wiederholt. Ausbeute 82#, F 134 -

Beispiel 13 N"(2,4~Dichlor)~Garbobenzoxy-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 2,4-Di chlor-carbobenzoxychlorid wiederholt. Ausbeute 74$, F I38 -

Beispiel 14 · ·

N-»(2,6-Dlchlor)-oarbobenzoxy-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 2,6-Di chlor-carbobenzoxychlorid wiederholt. Ausbeute 47$, F 132 -

Beispiel 15 N-(2,3-Diohlor)-carbobenzoxy-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 2,3-Dichlor-earbobenzoxychlorid wiederholt. Ausbeute 5Ί>%> F 146 - 147⁰C.

Beispiel 16 N-(3j4rDichlor)-carbobenzoxy-L-*tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3*4-Dichlor-carbobenzoxychlorid wiederholt. Ausbeute 5&t> > F 144 - 145⁰C.

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Beispiel 17 N-(3-Chlor-4-methyl)-carbobenzoxy-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3-Chlor-4 methyl-carbobenzoxychlorid wiederholt. Ausbeute 57%, F 132 - 13'⁰

Beispiel 18 N-p-Chlor-benzoyl-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Chlorbenzoylchlorid wiederholt. Ausbeute 87$, F 148 -15O¹E.

Beispiel 19 N-p-Brom-benzoyl-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Brombenzoylchlorid wiederholt. Ausbeute 84$, P 162 -

Beispiel 20 N-p-Trifluormethyl-benzoyl-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Trifluor methyl-benzoylchlorid wiederholt. Ausbeute 78$, F I60 - 161⁰C.

Beispiel 21 N-p-Toluyl-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Toluylchlorid wiederholt. Ausbeute 88^, P 1^9 - 151^.

Beispiel 22 N-p-Toluyl-p-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Toluylchlorid und D-Tryptophan wiederholt. Ausbeute 82*«, P 146,5 147,5⁰C.

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Beispiel 23 N-ρ-Toluy1-DL-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von ρ-Toluy1-chlorid und DL-Tryptophan wiederholt. Ausbeute 82$, P 217,5 -■ 218,5⁰C

Beispiel 2.K '

N-p-Cyano-benzoyl-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Cyanobenzoylchlorid wiederholt. Ausbeute 87#/F 125 - 127⁰C.

Beispiel 25 N-p-Fluor-benzoyl-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Fluorbenzoylchlorid wiederholt. Ausbeute 86$, F 85 - 87⁰C.

Beispiel 26 ■

N-p-Methoxy-benzoyl-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Methoxybenzoylohlorid wiederholt. Ausbeute 61%, F 65 - 65⁰C.

Beispiel 27 N-p-Carboxy-benzoyl-L-trypt ophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Carboxybenzoylohlorid wiederholt. Ausbeute 8l#, F I87 - 189⁰C.

Beispiel 28 N-p-Amino-benzoyl-L-tryptophan

Diese Verbindung wird durch katalytische Red^iktion des entsprechenden Nitroderivats (vergleiche Beispiel 29) hergestellt, Ausbeute 6y?o, F 207 - 209°c.

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Beispiel 29 N-p-Nitro-benzoyl-L-tryptophan . CpHt-OH

Diese Verbindung enthält 1 Molekül Kristallisationsäthanol. Sie wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von p-Nitro-benzoylchlorid anstelle von p-Chlor-carbobenzoxychlorid hergestellt. Ausbeute F 115 - 117"C-

Beispiel 30 N-m-Chlor"benzoyl-l-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird, unter Verwendung von m-ChIorbenzoylchlorid wiederholt. Ausbeute 73;;£, F 160 - 161⁰C.

Beispiel 31 N-(Carbo-a-naphthyl-methoxy)-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von Carbo-anaphthyl-methoxychlorid wiederholt. Ausbeute 62:%, F 169 - 171⁰C.

Beispiel 32 N-p-Methoxy-carbobenzoxy-L-tryptophan

R-CH₀-CH-COOH

² I

NH (III)

CO-O-CH₂-Ar-OCH,

3,47 g !,-Tryptophan (0,017 Mol) werden zusammen mit 1,37 g · (0,0183 Mol) Magnesiumoxyd in 20 ml Wasser verrührt. Das Gemisch wird auf 7⁰C gekühlt, und eine Lösung von 3,4 g (0,017 Mol) p-Methoxy-carbobenzoxyazid H^CO-Cglfy-CH₂OCON, in 20 ml Dioxan wird tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird noch 24 Stunden bewegt. Das so erhaltene Produkt wird mit I50 ml V/asser pvwacchen und das pH wird mit In HCl auf 6,9 und dann tr it lOiiger Zitronensäure auf 3 eingestellt. Das Gemisch wird mit

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Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die Feuchtigkeit wird abgetrennt, und das Produkt wird auf ein geringes Volumen eingeengt. Das Pro dukt wird durch Zugabe von Petroläther gefällt. Ausbeute 4,63 ε (74#), P 103 - 104⁰C.

Beispiel Ä'thyl-N-carbobenzoxy-L-tryptophyl-p-aminobenzoat

R-CH₂-CH-CONH-Ar-COOC₂H₅

NH (IV)

CO-O-CH₂-Ar

3 g (0,0086 Mol) N-Carbobenzoxy-L-tryptophan werden in 30 ml Dioxan gelöst, und der Lösung werden 1,465 g (0,00886 Mol) A'thyl-p-aminobenzoat und 1,855 g (0,00887 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Gemisch wird noch 12 Stunden bei 14⁰C bewegt. Der Niederschlag wird abfiltriert,, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird erneut mit Ä'thylacetat aufgenommen. Die organische Lösung wird mit 2n Salzsäure und dann mit Natriumbicarbönat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die Feuchtigkeit wird abgetrennt, und die Lösung wird auf ein geringes Volumen eingeengt. Das Produkt wird durch Zugabe von Petroläther gefällt. Ausbeute 3,8 g (86$), F 154 155⁰C. ■■'■.--■

Beispiel 34 .

g^-Dichlorphenyl-N-carbobenzoxy-L-tryptophyl-p-aminobenzoat

Das Verfahren von Beispiel 33 wird unter Verwendung.von 2,4-Dichlorphenyl-p-aminobenzoat anstelle von Äthyl-p-änrinobenzoat wiederholt. Ausbeute 78$, F 199 - 201<£.

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Beispiel 35

Phenyl-N-Garbobenzoxy-L-trypt ophyl-p-aminobenzoat

Das Verfahren von Beispiel 33 wird unter Verwendung von Phenylp-aminobenzoat wiederholt. Ausbeute 80^, P I90 - 192⁰C.

Beispiel 36

Benzyl-N-carbobenzoxy-L-tryptophyl-p-arninobenzoat

Das Verfahren von Beispiel 33 wird unter Verwendung von Benzylp-aminobenzoat wiederholt. Ausbeute 91$, F ΙβΟ - 162⁰C.

Beispiel 37 Ä'thyl-N-benzoyl-L-tryptophyl-p-aminobenzoat

Das Verfahren von Beispiel 33 wird unter Verwendung von N-Benzoyl· L-tryptophan wiederholt. Ausbeute 82$, P I8I - 183⁰C.

Beispiel 38 Methyl-N-oarbobenzoxy-L-tryptophyl-p-aminophenylacetat

Das Verfahren von Beispiel 33 wird unter Verwendung von Methylp-aminophenylacetat wiederholt. Ausbeute 76$, F 98 - 99⁰C.

Beispiel 39 Benzyl-N-carbobenzoxy-L-tryptophyl-p-aminophenylacetat

Das Verfahren von Beispiel 33 wird unter Verwendung von Benzylp-aminophenylaoetat wiederholt. Ausbeute 82$, F 128 - 130⁰C.

Beispiel 40 Methyl-N-benzoyl-L-tryptophyl-p-aminophenylacetat

R-CH₂-CH-CCNH-Ar-CH₂-COOCH₃ NH-CO-Ar

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6., 17 g (0,02 Mol) N-Benzoyl-L-tryptophan werden in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -10⁰C gekühlt, und 2,02 c (0,02 Mol) Triäthylamin werden zugesetzt. Während das Gemisch noch bei -10⁰C ist, werden 2,17 g (0,02 Mol). Äthylchlorcarbonat zugesetzt. Die Temperatur wird 30 Minuten bei -10⁰C gehalten. Dann Vier den 3,3 g (0,02 Mol) Methyl-4-aminophenylacetat, in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst * zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 5⁰C gehalten und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird erneut mit Äthylacetat aufgenommen und dann nacheinander mit 2n HCl und Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen und wasserfrei gemacht. Durch Einengen auf ein kleines Volumen und Zugabe von Petroläther wird das Produkt gefällt . Ausbeute 7,75 g (85¹^), P 173 -

Beispiel 4l N-Benzoyl-L-tryptophyl-p-aminopheny!essigsäure

R-CH₂-CH-CONH-Ar-CH₀COOH

NH (VI)

CO-Ar

7 g (0,0154 Mol) Methyl-N-benzoyl-L-tryptophyl-phenylacetat werden in 400 ml absolutem Äthanol gelöst, und 30 ml Wasser und 23,1 ml In NaOH werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 25⁰C gehalten und dann im Vakuum bei 35⁰C eingeengt. Der Rückstand wird erneut mit Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Durch Ansäuern mit 2n Salzsäure wird das Produkt gefällt und nach Abtrennung und Trocknung aus Benzol uT.kristallisiert. Ausbeute 5,5 g (8l#), F I69 -

Beispiel 42 .

N-I^nsyl-L-tryptophy !-p-aminobenzoesäure

Das Verfahren von Beispiel 41 wird unter Verwendung von Methyl-

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N-benzoyl-L-tryptophyl-benzoat anstelle des Phenylacetats wiederholt. Ausbeute 73$, F 271 -

Beispiel 43 '
N-Carbobenzoxy-L-tryptophyl-p-aminobenzoesäure

R-CH₂-CH-CONH-Ar-COOH

NH (VII)

CO-O-CH₂-Ar

5ΛΊ5 6 (0,01 Mol) Benzyl-N-carbobenzoxy-L-tryptophyl-p-aminobenzoat (vergleiche Beispiel 36) werden in l8o ml Methylalkohol, dem 3 Tropfen Eisessig und 60 mg 5^-iges Palladiumoxyd zugesetzt wurden, gelöst. Wasserstoff wird 4 Stunden lang durch das Gemisch geleitet. Dann wird das Gemisch filtriert, und das Filtrat wird auf ein geringes Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Ä'thyläther wird L-Tryptophyl-p-aminobenzoesäure (F 252 - 253⁰C) gefällt. Ausbeute 2,85 g

2,4 g (0,00744 Mol) dieser Säure werden in 7,44 ml In NaOH gelöst und gleichzeitig werden weitere 7*4-4 ml In NaOH und 1,27 g (0,00744 Mol) Benzylchlorformiat, in 17 ml Ä'thylacetat gelöst, tropfenweise zugesetzt, während die Temperatur bei 5⁰C gehalten wird. Die Umsetzung wird 12 Stunden fortschreiten gelassen. Dann wird die wäßrige Phase abgetrennt, und aus dieser Phase wird das gewünschte Produkt durch Fällen mit 2n PICl erhalten. Ausbeute 3,06 g (90Si), F 186 - 189⁰C.

Beispiel 44 N-Carbobenzoxy-L-tryptophyl-p-aminopheny!essigsäure

Das Verfahren von Beispiel 43 wird unter Verwendung von Benzyl-N-carbobenzoxy-L-tryptophyl-p-aminophenylacetat wiederholt (vergleiche Beispiel 39). Ausbeute 88;£, F 134 - 136⁰C.

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Beispiel 45 N-p-Brombenzoyl-L-tryptophyl-phenylessigsäure

Das Verfahren von Beispiel 41 wird unter Verwendung von' Methyl-N-p-brombenzoyl-L-tryptophyl-phenylacetat wiederholt. Ausbeute
F 136 - 138⁰C. · ·

Beispiel 46 N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophyl-phenylessigsäure

Das. Verfahren von Beispiel 41 wird unter Verwendung von Methyl-N-p-chlorbenzoyl-L-tryptophyl-phenylaoetät wiederholt. Ausbeute 74$, F 125 - 127⁰C.

Beispiel 47 '

N-p-Chlorphenylacetyl'-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Chlorphenylacetylchlorid wiederholt. Ausbeute 91$, P 214 - 214,5⁰C,

Beispiel 48

Dimethylaminoester von N-p-Chlorearbobenzoxy-L-tryptophan-hydro _;;Chlorid-

₂₂^ .HCl
NH CH₃

CO-O-CH₂-Ar-Cl .

^,728 g (0,01 Mol) N-p-Chloroarbobenzoxy-L-tryptophan (vergleiche Beispiel 1) werden zu 30 ml Toluol und 230 mg (0,01 Mol) metallischem Natrium zugesetzt. Das Gemisch wird für 2 Stunden auf 50⁰C erwärmt und dann auf 25⁰C gekühlt, und 1,085 g (0,01 Mol) Dlmethylaminoäthanchlorid Cl-CH₂-CH₂-N(CH-,)₂, in 15 ml Toluol gelöst, werden zugesetzt. Das Gemisch wird Ig ,Stunden auf 8Q⁰C er-

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hitzt und gekühlt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen und nach Abtrennen der Feuchtigkeit zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird erneut mit Äther aufgenommen. Durch Zugabe von mit gasförmigem HCl gesättigtem Äther wird das Hydrochlorid ausgefällt und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 4,3 g (3<$), F 110 - 112⁰C.

Beispiel 49 Diäthylamlnoäthylester von N-p-Toluyl-L-tryptophan-oxalat

3,728 g (0,01 Mol) N-p-Toluyl-L-tryptophan (Vergleiche Beispiel 21) werden mit 50 ml Äthylacetat, die 2,06^2-g (0,01 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 1,17 g (0,01 Mol) 2-DiäthyIaminoäthanol enthalten, versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 12⁰C gehalten. Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, und das Piltrat wird mit Natriumbicarbonat extrahiert. Nach Abtrennen der Feuchtigkeit wird die Flüssigkeit zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird erneut mit Aceton aufgenommen, und das Oxalat wird durch Zugabe von Oxalsäure in Aceton gefällt. Das Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 82$, F II7 119⁰C.

Beispiel 50 N-o-Chlorbenzoyl-L-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von o-Chlorbenzoylchlorid wiederholt. Ausbeute 88$, F 65 - 76⁰C.

Beispiel 51 N-o-Chlorbenzoyl-DL-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von o-Chlorbenzoylchlorid und DL-Tryptophan wiederholt. Ausbeute 84$, F 56 - 70⁰C.

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~ 19 -

Beispiel 52 N-o-Chlorbenzoyl-D-tryptophan

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von o-Chlor· benzotrichlorid und D-Tryptophan wiederholt. Ausbeute 83$, F 74 - 83⁰C.

In Tabelle I sind die Haupteigenschaften der gemäß den obigen Beispielen erhaltenen Verbindungen, insbesondere die antisekretorische Wirkung, die frei ist von jeder anticolinergischen Komponente, zusammengestellt. Diese Aktivität ist insbesondere darum von Interesse, weil sie schon bei verhältnismäßig niedri» gen Dosierungen auftritt.

Tabelle

Verbindung >	Beispiel	CR527)	(CR497)	DLcQ bei Mausen-	Antisekreto	Antisekreto
ron		CR468)	intravenös , mg/kg	rische Wir kung bei	rische Wir kung bei
	CR463)		Ratten mit	Ratten mit
	CR638)		Pylorus lig.	Magenst imulus
	CR451		EDf-Q, intra	ED₁-Q, oral,
1 (CR449)	CR498	240	venös, mg/kg	mg/kg
2	CR496	450	131	127
3	CR454	640	176	. 147
4		217	118	267
5		280	161	130
6		125	142	107
7		166	92., 1	77
8	CR500)	1070	75	94
9	11 (CR515)	320	281,8	340,5
10	12 (CR438)	158	186,7 "	125
13 (CR47O)	175	142	117
14 (CR495)	700	112	92
15 (CR499)	170	267,2	195
16 (CR469)	268	130	97
17	175	132	108
208	100	60
190	137	104
231	196

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	CR501)	- 20 -	2224130	a b e 1 1 e	I	Antisekreto
	CR503)	e t ζ u η g T	Antisekreto	rische Wir kung bei
	CR505	DL-,- bei Mausen	rische Wir kung bei	Ratten mit
	CR510	50 intravenös, mg/kg	Ratten mit	Magenstimulus
Forts	CR556		Pylorus lig.	ED₁-₀, oral, ^mg/kg
Verbindung von			ED_ro, intra venös, mg/kg	110
Beispiel		263	139	85
		36Ο	111	110
	CR555)	210	I60	318
	[CR512)	700	184	190
18	CR506)	365	354	172
19	CR5O7)	340	204	360
20	CR5O8)	1450	500	295
21	CR5O4)	655	223	4.94
22	CR502) .	1000	437	406
23	CR546)	900	514	285
24 ι	CR514)	1670	96O	270
25	CR462)	806	339	147
26	CR401)	560	210	94
27	'CR 4^2)	I80	128	114
28	[CR411)	430	146	320
29	;cr4^o)	1000	470	310
30	rCR402)	1000	370	460
31	CR417)	1000	610	520
32	:CR419)	1000	690	460
33	CR418	1000	310	300
34 <	CR421	1000	380	350
35 . <	CR404	1000	430	180
36 <	CR422	1000	290	186
37	CR435	1000	322	220
38 I		500	284	Ι8θ
39 (		460	321	210
40		980	370	281
41		690	248	120
42		295	I89	27O
43	CR511)	545	487	121
44	CR509) .	210	170	120
45	CR584)	320	I60	255
46	CR583)	1270	299	320
47	CR636)	1400	345	390
48	^CR617)	1530	440
49	'CR618)
50	[CR637)
51 !
52

Ein weiteres Merkmal der Verbindungen gemäß der Erfindung ist der beträchtliche Unterschied der Toxizität bei intravenöser und oraler Verabreichung bei unveränderter therapeutischer Wirkung. D.h. der therapeutische Koeffizient und damit die Ver-

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träglichkeit der Verbindungen selbst bei oraler Verabreichung an Menschen ist stark erhöht (Tabelle II):

Tabelle

II

Beispiele für Unterschiede der Toxizitäten (DLp-₀ bei Mäusen) bei intravenöser und oraler Verabreichung in rag/kg. Variation des

therapeutischen Koeffizienten

Verbindung	Be i-	(449)	DL	Antisekre	Thera- DL_rQ,	Antisekre	Thera~
von	spiel	(^51)		torische	peuti- ^,	torische	peut:L~
	(454)	lntra—	Wirkung,	, orax scher	Wirkung,	scher
	•(510)	VcXlCJo	EDp- _n,	Koeffi	E£t	Koeffi
	(462)		intravenös,	zient,	oral	zient,
		mg/kg	intra		oral
1			venös
6	240	131	1,8 1410	I54	9,1
9	185	99	1,9	133	-
21	320	166	1,9	268
32	700	184	. 3,8 2000	346	5,8
	430	133	3,2	142	-

Besonders ausgeprägt ist die antispastische Wirkung, die die Verbindungen gemäß der Erfindung auf das gesamte Verdauungssystem ausüben. Diese hat sich bei Messung an Mäusen unter Anwendung des Pflanzen-Kohlenstoff-Tests (vegetable carbon test), Geschwindigkeit des Durchtritts durch Magen und Darm, als in manchen Fällen größer als die antisekretorische Wirkung erwiesen (Tabelle III):

2 ü 9 8 k9 / I 18 8

BAO ORIGINAL

Tabelle III

Beispiel der ant!spastischen Wirkung oer Verbindungen, verglichen mit der antisekretorischen Wirkung. Werte in mg/kg Körpergewicht

Verbindung von Antispastische Antisekretorische Verhältnis Beispiel Wirkung, ED_r„, Wirkimg, ED,-_Q

mg/kg ^J mg/kg

1	(449)	72	131	1,8
3	(468)	58	118	2,0
9	(454)	120	187	1,6
30	(617)	300	299	1
41	(421)	170	322	2,0

Die Verträglichkeit einiger der Verbindungen bei Verabreichung über längere Zeit wurde bei Tieren bestätigt. D.h. es ist möglich, die Verbindungen beim Menschen für die Behandlung verschiedener pathologischer Situationen, beispielsweise spastischer und schmerzhafter Syndrome im allgemeinen, insbesondere Erkrankungen des Verdauungssystems, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, Gastritis und Duodenitis, zu verwenden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach üblichen Methoden zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Aus vielen von ihnen, beispielsweise aus der Verbindung von Beispiel 1 (CR449) können Tabletten, die je 100 mg an der Verbindung enthalten, sowie Ampullen für eine intramuskuläre Verabreichung, die je 150 mg an der Verbindung enthalten, hergestellt werden.

Einheitsdosierungen für eine orale Verabreichung können im Mittel 50 bis 150 mg an der Verbindung enthalten, während solche für eLne parentorale Verabreichung 100 bis 250 mg enthalten können.

2 0 H 8 Ζ» i) / 1 I 8 8

BAD ORfGINAL

Claims

in der R

1) eine Phenylgruppe, die in der o-, m~ oder p-Stellung mit Cl, Br, F, J, CN, NO₃, NHg, OH, OCH^, COOH, COOC₂H₅, CH₅, C₂Hj- oder CF-, mono- oder poly substituiert ist;

2) eine Hydroxybenzylgruppe, die mit Substituenten wie unter 1) angegeben mono- oder polysubstituiert ist;

3) eine Benzylgruppe, die mit Substituenten wie unter 1) mono-- oder polysubstituiert ist;

K) eine Hydroxynaphthylgruppe
sein kann und R¹

A) eine Hydroxylgruppe;

B) eine Anilingruppe, die in der p-Stellung eine Carboxylgruppe oder eine mit einem aliphatischen linearen oder verzweigten Cx-C,--Alkohol, mit Benzylalkohol oder mit einem Phenol, wie gewöhnlichem Phenol oder 2,4-DiGhlorphenol, veresterte Carboxylgruppe tragt;

D) eine Alkoxygruppe mit einer endständigen sekundären oder tertiären Aminogruppe in der Form der freien Base oder eines Salzes mit einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, oder mit einer organischen Säure, beispielsweise Zitronen--oder Oxalsäure

sein kann.

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&AD ORIGINAL

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Klasse 2) und R^f der Klasse A) angehört .

J>. Verbindungen nach Anspruch 1 in der L- und DL-Porm, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Chlorhydroxybenzylgruppe und R¹ eine Hydroxylgruppe ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Klasse 1) und R^f der Klasse A) angehört.

5· Verbindungen nach Anspruch 4 in der L-Porm, dadurch gekennzeichnet , daß R p-Toluyl und R¹ Hydroxyl ist.

6. Pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche enthalten.

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