DE2217180A1 - Thiohydroximsaurederivate und Ver fahren zu deren Herstellung - Google Patents

Thiohydroximsaurederivate und Ver fahren zu deren Herstellung

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DE2217180A1 DE19722217180 DE2217180A DE2217180A1 DE 2217180 A1 DE2217180 A1 DE 2217180A1 DE 19722217180 DE19722217180 DE 19722217180 DE 2217180 A DE2217180 A DE 2217180A DE 2217180 A1 DE2217180 A1 DE 2217180A1
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Description

Patentanwälte Dipl,-Ing. R ^eickmann, 2217180
Dipl.-Ing. H.¥eickmanN; D1PI..-PHYS. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. AAVeickmann, Dipl.-Che'm. B. Hubes.
8 MÜNCHEN 27, DEN
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 43 3921/22
CAiSE: 2790
SGIEHCE UNION ET Cie, SÜCIE'TE 51ILANCAISE DE SECIiEECHE MEDICALE , rue du YaI d'Or, 92-SUEESlvES/3J1raükreicli
Thiohydroximsäurederivate und Verfahren zu deren Herste3.1ung"
Die Erfindung "betrifft 'Uhiohydroximsäurederivate der allgemeiiien Formel I
SE
Het - O (I)
^* HOH
v/o r in
Het einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome,Alkyl- oder Aikoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridyl-, Pyrazinyl-, Chiiiolyl- oder Isochinolylrest, und
R ein Wasserctoffatom, einen Alkylrect mit Λ bis 5 KohlenKtoffatomen, einen Arylrer.t oder einen Aralkylrest, in dem der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, wobei der Substituent R kein V/ssserstoffatoia darstellt, wenn die Gruppe Heb einen Pyrid-^—yl-rest bedeutet, sowie die Additionssalze dier.er Verbindungen riit verträglichen Säuren oder Basen sowie die Keks»!Jkomplexe dieser Verbindungen Kit Übergangsmetallen.
2098ΛΑ/1235
Die Derivate eier allgemeinen Formel I sind amphoter und können daher mit anorganischen und organischen Säuren oder mit anorganischen Basen in Additionssalze überführt werden. Unter den Säuren, die zur Bildung dieser Salze verwendet werden können,kann man z.B. als anorganische Säuren, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff Riiure, .Schwefelsäure und Phosphorsäure und als organische. Säuren Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Wein- . säure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfcnsäure und Isäthionsäure nennen. Als anorganische Basen können die Hyoroxyde der Alkalimetalle und der Erdalkalimetalle erwähnt werden.
,Weiterhin können die Derivate der allgemeinen Formel 1 durch Behandeln mit einem Salz eines Übergangsmetalls, wie z.B. Kupfer, Eisen, Jlickel oder Kobalt, in wässriger Lösung, indem man den pH-Wert des Reaktionsmediums steuert, in Metallkomplexe überführt werden.
Die Derivate der allgemeinen Formel I stellen neue Verbindungen dar und können dadurch hergestellt werden, daß man ein Carbalrlehydoxim der allgemeinen Formel II
/H
Het - C (II)
mit einem Chlorstrom sättigt und dann das so erhaltene Carbal dehydchloroxim der allgemeinen Formel III
Cl
Het - Qy (III)
mit einem Natriumsulfid der allgemeinen Formel IV
R-S-Na (IV)
umsetzt, wobei Het und R die mit Hinsicht auf die allgemeine Ferne1 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
7217180
_ 3 —
Die Mehrzahl der Carbaldehydoxime der allgemeinen Formel II sind bekannt. Wenn sie nicht bekannt sind, können sie hergestellt v/erden, iüöein man die entsprechenden Garbaldehyde nach en sich bekannten Verfahrensweisen mit Hydroxylamin "umsetzt.
Die Derivate der allgemeinen Formel I können erhalten werden» indem man das als Zwischenprodukt bei der Kondensation der Derivate der Formel III und IV bei dem oben angegebenen Verfahren erhaltene Nitrilcxid der allgemeinen Formel V
Het - C η js —y O (V)
isoliert, worauf man dieses Derivat mit HpS oder einer Verbindung der Formel R - SH nach dem von T. Baccheti und A. Alemagna, Eend. Acad. Lincei ^L, 30-38 (1957) beschriebenen Verfahren xvmsetzt, wobei Het und E die in Bezug auf die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Derivate der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe E eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, können hergestellt werden, indem man. eine Natriumthiocarbohydroximat der allgemeinen Formel
SRa
Het - C^
^ EOH
worin Het die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid der allgemeinen Formel E-Z, worin X ein Halogenatom und E einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten, umsetzt.
Die Derivate der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Additionssalze und Metallkomplexe besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere antisekretorische Eigenschaften hinsichtlich des Hagens, antiulceröse Eigenschaften, Eigenschaften, die die gastrointofitinale Motorik erhöhen, Eigenschaften, die das zentrale Kor .-'-'Ii .-ystem reizen sowie vasodilotatovieche Eigen ε cha Γ te«, die die Verviendung dieser Verbindungen als Arzneimittel pe statten»
2ÜS844/1235
?217180
Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering und die Q schwankt "bei der Maus "bei oraler Verabreichung von 300 bis MOOO mg/kg.
Die Aktivität der neuen Derivate auf die Magensekretion wurde nach dem Verfahren von H. Shay et al (Gastroent. j?, ^3> i9y+5) bestimmt. Es konnte eine Verminderung des Volumens der freien Magenacidität um 50 % festgestellt werden, wenn die Derivate auf intraduoaenalem Wege in Dosen von 2,35 bis 60 mg/kg verabreicht werden. Die antisekretorische V/irkung wurde an dem Hund nach Pavlov bestätigt.Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen eine erhebliche Schutzwirkung gegen Zwanggeschwüre. Wenn sie 'auf oralem Wege in einer Dosis von 5 bis 100 mg/kg verabreicht werden, erzielt man im Vergleich zu nicht behandelten Kontrolltieren eine SchutzwJrkung von 20 bis 75 %· Sie besitzen ferner eine Schutzwirkung gegen dui'ch Acetylsalicylsäure oder Phenylbutazon hervorgerufene Geschwüre.
Wenn man die erfindungsgemäßen Derivate in einer Dosis von bis 60 mg/kg verabreicht, ist eine Erhöhung der gastrointestinalen llotorik zu beobachten. Es wurde ferner eine Reizwirkung auf die glatte Muskulatur des Magen-Darrn-Traktes und des Uterus festgestellt. Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen ferner eine periphere vasodilatatorische V/irkung und eine heizwirkung auf das zentrale Nervensystem.
Andererseits besitzen diese Verbindungen keine Acetylcholin inhibierende V/irkung.
Die geringe Tcxizität und die oben beschriebenen pharnakol1 ogischen Eigenschaften gestatten die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate in der Therapie und insbesondere bei der Behandlung von Gastroäuodenalgeschwüren und zur Behandlung der Piagenhypersekretion.
Die Erfindung; betrifft ferner _p V. "r:;::": ζ'.;:;!· is ehe r/.udvnriensci;:1.1».··:'^';^:'), ciie ein Üei-ivat aer sll^cirieinon ?o:.'i;:d 1 oder deren phy;;.' olofi.i .·-·<;\\
123b
BAD
_ 5 —
verträgliche Salze oder Metallkomplexe,vermischt oder zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial enthalten. Diese pharmazeutischen Trägermaterialien sind z.B. destilliertes Wasser, Stärke, Talkum, Glucose, Lactose oder Kakaobutter, die man verwendet, damit man geeignete pharmazeutische Formen, wie z.B. Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen erhält.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf oralem,, rektalem oder parenteralem Wege in Dosen von 50 bis 500 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg des aktiven Wirkstoffs ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe der Kofier-Bank bestimmt.
Beispiel 1
Chi no1in-6-1hio c a rbohydroximsäure
Man sättigt eine Suspension von 28,4 g (0,165 Mol) Chinolin-6-carbaldehydoxim in 220 ml Methanol bei einer Temperatur zwischen 5 und 1O0G mit einem Chlorstronu
Zunächst löst sich das Oxim nach und nach, worauf das Hydrochiorid des entsprechenden Ghloroxiius ausfällt. Dieser Niederschlag wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknete Man erhalt 26,--i- S cleo Hydroclilorid8 des rohen Ghino 1 in-6-carbaidehydchloroii.inis, das unter Zersetzung bei 250 bis 2600C (augenblicklich) pchisilat. Ausbeute 90 %.
Li cct Kälte stallt :<!an, ausgehend von 59.5 6 Os 4· 9 Mol) ITatrium- 'ηγάτχ--■:■■'.-■ -I, ;=1 ^: (-'1,49 Hol) H,.S und 600 ml Mnscer eine Lösung von
Nstriumhydrosulfid her. Diese Natriumhydrosulfidlösung wird mit 400 ml Äthanol verdünnt und dann "bei einer Temperatur von 100C gehalten, währenddem man eine Lösung von 36,2 g (0,149 Mol) des Hydrochlorids des Chinolin-b-carbaldehyd-chloroxims in S00ml% Wasser eintropft. Nach Ablauf dieser Zugabe wird die Heaktionsinischung während 30 Hinuten bei TO0C gehalten, worauf man des Äthanol im Vakuum bei einer maximalen Temperatur von 45°C verdampft. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert und dann durch Zugabe einer 1On-ChIorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert. Die so ausgefällte Thiocarbohydrorimsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 19 j 6 g der rohen Chinolin-e-thiocarbohydroximsäure in Form von beige-farbenen Kristallen, die unter Zersetzung bei. 170 bis 172OC schmelzen. Nach der Reinigung dieser ßäure durch Auflösen in einer 10 %-igen Natriumcarbonatlösung und Ausfällen bei einem pH-V/ert von 4,5 erhält man 17,3 £ der reinen Chino]in-6-thiocarbohydroximsäure.
Beispiele 2_ bis 11
Die folgenden Derivate wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
2) Ch.inolin-8-thiocarbohydroximsaure, F = 116-1170C (Zersetzung) , ausgehend von Ghinolin-8-carbaldehydoxim (Ausbeute 69 %).
3) Pyridin-2-thiocarbohydroximsaure, F = 17O-173°C, ausgehend von dem Hydrochlorid mit Pyridin-2-carbaldehyd-chloiOxim (Ausbeute 71 °/°) 1 das seinerseits ausgehend von Pyriain-2-carbaldehydoxim erhalten wurde.
4) Pyridin-3-'thiocarbohydroximsäure, F = 142-144°C, ausgehend von dem Hydrochlorid des Pyridin-^-carbaldehyd-chloroxims (Ausbeute 51 %) ·> d-as seinerseits ausgehend von Pyridin-3-carbalde-· hydoxim erhalten wurde.
5) Chinolin-2-t-hiocarbohydroxim£äure, F ^ 148 - 15O0C, ausgehend von Chinolin-2-carbaldehydoxim.
6) Chinolin-3-thioC3.rbch;/aroximi:äu:!"'e, F - 165-1670C, ausgehend von Chinolin-3-carbaldehydoxim.
209844/1235
7) Chinolin^-thiocarbohydroximsäuremonohydrat, S1 = 1$6-138° C. ausgehend von Chinolin-^-carbaldehydoxim.
8) Chinoiin^-thiocarbohydroximsäure, Ί? - 144-146°C, ausgehend von Chinolin-7.--carbaldehydoxim.
9) Isochinolin-i-fchiocarbohydroximsäure, F = 168-1700C, ausgehend von iEOchinolin-i-carbaldehydoxiin.
10) Isochinolin-J-thiocarbohydroximsäure, Έ - 173-180°C, ausgehend von Isochinolin-J-carbaldehydoxim.
11) Jsochinolin^-thiocarbohydroximsäure, E = 168-1700C, ausgehend von Isochinolin^-carbaldehydoxim.
Beispiel 12
Gh ino 1 ic-6- thi ο c erboliydr oximsäure-meth7/lester
Man stellt eine methanolische Lösung von Natriums ethylsulfid, ausgehend von 5,8 g (0,25 Mol) Natrium, 12 g (0,25 KoI) Natriumhyärosulfid und 100 ml Methanol her. Zu dieser Lösung gibt man bei einer Temperatur unterhalb 400C 6,07 g (0,025 Mol) des Eydrochlorids des Chinolin-e-carbaldehydchloroxims.
Nach beendigter Zugabe wird die Reaktionsmischung während 1 1/2 Stunden ara Eückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man den gebildeten Natriumchloridniederschlag ab und verdampft das Methanol im Vakuum. Man nimmt dann den Rückstand in Wasser auf und b3?ingt die so erhaltene Lösung durch Zugabe einer ön-Ghlorwasser« stoffsäure auf einen pH-Wert von 8. Der ausgefällte Ester wirdr abfiltriert, bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Man erhält 5 g des rohen Esters, der- bei 204-206°0 schmilzt, aus dem mar1 nach der Umlcristallisation in Äthanol 4 g des Chinolin-6-thiocarbohydroxiniE-äureinethylesters, I ~ 215-216°C, erhält.
?217180
Beispiel 13
Gemäß der in Beispiel 12 "beschriebenen Verfahrensweise erhält man den Ghinolin^-thiocarbohydroximsäure-S-benzylester, ausgehend von Natriumbenzylsulfid und dem Hydrochlorid des Chinolin-4-carbaldehyd-chloroxims.
Beispiel 14
Eisen(III)~Komplex der Chinolin-ö-thiocarbohydi^oximsäure Man gibt 3»30 ml einer 1-molaren wässrigen Lösung von Eisen(III)-Chlorid zu 2,62 g (0,01 Mol) Chinolin-6-thiocarbohydroximsäurenatriumsalz-dihydrat, gelöst in 30 ml Wasser. Man hält den pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zugabe einer 1n~Natriumhydroxydlösung auf einem pH-Wert von 7· Der so erhaltene schwarze Niederschlag wird mit Wasser, dann mit Äthanol und schließlich mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 2,15 g des Eisen-III-Komplexes der Chinolin-G-thiocarbohydroximsäure (Ausbeute 97 %) » der in Form eines schwarzen Pulvers vorliegt, das in Hethylcellosolve, Dimethylformamid und Pyridin löslich ist und dessen sichtbares UV-Spektrura ein Absorptionsmaxiinum bei Wellenlängen von 6000, 4800 und 2400 Ä aufweist.
Beispiele 15 bis 16
Die folgenden Derivate wurden nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt:
15) Kupfer(II)-Komplex der Chinolin-ö-thiocarbohydroximcäure. Ausgehend von 2,62 g (0,01 Mol) Chinolin-6-thiocarbchydroximsäure-natriumsalz-dihydrat und einer wässrigen im-Kupfer(II)-chloridlösung erhält man 2,7 g des Kupfer(II)-Komplexes der Chinolin-ö-thiocarbohydroximsäure (Ausbeute 89 %) , der in Form eines braunen Pulvers vorliegt, das in Dimethylformamid und Pyridin löslich ist.
16) Nickelkomplex der Chinolin-ö-thiocarbohydrcximsüurc. Ausgehend von 2,62 g (0,01 Hol) Chinolin-6-thiocarbohydroximsäurenatriumsalz-dihydrat und einer wässrigen Im-Nickelchloridlösung erhält r_an 1,9 C des üiciielkonpiexcn der Chinoli.n-6-tr.ic~- carbohydroximihuj-c (iiusbtule 82 %), der in i'orm oin.r.i·. br au in. Ti Pulvers vorließ", dor- in Pyricl.in i^rid l)"imo thylf ormami ή lör.lio'.1
209844/1235 . BAD OK,.;,v>L
ist und dessen sichtbares UV-Spektrum Absorptionsmaxima "bei Wellenlängen von 4400, 3400, 2740 und 2430 £ aufweist.
209344/ 1 235

Claims (6)

7217180 - ίο - Patentansprüche
1. Thiohydroximsäurederi^ate der allgemeinen Formel' I
.,SR
Het -Cx (I)
Het einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridyl-, Pyrazinyl-, Ghinol7/1- oder Isoehinolylrest und
R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, einen Arylrest oder einen Aralkylrest, der im Alkyl-teil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, wobei B kein Wasserstoffatom darstellt, v/enn die Gruppe Het ein Pyridyl—'+-rest ist, soviie die Additionscalze dieser Verbindungen mit verträglichen Säuren oaei/ Basen und die Metallkomplexe diesel* Verbindungen mit Übergangsmetallen.
2. Chinolin-G-thiocarbohydroxiiEsäure.
3. Chinolin-S-thiocarbohydroximsäure. *
4. Pyridin-3-thiocarbohydroximsäure.
5. Isochinolin-i-thiocarbohydroximsäure.
6. Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadiirch gekennzeichnet, daß man ein Gar-baldehydoxim der allgemeinen Formel II
Het -C (II)
mit einem Ghlorstrom sättigt und. das so erhaltene Ca'rbald&h7/-d?-i] o;
2098A4/1235
oxim der allgemeinen Formel III
Cl
(HI) ^ KOH
mit einem Natriumsulfid der allgemeinen Formel IV
E-S-Na (IY)
umsetzt, v/orin Het und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und man gewünschten!alle" die so erhaltenen Derivate zur Herstellung der entsprechenden Aäditionssalze mit Säuren oder Basen oder zur Herstellung der entsprechenden Metallkomplexe mit Übergangsmetallsalzen umsetzt.
7· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß die mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
L 209844/1235
DE19722217180 1971-04-15 1972-04-10 Thiohydroximsaurederivate und Ver fahren zu deren Herstellung Pending DE2217180A1 (de)

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