DE2215549A1 - 1-(3-hydroxyphenyl)-2-alkylaminopropane und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1819

1-(3-Hydroxyphenyl)-2-alkylamino-propane und,Verfahren zur Herstellung derselben

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1-(3-Hydroxyphenyl)· 2-amino-propane der allgemeinen Formel I

NH-CH-CH

in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet,

sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung zur Zubereitung von Arzneimitteln mit sympathicomimetischer und kreislaufstimulierender Wirkung.

Aus J. Am. Soc. 60/1938, S. 465, ist das- 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-amino-propan bekannt, welches unter dem Namen "Pulsoton" als Sympathicomimeticum und Antihypotensivum medizinische Verwendung gefunden hat.

In dem US-Patent Nr. 2.344.356 ist beschrieben, daß Verbindungen der obigen Formel, in denen R eine niedere Alkylgruppe darstellt, ähnliche Wirkungen haben wie Ephedrin. Als einzige

•A

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Verbindung ist (3-Hydroxyphenyl)-2-methylamino-propan beispielhaft aufgeführt.

Eine genauere Beschreibung der pharmakologischen Wirkungen dieser bekannten Substanzen findet sich bei Woodruff [Ind. u. Eng. Chem. 3J_, S. 149 ff (1945)] , wonach beide Verbindungen bereits in geringer Dosis eine Blutdruckerhöhung verursachen, und keine oder nur eine schwache bronchodilatierende Wirkung aufweisen.

Unsere Überprüfung dieser Substanzen hat ergeben, daß neben der gewünschten Blutdruckerhöhung im peripheren Kreislauf auch im pulmonalen Kreislauf eine starke Blutdruckerhöhung als klinisch untolerierbare Nebenwirkung auftritt bzw. gleichzeitig auf reflektorischem Wege die Herztätigkeit verlangsamt wird (Bradykardie).

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen diese unangenehmen Nebenwirkungen kaum oder gar nicht besitzen. '

Wie unsere Versuche gezeigt haben, führen die beiden bekannten Vergleichspräparate in der für eine periphere Druckerhöhung notwendigen Dosierung reflektorisch zu einem Frequenzabfall und einer mehr oder weniger gefährlichen Steigerung des Gefäßwiderstandes im pulmonalen Kreislauf. Demgegenüber haben die erfindungsgemäßen Produkte praktisch keine Wirkung auf den pulmonalen Gefäßwiderstand, zeigen aber eine deutliche periphere Druckerhöhung bzw. eine starke Frequenzsteigerung. Sie sind deshalb als Sympathicomimetica zur Therapie von hypotonen Kreislaufregulationsstörungen bzw. von Durchblutungsstörungen geeignet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man

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a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

HII-CH-CIL

in der R die obige Bedeutung hat. und R₁ eine Benzyl-, niedere Alkyl- oder Acylgruppe darstellt,

verseift bzw. hydrogenolytiscn spaltet, oder

b) eine Verbindung der folgenden tautomeren allgemeinen Formeln III

N=C-CH

// V

^ι3

(ΙΙΪ),

in der R die obige Bedeutung hat und R₅ Wasserstoff oder eine Benzylgruppe bedeutet,

reduziert,

und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.

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Die erfindungsgemäße Verseifung von Verbindungen der Formel II kann in jedem Fall durch Behandlung mit Mineralsäuren bewirkt werden, bei Verbindungen, in denen R, eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wird dies am besten mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Bromwasserstoffsäure, durchgeführt. Verbindungen der Formel II, in denen R, eine Acylgruppe dar·- steilt, werden zweckmäßig mit Basen gespalten. Verbindungen mit R,=Benzyl können auch hydrogenolytisch gespalten werden.

Die erfindungsgemäße Reduktion der Verbindungen der Formel III wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, z.B. in Anwesenheit von Platin- oder Raney-Katalysatoren. Im Falle R₉=H kann die Reduktion auch mit Alkali- oder Erdalkali-borhydriden erfolgen, vorzugsweise mit Natriumborhydrid oder Lithiumbzw. Calciumborhydrid.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Substanzen der Formeln II und III erhält man z.B. in an sich bekannter Weise durch Kondensation der entsprechenden Aldehyde bzw. Ketone mit Aminen, im Falle der Verbindungen der Formel II folgt anschließend eine Hydrierung der Kondensationsprodukte, wobei man Platinoxid oder Raney-Nickel als Katalysator verwendet. die Reduktion kann aber auch durch Alkali- oder Erdalkali-r borhydride bewirkt werden, insbesondere bei Verbindungen mit R,=Benzyl. Eine bevorzugte Variante dieses Verfahrens besteht darin, daß man die entsprechende Carbonylverbindung durch reduktive Aminierung direkt in die Verbindungen der Formel II umwandelt, indem man die Hydrierung in Gegenwart beider Komponenten ohne Isolierung der ungesättigten Zwischenstufen durchführt. In analoger Weise verfährt man bei Herstellung der Verbindungen III, welche meist nicht in Substanz isoliert, sondern als Zwischenprodukte weiterverarbeitet werden.

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Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher V7ei.se z.B. durch Neutralisation der Verbindungen I mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsaure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.

Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral applizierfc werden. Hierbei kommen alle üblichen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen etc. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen" üblichen Zu/-sätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer> Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges · Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden

vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole)» für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgeinäßen Verbindungen näher beschrieben.

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Beispiel

DL-I-(3-Hydroxyphenyl)-2-äthylaminopropan

In einem 2 Ltr.-Dreihalskolben mit Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter werden 214,9 g (1,11 Mol) DL-I-(3-Methoxyphe.rivl) 2-äthylaminopropan in 1 Ltr. eisgekühlte 48 %ige Bronrwasserstoffsäux-e unter Rühren eingetragen und anschließend 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach dampft man die überschüssige Bromwasserstoff säure im Vakuum ab, löst, den Rüclcstand in 200 ml Isopropanol und fällt durch Zugabe von 500 ml Äther das Hydrobromid. Man erhält 220,1 g (76,1 %) beigefarbene Kristalle vom Schmp. 147-148°. Durch Lösen in 150 ml Wasser und Zugabe von 300 ml konzentriertem Ammoniak entsteht das

freie Amin von Schmp. 99-102°. Dieses wird in 1OQ ml Methanol gelöst und durch Zugabe von 120 ml ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 146,5 g (61,1 %) DL-I-(3-Hydroxy- . phenyl)-äthylaminopropan-hydrochlorid in farblosen Kirstallen, Schmp. 144-145°. Dünnschicht-Chromatographie (Fertigplatte Cellulose-Merck, n-Butanol-Eisessig-Wasser = 4:1:5): Rp-Wert 0,7.

Zur Herstellung des Ausgangsproduktes geht man wie folgt vor:

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--7V

328,4 g (2MoI) in-Methoxyphenylaceton werden in 600 ml Methanolgelöst und nach Zugabe von 364 g (530 ml. 8 Mol) Äthylamin in Gegenwart von 40 g Raney-Nickel im Magnetrührautoklaven 16 Stunden bei 55 - und 50 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Nach üblichem Aufarbeiten erhält man 380,5 g (98,4 %) hellbraunes Öl. Dieses wird in 500 ml Äther gelöst und dreimal mit je 200 ml 2n-Salzsäure durchgeschüttelt. Die saure wässrige Phase wird durch Zugabe von 200 ml lon-Natronlauge basisch gestellt und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Nach Aufarbeiten erhält man 365 g (94,4 %) braunes Öl. Dieses wird im Vakuum destilliert. Man gewinnt 306 g (79,2 %) farbloses DL-l-(3-Methoxyphenyl)-2-äthylaminopropan, Kp , 9Or94 . Das Produkt ist chromatographisch, gasanalytisch und spektroskopisch rein.

Beispiel

DL-I- (3-Hydroxyphenyl) -2-isopropylaminopropan

In einem 4Ltr. Dreihalskolben mit Rührer, Kühler und Thermometer werden 576,3 g (2 Mol) DL-I-(3-Methoxyphenyl)-2-isopropylaminopropan -hydrobromid in 2,5 Liter 47 %ige Bromwasserstoffsäure eingetragen. Beim Erwärmen auf 50° geht das Hydrobromid in Lösung. Man erhitzt weitere 4 Stunden unter Rühren auf 110° und dampft die überschüssige Bromwasserstoffsäure im Vakuum ab. Der erhaltene dunkelbraune, viskose Rückstand

ο wird in 700 ml Wasser gelöst und unter Rühren bei 15-20

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• ·

mit 1 Liter konzentriertem Ammoniak versetzt- Die entstandene ölige Base wird mit Äther ausgeschüttelt, nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 340,5 g kristalline Base. Diese löst man in 750 ml Isopropanol und fällt durch. Zugabo von 1 Liter ätherischer Salzsäure 364,4 g beigefarbenes Hydrochloride Nach Umkristallisieren aus Isopropanol wird DL-I-(3-Hydroxyphenyl)-2-isopropylaminopropan-hydrochlorid vom Cchmp. 138-139° in farblosen Kirstallen erhalten. Ausbeute 331,2 g (72,1 %). Dünnschicht-Chromatographie • (Ferticjpltitten Cellulose Merck, Laufmittel n-Butanol-Eisessig-Wasser 4:1:5): Rp-Wert 0,8.

Zur Herstellung des Ausgangsproduktes geht man wie folgt vor:

410,5 g (2,5 Mol) m-Methoxyphenylaceton werden mit 320 ml (3,75 Mol) Isopropylamin in 750 ml reinem Methanol mit 700 g wasserfreiem Natriumsulfat 24 Stunden bei Zimmertemperatur unter FeuchtigkeitsausSchluss gerührt, danach das Trockenmittel abgesaugt und mit 250 ml Methanol gewaschen. Die Me thanöl-Lösung wird dann im Magnetrührautoklaven unter Zusatz von 510 g wasserfreiem Aluminiumoxid und 3,75 g Platin-IV-oxid 5 Stunden bei 40 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Nach Aufarbeiten erhält man 491,2 g'(94,8 %) braunes Öl, bestehend aus 89 % Base und 8,1 % m-Methoxyphenylaceton. In 200 ml eisgekühlte 48 %ige Bromwasserstoff-· säure tropft man unter Rühren und Eiskühlung die rohe Base ein (pH·der Lösung~7). Das gebildete Hydrobromid wir mit 1,5 Ltr. Äther angerührt. Man erhält 586 g (81,3 %)

DL-I-(3- Methoxyphenyl)-2-isopropylaminopropan-hydrobromid, Schmp. 131-133°.

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Claims (4)

1. Patentansprü ehe'

   ί i\ 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-amino-propane der allgemeinen Formel I

   R .

   ¹¹⁰ \ _i KH-CH-CH₃

   CH₂-CH-CH₃

   in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet,

   sowie ihre phärmakologxsch verträglichen Salze.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

   \ NH-CH-CH^

   ν/Λ '

   // \\ CH₀-CH-CH-

   in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.

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   -Λ.0 -

   dadurch gekennzeichnet, daß man
   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   NII-CH-Cl-],

   CH₀-CH-CIU

   in der R die obige Bedeutung hat und R, eine Benzyl-, niedere Alkyl- oder Acylgruppe darstellt,

   verseift bzw. hydrogenolytiseh spaltet, oder

   b) eine Verbindung der folgenden tautomeren allgemeinen Formeln III

   R N-CIi-CH. "2Λ _i N-C-CH,

   CII₂-C-CH₃

   (XU),

   in der R die obige Bedeutung hat und R„ Wasserstoff oder eine Benzylgruppe bedeutet,

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   reduziert

   und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt. ' . ■ ./
3. 3. Verwendung von Substanzen der Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit sympathicomimetischer und kreislaufstimulierender Wirkung.
4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Geha3.t an Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen.

   309840/1158 _/