DE2207430A1 - Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5tetrahydro-3h-3-benzazepinen und daraus erhaltener produkte - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5tetrahydro-3h-3-benzazepinen und daraus erhaltener produkte

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DE2207430A1
DE2207430A1 DE2207430A DE2207430A DE2207430A1 DE 2207430 A1 DE2207430 A1 DE 2207430A1 DE 2207430 A DE2207430 A DE 2207430A DE 2207430 A DE2207430 A DE 2207430A DE 2207430 A1 DE2207430 A1 DE 2207430A1
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahyarn-5H-@-bansazepinen und daraus ernaltener Produkts Die Erfindung betrifft substituirte 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepine.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind als Nittel zur Erzeugung von Analgesie verwendbar und dienen somit der Schmerzlinderung bei Tieren. Sie sind auch als Antagonisten von narkotika wie Morphin verwenubar.
  • Die Verbindungen haben die allgemeine Formel: Formel I worin R = H, niederes Alkyl; niederes Alkenyl mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen wie die einwertigen niedermolekularen ungesättigten und aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, die eine Doppelbindung enthalten, z.B. -CH2-CH = CH2, -CH2-CH CH - CH3, -CH2-C(CH3) - CH2, -CH2- CH = C (CH3)2 und ähnliche; niederes Aralkenyl, ; Cycloalkyl-alkyl, z.B.
  • und ähnliche; Propargyl, z.B. -CH2-C niederes Aralkyl, worin die Arylgruppe aus der Gruppe: Phenyl, Tolyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Acylarninophenyl, Metlloxyphenyl, Hydroxyphenyl, Methylaminophenyl, Äthylaminophenyl, Dimethylaminophenyl ausgewählt ist und die Phenylverbindung in o-, m- oder.
  • p-Stellung substituiert ist; Hydroxyalkyl; ein niederer Ester von Hydroxyalkyl, ein Heterocyclus wie Thienyl, Pyridinyl, Furyl; Heterocyclus-alkyl wie Phenylpiperazinyläthyl, 4-Hydroxy-4-phenyl--l-piperidinyläthyl oder Ester desselben, wie 4-Propionoxy-4-phenyl-1-pipridinyläthyl, Piperidinyläthyl, Phenylpiperidinyläthyl, Piperazinyläthyl, Morpholinyläthyl, Dialkylaminoalkyl, 2-Phthalimidoäthyl ( der Phenylkern kann in o-, m- oder p-Stellung durch NH2> OH, OCH3, Halogen, Alkyl substituiert sein ), 2-(2-Isoindolinyl)-äthyl ( der Phenylkern kann in o-, m- oder p-Stellung durch NH2, OH, OCH3, Halogen, Alkyl substituiert sein ), 2-(l-Adamantyl)-äthyl ( der Adamantylteil kann durch NH2> OH, OCH3, Halogen, Alkyl substituiert $ein), 2-[4-Benzyl-1-piperazinyl]-äthyl ( der Phenylkern kann in o-, m- oder p-Stellung durch NH2, OH, 3, Halogen, Alkyl substituiert sein), 2-[4-(o-Methylbenzyl0 -l-piperazinyiJ-äthyl ( der Phenylkern kann in o-, m- oder p-Stellung durch NH2, OH, OCH3, Halogen, Alkyl substituiert sein; R1 = H, wenn R2 = niederes Alkyl; R¹ und ru niederes Alkyl; R¹ = H, wenn R² - Phenyl, Phenylakyl; R³ = H, niederes Alkyl; R4 und R5 = Wasserstoff, niederas Alkoxy, z.B. - OCH3, methoxymethyläther von Hydroxy, z.B. -O-CH3-OCH3; Hydroxy Pyridincarbonsäureester der Hydroxygruppe, z.B.
  • Amino, niedores Alkyl, Halogen, Nitro; R6 - R7 = H, niederes alkyl, Phenyl, Phenylalkyl; R8 = H, niederes Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl ist.
  • Bei der folenden Diskussion des erfindungsgemässen Verfahrens sind die Symbole R bis einschliesslich R³ als wie oben definiert zu betrachten, wenn nicht eine spezielle Angabe in der Diskussion auf eine andere Definition verveist. Dis Verbindungen der Erzindung, in welchen @ Wasserstoff ist, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel Formel II mit einem Halogenwasserstoff in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure hergestellt werden, indem man das erkaltene 2-Amino--5-nalogen-benzazepin mit wasserablömmling erwärmt, um ein cyelisches Imid der Formel Formel III zu erhalten, und die der Iminogruppe in @@r Verbindung der Formel III benachbarten Carbonylgruppen selsktiv raduniert.
  • Boran ist ein geignetes Reagen@ zum Einzatz bei @@@@duktion der Carbonylgruppen der Verbindung von Formal III.
  • Die Verbindungen der Erfindung, in welchen R Wasserstoff ist, können auch durch Hydrierung einer Verbindung der Formel II hergestellt werden. Die Hydrierung wird vorzugsweise katalytisch unter Verwendung von Raney-Nickel-Katalysator durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Erfindung, in welchen R Wasstoff und einer der Substituenten R1 bis einschliesslich R7 ein niederes Alkyl, Phenyl oder niederes Phenylalkyl ist, können durch. Reaktion eines Amins der Formel Formel Iv mit einer Verbindung der Formel Rl-SO2X hergestellt werden, in der R1 ein organischer Rest und X Halogen ist, wobei man das entsprechende, so erhaltene Sulfonamid mit einem Ester der Formel Formel V zur Reaktion bringt, in der alk eine Kohlenwasserstoffgruppe und X Halogen ist, den erhaltenen Ester hydrolyslert, die so erhaltene Säure mit einem Halogenierungsmittelwie Sulfonylchlorid behandelt, um das entsprechende Säurehalogenid zu erhalten, das Säurehalogenid zu einer kalten Suspension von Aluminiumtrihalogenid gibt, um ein Benzazepinon der Formel Formel VI zu erhalten, die Carbonylgruppe im Azepinonteil der Verbindung von Formel VI selektiv reduziert und den Rest R¹-SO2-von dieser abspaltet.
  • p-Toluolsulfonylchlorid wir@ zur Verwendung als Verbindung der Formel R¹-SO2X bevorzugt, während Äthylbromacetat oder ein geeignet substituiertes Derivat desselben als Fester der Formel V bevorzugt wird.
  • Natriumborhydrid ist ein bevorzugtes Reagenz zur @ der selektiven Reduktion ue; Carbonylgruppe in der von Formel VI.
  • Die Verbindungen der Formel I, in welche@ R ein anderer Rest als Wasserstoff ist, können durch Reaktion einer soichen Verbindung. in der R Wasserstoff ist, mit einem Reagenz hergestellt werden, welches den Wasserstoff durch einen der von Wasserstoff verschiedenen Gruppen R ersetzt. Zt solchen Reagentian zählen Verbindungen der Formeln RX und $-C:OX, worin R von Wasserstoff verschieden und X Halogen ist, wie auch Aldehyd und Ketone mit mindestens drei Kohlenstoffatomen.
  • Wenn ein Reagenz der Formel R-C:OX verwendet wird, wird die Carbonylgruppierung nachfolgend selektiv zu einer Methylengruppe reduziert. Lithiumaluminiumhydrid ist ein bevorzugtes Reagenz fUr die Reduktion.
  • Wenn ein Aldehyd oder Keton als Reagenz verwende@ @rd. rann die Doppelbindung in dem Molek2lteil, der an @@@ Eti@@@@atem im Azepinring des Produktes sitzt, reduziert werden. Natriumborhydrid wird für die Reduktion bevorzugt.
  • Geeignete Abänderungen können bei den Substituenten R4 und R5 in Verbindungen der Formel I mittels dem Fachmann geläufiger Massnahmen vorgenommen werden. Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der Formel I, bei welchen R Wasserstoff und mindestens ein Substituent von R4 und R5 eine Alkoxygruppe ist, mit wässrigem Halogenwasserstofr> vorzugsweise dem Bromid, behandelt, um die Alkoxygruppe zu spalten und eine entsprechende Hydroxygruppe zu erhalten. Die Spaltung kann erfolgen, bevor oder nachdem die Reaktion der Utbindung von Formel I mit Verbindungen der Formeln RX und RC:OX oder einem Aldehyd oder einem Keton, wie oben diskutiert, durchgeführt wurde.
  • Wenn die obigen Verbindungen organische Basen sind, bilden sie leicht Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Malein-, Wein-, Schwefelsäure und anderen nichttoxischen Säuren, um pharmazeutisch akzeptlie Säureadditionssalze zu bilden.
  • Besonders zufriedenstellende Verbindungen vom Standpunkt der Analgesie und des narkotischen Antagonismus aus sind Verbindungen, in welchen R4 und R5 Hydroxyl und niederes Alkoxy darstellen.
  • Das folgende Reaktionsschema A veranschaulicht graphisch die beiden allgemeinen Techniken zur Herstellung einer repräsentativen Verbindung von Formel I, in welcher R ein Wasserstoffatom, ein Substituent von R4 und R5 eine Methoxygruppe und der andere ein Wasserstoffatom, und die Substituenten R1 bis R³ und Rç bis RO Wasserstoffe sind.
  • Reaktionsschema A Herstellung von 7-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin Reaktionsschema A (Fortsetzung)
    CH3O CH2-CN CH3O 6 5 4
    NaCN NH
    # # Methode II 8 3
    CH2-CN RaNi/H2 9 12
    XII VIII
    HBr/AcOH # Methode I
    NH2 NaOAc/H2O CH3O O
    CH3O # N .HBr # NH
    Br O
    IX X
    Die folgenden Arbeitsweisen erläutern ale Herstellung von Zwischenverbindungen. die bel den im voranstchenden Reaktionsschema gezeigten synthesen verwendet werden.
  • Arbeitsweise I 3,4-Dimethyl-anisol 3,4-Dimethyl-phenol (1 kg, 8,2 m) wurde in Wasser (3,300 ml) suspendiert, und das gerührte Gemisch wurde auf 45° C erwärmt.
  • Die Heizquelle wurde entfernt. Unter konstanten Rühren wurde Dimethylsulfat (1,310 g, 10,4 m) und eine Lösung von Natriumhydroxyid (576 g, 14,4) in Wasser (1,480 ml) in abwechselnden Anteilen zugegeben., so dass die Reaktionswärme die Temperatur auf 47 - 50 C hielt. Die Zugabe beanspruchte etwa 5 Stunden.
  • Das erhaltene Gemisch wurde weitere drei stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
  • Das R aktionsgemisch wurde mit Chloroform (1 x 800 ml, 3 x 400 ml) extrahiert. Die veeinigten Chloroformschichten wurden mit Wasser (3 x 200 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen der Chlorofromlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel in einem Retationsverdampfer bei 15 mm abgezogen. Das zurückbleibende leicht gelb gefärbte Öl wurde bei 7 mm Druck destilliert und die bei 85 - 88° C siedende Fraktion gesammelt. Gewicht: 942 g.
  • Verfahrensweise II 4-Methoxyphthalsäue 3,4-Dimethyl-anisol ( 250 g, 1,V4 r.f ) wurde in Wasser ( 7 1 ) bei 70°C suspendiert. Kaliumpermanganat (2 kg, 12,6 m) wurde prgt onsweise mit elner solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass de Tomperatur bei 75 - 85° C gehalten blieb. Die Zugabe war in 5 Stunden vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde woitere drei Stunden gerührt, ohne zu erwärmen, und dann über Nacht bei Raumtemperatur stjIien gelassen. Das ausgefallene Mangandi»cid wurde durch Absaugfiltration entfernt. Zurn Filtrat wurde Natriumchlorid ( 1,500 g ) gegeben, dann wurde rnit konzentrierter Salzsäure- auf einen pH-Wert 1 - 2 angesäuert ( etwa 8o0 ml ). Der ausgefallene Feststoff wurde in Äthylacetat ( 3 x 1 Liter ) extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, uncl dann wurde das Lösungsmittel bei 15 mm verdampft.
  • Der zurückbleibende Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 168 -1740 C. Gewicht: 240 g.
  • Verfahrensweise III 4-Methoxyphthalsäureanhydrid 44iethoxyphthalsäure ( 959 g, 5,06 m ) und Acetanhydrid ( 2 1 ) wurden miteinander gemischt und unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden Rückfluss wurde die Lösung noch heiss filtriert., Das Filtrat wurde auf Raumtemperatur und dann über Nacht auf 700 C gekühlt. Die feste Fällung wurde durch Absaugfiltration gewonnen, mit Petroläther ( 40 - 600 C ) gewaschen und luftgetrooknet.
  • Gewicht - 649 g, Schmelzpunkt 89 - 940 C.
  • Die Acetanhydrid-Mutterlaugenwurden bei 15 mm zur Trockne verdampft.
  • Der Rückstand wurde in Äthylacetat ( 1 Liter ) gelöst und die Lösung mit Wasser ( 2 x 500 ml ), gesättigter Natriumcarbonat-Lösung ( 2 x 500 ml ), Wasser ( 500 ml ) und gesättigter Salzlösung ( 500 ml ) gewaschen. Das athylacetat wurde über wasserfreiem Dlagnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm verdampft. Der erhaltene Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 89 - 950 C, Gewicht = 103 5 g.
  • Arbeitsweise IV 4-Methoxy-o-xylenol Lithiumaluminiumhydrid ( 75 g, 1,98 m ) wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre in Tetrahydrofuran ( 2 Liter ) suspendiert. Zu der gerührten Suspension wurde innerhalb 3 Stunden tropfenweise eine Lösung von 4-Methoxyphtnalsäureanhydrid ( 250 g, 1,40 m ) in Tstrahydrofuran ( 500 ml ) zugegeben. Das erhaltene l.eaktionsgemiscil wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Wasser (75 ml), 15 %ige natriumhydroxid-Lösung ( 75 ml ) und Was sei ( 225 ml ) wurden nacheinander zu dem gerührten, eisgekühlten Reaktionage misch gegeben. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, dann wurden die Salze abfiltriert. -Das Filtrat wurde über ilagne siumsulfat getrocknet. Dasgetrocknete Lösungsmittel wurde bei. 15 ml-.] verdampft. Es wurde ein farbloses Öl erhalten, welches beim Stehen fest wurde und das Diol ergab, Schmelzpunkt 6) - 75° C, Gewicht - 217 g, Siedepunkt 1460 C/0,025 mm.
  • Analyse berechnet für C9H12O3 : C 64,27 H 7,19 gefunden: C 64,01 H 7,4) Arbeitsweise V 4-Methoxy-α, α'-Dibrom-o-xylol 4-Methoxy-o-xylenol ( 250 g, 1,49 m ) wurde in Dichlormethan ( 2,5 Liter ) bei Raumtemperatur suspendiert. Phosphortribromid ( 417 g, 1,49 m ) wurde tropfenweise innerhalb 5 1/2 Stunden zugegeben. Die Temperatur überstieg nie 0 C. Die ersten 100 ml des Bromids wurden in 5 Stunden und der Rest in 50 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt, dann auf 10° C abgekühlt und mit Wasser (500 ml) innerhalb 10 Minuten versetzt. Die Temperatur blieb unte r 250 C. Nach weiteren 5 Minuten wurde das Dichlormethan abgetrennt und mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung ( 500 ml), Wasser ( 2 x 400 ml ) und gesättigter Salzlösung ( 400 ml ) gewaschen. Die Dichlormethan-Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels bei 15 mm Druck lieferte einen Feststoff mit Schmelzpunkt 48 - 4500 C, Gewicht - 4)0 g.
  • Das Produkt wurde aus Petroläther ( 40 - 60° ) umkristallisiert, chmelzpunkt 49 - 49,5° C.
  • Analyse berechnet für C9H10Br2 : C 37,04 H 3,43 Br 54,36 gefunden: C 37,15 H 3,60 Br 54,42 Arbeitsweise VI 4-Methoxy-p-phenylen-diacetonitril Fein gemahlenes Natriumcyanid ( 73 g, 1,48 m ) wurde in Dimethylsulfoxid ( 500 ml ) mittels eines Vibromischers suspendiert. Eine Lösung von 4-Methoxy- C6 α'dibrom-o-xylol (113 g, 0,384 m ) in Dimethylsulfoxid ( 200 ml^)wurde tropfenweise zu der Cyanidsuspension zugegeben. Die Innentemperatur wurde mit einem Eisbad bei 35 - 380 C gehalten. Die Zugabe nahm 15 Minuten in Anspruch.
  • Das Rühren des Reaktionsgemisches wurde weitere 1 1/2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser ( 4 Liter ) gegossen.
  • Das wässrige Gemisch wurde mit Äther ( 2 x 1 Liter, 3 x 300 ml) extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ( Gn ) ( 2 x 500 ml ), gesättigter Natriumcarbonat-Lösung ( 1 x 500 ml ), Wasser ( 3 x 500 ml ) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung ( 2 x 500 ml ) gewaschen. Die Ätherschicht wurde über Magnesiumsulfatgetrocknet. Die getrocknete ätherische Lösung wurde zu einem Öl verdampft, welches destilliert wurde; die Fraktion mit einem Siedebereich von 160 - 1650 C ( 0,1 mm ) wurde gesammelt, Gewicht = 53 g. Das erhaltene Öl wurde aus Äther kristallisiert ( 650 ml ) und ergab 45 g ( Schmelzpunkt 51 -- 5300).
  • Eine zweite Fraktion von 5,8 g ( Schmelzpunkt 49 - 51° C ) wurde erhalten.
  • Analyse berechnet für C11H10N2O: C 70,78 H 5,4O N 14,90 gefunden: C 70,95 II 5,41 N 15,05 Arbeitsweise VII 4-Methoxy-o-phenylen-diacetimid 4-Methoxy-o-phenylen-diacetonitril ( 135 g, 0,725 m ) wurde in Essigsäure ( 180 ml ) gelöst und tropfenweise innerhalb 30 Minuten zu einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure ( 52 /, 500 g) bei 15 - 20°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der auag@fallene Feststoff wurdefiltriert und mitEssig5sure gewaschen, bis derFeststoff farblos war. Der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und luftgetrocknet, Gewicht = 196 g.
  • Der obige Feststoff wurde in Wasser ( 3,5 Liter ) gegeben, welches auf 850 C vorerhitzt war. Als sich der Feststoff gelost hatte wurde wasserfreies natriumacetat (48 g, 0,59 m) innerhalb fünf Minuten zugegeben. Die temperatur stieg auf 93° C. an und wurde 1 Stunde bei 92 - 93° C genalten. Die heizquelle wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch 45 Minuten gerührt, wähena die Temperatur auf 700 C abfiel. Das warme Reaktionsgemisch wurde filtriert und ergab das geforderte Imid, Schmelzpunkt 180 - 183° C, Cewicht = 105 g, Das Imid wurde aus absolutem Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 181 - 183° C.
  • Analyse berschnet für C11H11NO3 : C 64,38 H 5,40 N 6,83 gefunden: C 64,57 H 5,59 N 6.62 Die folgenden Beispiele für spezielle Verbindungen und deren Herstellung werden ur Erläuterung der Erfindung gegeben; es versteht sich jedoch, dass andere Verbindungen der allgemeinen Formeln durch routinemässige Modifikationen hergestellt werden können die innerhalb ues fachmännischen Wissens liegen.
  • Beispiel la 7-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin Verfahren I 4-Methoxy-o-phenylen-diacetimid (50 g, 0,245 m) wurde anteilweise innerhalb 20 Minuten zu einer Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (1 Liter, 1 m in BH3) gegeben, welche bei 10° C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt wurde. Die Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Chlorwasserstoffsäure ( 6 n, 20 ml ) wurde zu der gerührten, eisgekühlten Reaktionsmischung innerhalb 45 Minuten zugegeben. Das anfängliche Schäumen liess nach, und es wurden weitere 230 ml der Chlorwasserstoffsäure ( 6 n ) innerhalb 50 Minuten zugegeben. Die Suspension wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt un d dann die unlöslichen Anteile abfiltriert. Das Filtrat wurde bei 15 mm zur Trockne eingedampft und der verbleibende Feststoff mit Wasser ( 500 ml ) behandelt. Das wässrige Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit 10 %iger natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wurde in Benzol ( 1 Liter) aufgenommen und der Benzolextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Benzols ergab ein Öl ( 52 g ), welches bei 0,05 mm destilliert wurde. Die Fraktion mit dem Siedebereich von 90 - 93° C wurde gesammelt, Gewicht 28,0 g.
  • Das Amin wurde als Maleinsäuresalz analysiert, welches aus Methyläthylketon umkristallisiert wurden Schmelzpunkt 140 - 1410 C.
  • Analyse berechnet für C11H15NO. C4H4O4 C 61,42 H 6,53 N 4,78 gefunden: C 61,52 H 6,74 N 4,93 Beispiel lb Verfahren II Eine Parr-Hydrierungsbombe ( 1 Liter ) wurde mit 4-Methoxy-o-phe nylen-diacetonitril ( 75 g, 0,40s m ), absolutem Äthanol ( 500 nl) und Raney-Nickel-Katalysator ( Raney # 28 in Wasser, 50 g des nassen Katalysators ) gefüllt. Der Katalysator war mehrmals mit absolutem Äthanol gewaschen worden, bevor er zugegeben wurde Die Bombe wurde erhitat, bis die Lösungstemperatur 90° C und der Wasserstoffdrucl 70,2 kp/cnl2 betrug. Das Rühren wurde begonnen und das Erwarmen beendet. Die Reduktion wurde bei 70,2 - 49,14 kp/cm² durchgeführt und das Rühren fortgeztat, bis die Temperatur auf 30° C gefallen war. der Wasserstoff@rckabfall betrug 123,55 kp/ cm². Der Katalysator wurde durch filtation entfernt und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde destilliert und die Fraktion mit dem Siedeberei@@ von 82 - 86° C (0,01 mm) gesammlt, Gewicht - 24 g.
  • Das folgende Reaktionsschema B veranschaulicht graphisch die Techniken, die verwendet werden, um verschiedene Gruppen anstelle des Wasserstoffatoms in 3-Stellung in einem Benzazepin zu substituieren.
  • Reaktionsschema B Wege für 3-substituierte Benzazepine @@aktion@schema B (Fortst@ung) Beispiel 2 7-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Dempethylierung) 7-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (15 g, 0,085 m) wurde mit 48 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure (120 ml) @ Stunden am Rückfluss erhltzt. Öberschüsslge Säure wurde im Vakuum verdampft und der verbleibence Fststoff mit aceton gewaschen und filtriert; was Salz der Titelverbindung wurde erhalten, Gewicht = 19,5 g.
  • Das Sal@ wurde aus absolut@@ Äthanol umkristallisiert, Schmolzpunkt 248 - 249° C.
  • Analyse berechnet für C1013NO. HBr C 49,19 H 5,78 Br 32,73 N 5,74 gefunden : C 49,15 H 6,00 Br 32,44 N 5,61 Das frein Amin wurde duch bohandlung des obigen Salzes in wässriger Lösung mit einer äquivalenten Menge Natriumhydroxid erhalten.
  • Der feste Niederschlag wurde Poltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, schmelzpunkt 191 - 193° C.
  • analyse berechnet für C10H13NO C 73,59 H 8,03 N 8,58 gefunden: C 73,34 H 8,03 N 8,71 Beispiel 3 3-(3,3-Dimethylallyl)-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-banzazepin (Verfahren A) 7-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazopin (17,7 g, 0,1 m), Triäthylamin (10,1 g, 0,1 m), Benzol (20 ml) und Dimethylformamid (40 ml) wurden gemischt und bei Raumtemperatur gerührt, INnerhalb 15 Minuten wurden 1-Chlor-3-methyl-2-buten (10,7 g, 0,107 m) tropfenweise hinzugegeben. das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt, dann wurde Wusser (200 ml) zugegeben. Die Bensolschicht wurde abgetrennt u@@ wit Wasser gewachen. Nach Tra@@@@ über Magnesiumsulfat wurde das Bonsol l@ Vaku@@ ver-@ampft und ergab ein Öl, Gewicht 10,5 g. Dar Öl wurde dure@ C@@@mat @graphie auf kieselg@l un Elution mit Benzol:Methanol (3 : 1) gereinigt. Das rein Amin (15,7 g) wurde in das salzsaure Salz überführt und @@@ Isopropanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 204 - 206,5° C.
  • Anal@@e berechnet für C16H@@NO. HCl C 62,21 H @,@@@ N 4,97 Cl 12,58 gefunden: C 68,14 H @@@@@ N @@@@ Cl 12,71 Beispiel 4 3-(3,5-Dimethylallyl)-7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydrio-3H,3-benza@@@@ (Verfahren C) Triäthglamin (23,2 g, 0,23 m) warde zu einer Lösung von 7-Hydroxy -1,2,4,5-totrahydro-3H,3-benzazepin-hydrobromid (2@ g, 0,115 m) in Dimethylformamid (120 ml) gegeben, welche bei Raumtemperatur ger2nrt wurde. Nach 5 Minuten wurde 1-Chler-3-methyl-2-buten (13,2 g, 0,127 m) tropfenweise innerhalb 15 Ninaten zugegeben, Das Reaktions@@misch wurde 2 Stunden auf 50° C erwä@@t. Wasser (200 ml) wurde zugefügt und das Produkt durch Extraktion in Diäthyläther isoliert. Der Ätherextraht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann der Äther verdampft, so dass sich ein Feststoff ergab. Der Fetstoff wurde unter Cyclohexan verrieben, filtriert und ergab die Titelverbindung, Gewicht = 20 g. Das Amin wurde in das Hydrochlorid-Salz überführt und auz absolutem Metnanol umk@lstallisiert, Schmelspunkt 254,5 - 256° C.
  • analyse berschnet für C15H21NO. HCl C 67,30 H @,2@ N 5,23 Cl 1@,24 gefunden: C 67,48 H 8,34 N 5.32 Cl 13,39 Beispiel 5 3-Cyclopropylmethyl-7-mthoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren B) Eine Lösung von Cyclopropancarbonsäurechlorid ( 10 g, 0,0955 m in Tetrahydrofuran ( 50 ml ) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (13 g, 0,0735 m) und Pyridin ( 6,9 g, 0,087 m ) in Tetrahydrofuran ( 100 ml > bei 0 0 C innerhalb von 30 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemiach wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser ( 200 ml ) wurde zugefügt und das Tetrahydrofuran im Vakuum verdampft. Das Amid wurde in Diäthyläther aufgenommen und die Ätherschicht mit 5 %iger nutriumhydroxid-Lösung und Chlorwasserstoffsäure (3 n) gewaschen. Nach Trocknen des Ätherextraktes über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und ergab das Amid.
  • Das Amid kann aus Cyclohexan umkristallisiert werden und gibt reines 3-Cyclopropylcarbonyl-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzazepin, Schmelzpunkt 58 - QO C.
  • Analyse berschnet für C15H19NO2: C 73,44 H 7,81 N 5,71 gefunden: C 73,69 H 7,79 N 5,99 Das Roharnid wurde in Tetrahydrofuran ( 100 ml ) gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid ( 2,5 g, 0,066 m m ) in am Rückfluss siedendem Tetrahydrofuran ( 250 ml > innerhalb 30 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitern 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde durch nacheinanderfolgende- Zugabe von Wasser ( 2,5 ml ), 15 %iger Natriumhydroxid-Lösung ( 2,5 ml ) und Wasser ( 7,5 ml ) zerseetzt. Die Tetrahydrofuran-Lösung wurde filt,riert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Amin als Öl, Gewioht = 13 g. Das Amin wurde in das Hydrochlorid-Salz überführt, welches aus Isopropanol umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 222 - 223° C.
  • Analyse berechnet für C15H21No. HCl: C 67,28 H 8,28 N 5,23 Cl 13,24 gefunden: C 66,98 H 8,16 N 5,08 Cl 13,00 Beispiel 6 3-Cyclopropylmethyl-7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren D) Triäthylamin (17,7 g, 0,175 m) wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxy -1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrobromid (13 g, 0,053 m) in Dimethylformamin (50 ml) gegeben, welche bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf 0° C abgekühlt und Cyclopropancarbonsäurechlorid (13 g, 0,124 m) tropfenweise innerhalb 10 Mlnuten zugefügt. Das reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wuras zum Reaktionsgemisch zugegeben und der Niedersonlag mit Äthylacetat (300 ml) extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit 10 %iger Natriumhydroxyid-Lösung und Chlorwasserstoffsäure (3 n) gewaschen.
  • Die Äthylacetat-Schicht wurde über Mangesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft; es ergab sich das Rohamia, Gewicht @ 14 g.
  • Das Amid wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert, Senmelspunkt 87 - 89° C.
  • Analys. bermchnet für C13H21NO3: C 72,21 H 7,07 N 4,6@ gefunaen : C 72,48 H 8,@@ N 4,6@ Eine Lösung von 3-Cyalopropylcarbonyl-7-cyclopropyloarbonyloxy--1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (18 g, 0,06 m) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Litniumaluminiumhydrid (5 g, 0,132 m) in Tetrahydrofuran (500 ml) bei Raumtemperatur innerhalb 30 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisen wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Äthylacetat (50 ml) wurde vorsichtig zugegeben, wonach eine gesättigte wässrige Lösung (750 ml) von Ammoniumtartrat fogte. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Es bildeten sich zwei chichten; die tetrahydrofuran-Schicht wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroform-Lösung wurdo mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknot. Verdampfung des Chloroforms im Vakuum ergab die titelverbindung als Festkörper, Gewicht - 12 g. Das Amin wurde in das Hydrochlorid-Salz überführt, welches aus Isopropanol umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 220 - 2220 C.
  • Analyse berechnet für C14H19NO. HCl C 66,24 H 7,94 N 5,52 Cl 13,97 gefundent C 66,13 H 7,74 N 5,30 Cl 15,89 Beispiel 7 3-cyclobutylmethyl-7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren D) Triäthylamin ( 27,8 g. 0,275 m ) wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrobromid ( 19,5 g, 0,08 m) in Dimethylformamid ( 90 ml ) gegeben, welche bei Maumtemperatur gerührt wurde. Nach 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf 0° C abgekühlt und Cyclobutancarbonsäurechlorid (22 g, 0,186 m) tropfenweise innerhalb 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Wasser ( 200 nil) wurde zum Reaktionsgemisch zugefügt und der Niederschlag mit Äthylacetat ( 400 nil ) extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit Chlorwasserstoffsäure ( 5 n ) und Natriulnbicarbonat-Lösung gewaschen.
  • Die Äthylacetat-Schicht wurde über magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft; es ergab sich das ïtoharnidß Gewicht @ 26 g.
  • Das Amid wurde aus dilsopropyläther umkristallisiert, Schmelzpunkt 96 - 980 C.
  • Analyse berechnet für C25H25NO3 : C 73,36 H 7,70 N 4,28 gefunden : C 73,60 H 7,64 N 4,50 Eine Lösung von 3-Cyclobutylcarbonyl-7-cyclobutylcarbonyloxy--1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (18 g, 0,055 m) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithlumaluminiumhydrid (5 g, 0,132 m) in Tetrahydrofuran (500 ml) bei Raumtamperatur innernalb 30 Minuten gegeben.
  • Das Ruaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Äthylacetat (50 ml) wurde vorsichtig zugegeben, wonach eine gesättigte wässrige Lösung (500 ml) von Ammoniumtartrat folgte.
  • Das Reaktionsgemisch wurde cine weitere Stunde gerührt. Es bildeten sich zwei Schichten; die Tetrahydrofuran-Schicht wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum versampft und der Rückstand in Chlororform gelöst. Die Chkroform-Lösung wurde mit wasser gewaschen und über magnesiumsulfat getrocknet. Ver kumpfung des Chloroforms im Vakuum ergab @inen halbfesten Köroper, welcher unter Diäthyläther verrichen und filtriert wurde, um die Titelvorbindung zu ergeben, Gewicht - 9,3 g.
  • Das Amin wurde in das Hydrochlorin-dalz überführt, welches aus Metnanol: Diäthyläther umkristallisiert wurde, Schmelapunkt 252 -254° C.
  • Analyse berechnet für C15H21NO. HCl: C 67,30 H 8,28 N 5,23 CL 13,24 gefunden: C 67,03 H 8,06 N 5,49 Cl 13,00 Beispiel 8 3-Cyclopentylmethyl-7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren D) Triäthylamin (19,4 g, 0,191 m) wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrobromid (12 g, 0,049 m) in Dimethylformamid (60 ml) gegeben, welche bei Raumtemperatur gerührt wurde. nach 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf 0° C abgekühlt und Cyclopentancarbonsäurechlorid (15,6 g, 0,117 m) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugefügt. DAs Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei raumtemperatur gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben und der Nicserschlag mit Äthylacetat (300 ml) extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit Chlorwasserstoffsäure (3 n) und Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die Äthylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrockmet und im Vakuum verdampft und srgab den Rchamidester als Öl, Gewicht -17,5 g.
  • Das obige @1 (17, 5 g, 0,049 m) wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst und die Lösung tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid ( 3 g, 0,079 m ) in Tetrahydrofuran ( 40 .ml 9 bei Raumtemperatur innerhalb von 50 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Komplex wurde durch nacheinanderfolgende Zugabe von Wasser ( 5 nil ), 15 %iger Natriumhydroxid-Lösung (3 ml) und Wasser (9 ml) zersetzt. Dic erhaltene Emulsion wurde mit Kohlendicxid behandelt, bis ein pH-Wert = 3,5 erreicht war. Die Tetrahydrofuran-Lösung wurde von den Salzen abfiltrisrt. über magnssiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Das erhaltene Öl wurde in am Rückfluss siedendem Diisopropyläthr (100 ml) gelöst, aus welchem sich die Titelverbindung beim Abkühlen als kristalliner Feststoff abt schied, Gewicht - 8 g. Das Amin wurde in das Hydrochlorid-Salz überführt, welches aus absoluten Äthanol umkristallisiert wurde Schmelzpunkt 263 - 265° C.
  • Analyse berechnet für C16H23NO . HC1: C 68,21 H 8,58 N 4,97 C1 12,58 gefunden: C 68,02 H 8,49 N 4,92 Cl 12,58 Beispiel 9 3-Allyl-7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren C) Triäthylamin (8,25 g, 0,082 m ) wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrobromid (10 g, 0,041 In ) in Dimothylformamid ( 55 ml ) gegeben, welche bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach 5 Minuten wurde Allylbromid (4,96 g, 0,041 m) tropfenweise innerhalb 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugefügt und @as Produkt durch Entraktion mit Äthylacetat isoliert. Die Äthylacetat-Schlicht wurde über Magneslumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung als Feststoff zu ernalten, Gewicht - 6,4 g. Das Amin wurde in das Hydrochlorid-Salz überf2hrt, welches aus Isopropanol umkristalliséirt wurde, schmalzpunkt 176 - 178° C.
  • Analyse berechnet für C13H17 No. HCl: C 65,13 H 7,57 N 5,84 Cl 14,79 gefunden: C 64,62 H 7,37 N 5,59 Cl 14,71 Beispiel 10 3-Cyclopentylmethyl-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren B) Eine Lösung von Cyclopentancarbonsäurechlorid ( 5 g, 0,068 m ) in Benzol ( 20 ml ) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7-tilcthoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-henzazepin ( 10 g, 0,056 m ) und Triäthylamin ( 5,65 g, 0,056 m ) in Benzol ( 100 nil ) bei 0° C innernalb 10 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden be Raumtemperatur gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugefügt und der Bonzol-Entirakt abgetrennt. Der Bnenzol-Extrakt wurde mit Chlorwasserstoffsäure (3 n) und Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung ues Benzols im Vakuum ergab das Aiiiid als 01, Gewicht = 15 p,'.
  • Das Rohamid wurde in Tetrahydrofuran ( 60 ml ) gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid ( 2,12 g, m) in tetrahydrofuran (90 ml) innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Komplex wurde durch nacheinanderfolgende Zugabe von Wasser ( 2,1 ml ), 15 einer Natriumhydroxid-Lösung ( 2,1 ml ) und Wasser ( 6,3 ml ) zersetzt. Die Tetrahydrofuran-Lösung wurde filtriert und über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Aniin als Öl, welches in das Hydrochlorid-Salz überführt wurde, Gewicht = 14,4 g.
  • Das Salz wurde aus Isopropanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 250 - 252° C.
  • Analyse berechnet für C17H25NO . HC1: C 69,o3 H 8,86 N 4,74 Cl 11,99 gefunden: C 68,87 II 8,71 N 4,98 Cl 11,90 Beispiel 11 3-Cyclobutylmethyl-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren B) Eine Lösung von Cyclobutancarbonsäurechlorid ( 8,05 g, 0,068 m ) in Benzol ( 20 ml ) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin ( 10 g, 0,056 m ) und Triäthylamin ( 5,65 g, o,o56 m ) in Benzol ( 100 ml ) bei 0° C innerhalb 10 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser ( 50 ml ) wurde hinzugefügt und der Benzol-Extrakt abgetrennt. Der Benzol-Extrakt wurde mit Chlorwasserstoffsäure ( 5 n ) und Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Benzols im Vakuum ergab das Amid als Öl.
  • Das Rohamid wurde in Tetrahydrofuran ( 60 ml ) gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid ( 2,12 g, 0,056 m ) in Tetrahydrofuran ( 90 ml ) innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Komplex wurde durch nacheinanderfolgende Zugabe von Wasser ( 2,1 ml ), 15 %iger Natriumiiydroxid--Lösung ( 2,1 ml ) und Wasser ( 6,) ml )--zersetzt. Die Tetrahydrofuran-Lösung wurde filtriert und über Magnesiumsulfat'getrocknet.
  • Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Amin als 01, welches in das Hydrochlorid-Sazl überführt wurde, Gewicht = 14,2 g, Das ;jalz wurde aus Isopropanol: Methanol ( 10 : 1 ) umkristallisiert, Schmelzpunkt 235 - 236° C.
  • Analyse berechnet für C16H23NO. HCl: - C 68,21 H 8,58 N 4,97 Cl 12,58 gefunden: C 67,95 H 8,64 N 5,09 Cl 12,64 Beispiel 12 3-Allyl-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfal-iren A) 7-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (5 g, 0,0282 m), Triäthylamin (2,85 g, 0,0282 m), benzol (30 ml) un@ Disethylformamid wurden gemischt und bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 3-Brompropen ( 3,42 g, 0,0282 m ) in Benzol ( 20 ml ) wurde tropfenweise innerhalb 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Wasser zugegeben ( 60 ml ). Die Benzolschicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Benzol im Vakuum verdampft und ergab die Titelverbindung als Öl. Das Amin wurde in cas Hydrochlorid-Salz überführt, gewicht 0,2 g. Das Salz wurde aus methyläthylketon:Methanol ( 10 : 1 ) umkristallisiert, Schmelzpunkt 196 - 199° C.
  • Analyse berschnet für C14H15NO. HCl: C 66,24 H 7,54 N 5,52 Cl 13,97 gefunden: C 66,49 H ,11 N 5,67 Cl 14,15 Beispiel 13 7-Hydroxy-3-92-methylallyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren C) Triäthylamin ( 8,25 g, 0,082 rn ) wurde zu einer Lösung von 7- Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrobromid (10 g, 0,041 m ) in Dimethylformamid ( 50 ml ) gegeben, welche bei Ra@@@ temperatur gerührt wurde. Nach 5 Minuten wurde -Methaliylchlori'd ( 3,72 g, 0,041 m ) tropfenweise innerhalb 15 Minuten zugegebene Das Reaktionsgemisch wurde auf 500 C erwärmt und 3 Stunden gerührt.
  • Wasser ( 100 ml ) wurde zugegeben und das Produkt durch Extraktion mit itliylacetat isoliert. Die Äthylacetat-Schicht wurde über Magneslumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft; es er sich die Titelverbindung als Festkörper, welcher in das Hydrochlorid-Sazl überführt wurde) Gewicht = 8,5 g. Das Salz wurde aus Isopropanol: Methanol (. 4 : 1 ) umkristallisiert, Schmelzpunkt 2z9 - 221 C.
  • Analyse berechnet für C14H19NO. HCl: C 66,24 H 7,94 N 5,52 Ci 13.97 gefunden: C 66,01 H 7,72 N 5,49 Cl 13,82 Beispiel 14 7-Methoxy-3-propargly-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin Nerfahren A) 7-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (5 g, 0,0282 m Triäthylamin ( 2,85 g, 0,0282 m ), Dimethylformamid ( 10 ml ) und Benzol ( 40 ml ) wurden gemischt und bei Raumtemperatur gerührt.
  • Eine Lösung von 3-Brompropin ( 3,45 g, 0,029 m ,) in Benzol (20 ml) wurde innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Wasser ( 60 ml ) hinzugefügt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Benzol im Vakuum verdampft und ergab die Titelverbindung als Öl. Das Amin wurde in das Hydrochlorid-Salz überführt, Gewicht = 6,3 g. Das Salz wurde aus Methyläthylketon: Methanol ( 10 : 1 ) umkristallisiert, Schmelzpunkt 194 - 1950 Cs Analyse berechnet für C14H17NO . HC1: C 66,77 H 7,20 N 5,56 Cl 14,08 gefunden: C 66,68 H 7,29 N 5,43 Ci 14,09 Beispiel 15 7-Hydroxy-3-propargyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren C) Triäthylamin ( o,7 g, 0,0864 ni ) wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrobromid ( 10,54 g, 0,0432 m ) in Dimethylformamid ( 50 ml ) gegeben, welche bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach 5 Minuten wurde 5-Brompropin ( 5,16 g, 0,0432 m ) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser ( 100 ml ) wurde hinzugefügt und das Produkt durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Die Äthylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum verdampft und ergab die Titelverbindung als Festkörper, welcher in das Hydrochlorid-Salz überführt wurde, Gewicht = 11,3 g. Das Salz wurde aus Isopropanol : Methanol (1 : 1) umkristallisiert, Schmelzpunkt 201 - 202° C.
  • Analyse berechnet für C13H15NO . HC1: C 65,69 H 6,79 N 5,89 Cl 14,92 gefunden: C 65,89 H 6,98 N 6,01 Cl 15,16 Beispiel 16 7-Methoxy-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin 7-Methoxy-1,2,4,5-tetranydro-3H,3-benmazepin (10, g, 0,0565 m) wurde in einer Lösung von Formallh ( 24 ml ) und Ameisensäure (28 ml) gelöst und 6 Stunden an Rückfluss erhitet, Nach 16-stündigem Stchen bei Reaumtemperatur wurden die Lösungsgittel im Vakuum vordampft und der Rückstand mit 10 %iger natriumhydroxid-Lösung und Diäthyläther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über magnesiumsulfat getrocknet. verdampfung des Äthers im Vakuum ergab eie Titelyerbindung als Öl, welches in das Hydrocylorid-Salz überführt wurde, Gewicht --10,0 g. Das Salz wurde aus Methyläthylketon: Methanol umioristallisiert, Schmelzpunkt 188 - 1900 C.
  • analyse berechnet für C12H17NO. HCl: C 63,29 H 7,97 N 6,15 Cl 15,67 gefunden; C 63,16 H 7,74 N 6,08 Cl 15,80 Beispiel 17 7-Hydroxy-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin 7-Methoxy-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin ( 16 g, 0,0837 m) wurde in 48 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure ( 12C ml ) gelöst und 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Überschüssige Säure und Wasser wurden im Vakuum verdampft. Der feste Rückstand wurde in wasser gelöst und mit gesättigter Natriumearbonat-Lösung basisch gomacht. Das ausgefallene Produkt wurde in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetat-Schicht wurde über magnesfumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um die titelverbindung als Festkörper zu erhalten, der aus Diisopropyläther : Methanol umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 142 - 146° C, Gewicht = 11 g, Das Amin wurde in das Hydrochlorid-Salz überf2hrt, Gewicht = 10,8 g. Das Salz wurde aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 244 - 248° C.
  • Analyse berochnot für C11H15No. HCl: C 61,81 H 7,55 N 6,56 Cl 16,59 gefunden: C 61,81 H 7,62 N 6,47 Cl 16,72 Beispiel 13 3-Äthyl-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren B) Eine Lösung von Acetylchlorid (13,4 g, 0,170 m) in Benzol (50ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (23,0 g, 0,134 m) und Pyridin (13,7 g, 0,174 m) in Banzol (200 ml) bei Raumatemperatur innerhalb 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurdehinzugefügt, und der Benzolextrakt wurde abgetrennt und über Nagnesiumsulfat getroelmet.
  • Veruampfung des Benzols im Vakunm ergab einen Festkörper, welcher aus Diisopropyläther (150 ml) kristallisierte, Schmelzpunkt 90 - 91° C, Gewicht = 26 g.
  • Analyse berechnetfür C13H17NO2 : C 71,20 H 7,82 N 6,39 Gefunden: C 71,25 H 7,87 N 6,26 Eine Lösung von 3-Acetyl-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (16,0 g, 0,075 m) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurdtropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (@,0 g, 0,079 m) in Tetrahydrofuran (200 ml) innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der Komplex wurde furel. naeneinanderfolgende Zugabe von Wasser (3 ml), 15 %iger Natriumhydroxyidlösung ( 5 ml ) und Wasser ( t3 ml ) zersetzt. Die Tetrahydrofuranlösung wurde filtriert und über magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Amin als Öl, welches in das Hydrochlorid-Salz überführt und aus Methanol: Diäthyläther (1 : 1) umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 219 - 221° C, Gewicht = 12,5 g.
  • Analyse berechnet für C13H19NO . HC1: C 64,58 H 8,34 N 5,79 Cl 14,66 gefunden: C 64,55 H 8,52 N 5,91 Cl 14,63 Beispiel 19 3-Äthyl-7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren B) 3-Äthyl-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (15 g, 0,073 m ) wurde in 48 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure ( 250 ml ) gelöst und 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die überschüssige Säure und Wasser wurden im Vakuum verdampft. Der feste Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Das ausgefallene Produkt würde in Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung als Festkörper zu verhalten, welcher aus 50 %igem wässrigem Äthanol umkristallisiert wurde, , Schmelzpunkt 168 - 1710 C, Gewicht = 11,3 g. Das Arnin wurde in das Hydrochlorid-Salz überführt und aus Methanol:Diäthyläther ( 1 . 1 ) umkristallisiert, Schmelzpunkt 247 - 2500 C, Gewicht = 11,2 g.
  • Analyse berechnet für C12Hl7NO . HC1: C 63,29 H 7,97 N 6,15 Cl 15,57 gefunden: C 63,51 H 7,87 N 6,01 Cl 15,80 Beispiel 20 7-Methoxy-3-n-propyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren B) Eine Lösung von Propiony-lchlorid ( 6,5 g, 0,07 m ) in Tetrahydrofuran ( 20 ml ) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7-Methoxy--1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazspin ( 12 g, 0,0676 m ) und Triäthylamin (7,04 g, 0,07 m) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0° C innerhalb 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Iaumtemperatur gerührt. Wasser ( 100 ml ) wurde hinzugefügt und das Tetrahydrofuran im Vakuum verdampft. Der wässrige Rückstand wurde in Äthylacetat extrahiert. Der Äthyladetat -Extrakt wurde mit Chlorwasserstoffsäure ( 3 n ) und 10 %iger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Nach Trocknen der Äthylacetat--Schicht über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, um das Amid als Öl zu erhalten.
  • Das Rohamid wurde in Tetrahydrofuran ( 50 ml ) gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid ( 2,56 L, 0,0676 In ) in Tetrahydrofuran bei Raumtempratur innerhalb von 50 Minuten gegeben. Das R aktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Komplex wurde durch nacheinanderfolgende Zugabe von Wasser (2,56 ml), 15 %iger natriumhydroxidlösung ( 2,56 ml ) und Wasser (7,68 ml ) zerseUt. , Die Tetrahydrofuranlösung wurde filtriert und über Maghesiumsulfat getrocknet.
  • Verdampfung des Lösungsmittels ini Vakuum ergab c.ie Titelverbindung als Öl, Gewicht = 14 S. Das Amin wurde in das Hydrochlorid--Salz überführt und aus Methyläthylke-ton umkristallisiert, Schmelzpunkt 208 - 210° C.
  • Analyse berschnet für C14H21NO. HCl: C 65,73 H 8,67 N 5,48 Cl 13,86 gefunden: C 65,69 H 8,67 N 5,54 Cl 13,92 Beispiel 21 7-Hydroxy-3-n-propyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren B) 7-Methoxy-3-n-propyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-beenzazepin (1@ g, 0,059 m) wurde in 48 Siger wäseriger Bromwasserstoffsäure (100 ml) gelöst udn @ Stun@en am Rückflu@s erhitzt. Die überschüzsige Säure und wasser wurden @@ Vaku@@ verdampft. Der Teste Rückstand wurde in wasser gelöst und mitgesättigter Natriumearbonatlösung basisch gemacllt. Das ausgefallene Produkt wurde in Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getroclnet und im Vakuum verdampft, um einen Festhörper zu erhalten, der unter Diisopropyläther verrichen und filtriert wurde.
  • Schmelzpunkt 146 - 1485 C, Gewicht = @ g. Das Amin wurde in das Hydrochlorid-Salz überführt und aus Isopropanol umaristallisiert, Semelzpunkt 20@ - 212° C.
  • Analyse bersennet für C1@H1@NO. HCl: C 64,58 H 8,34 N 5,79 Cl 14,66 gefunden : C 64,68 H 8,38 n 5,53 Cl 14,60 Beispiel 22 7-methoxy-3-phenäthyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren B) Eine Lösung von Phenacetylchlorid (15,5 g, 0,10 m) in Chloroform ( 25 ml ) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7-methoxy-1,2,-4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin ( 14,6 g, 0,08 m ) und Pyridin ( 9,25 g, 0,12 m ) in Chloroform ( 100 ml ) bei 00 C innerhalb von 45 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser ( 300 ml ) wurde hinsugefügt und der Chloroform-Extrakt abgetrennt und über magnesiumsulfat ge trocknet. Verdampfung des Chloroforms im Vakuum ergab einen Festkörper, welcher unter Isopropanol verrieben und filti'ici t wurde, um das Rohamid zu verhalten, Schmelzpunkt 85,5 - 86,50 C, Gewicht = 11,4 g. Das Amid wurde aus Isopropanol : diisporpyläther ( 3 : 1) umkristallisiert, Schmelzpunkt 86,5 - 87,50 C.
  • Analyse berechnet für C19H21NO2 C 77,26 H 7,17 N 4,74 gefunden: C 77,25 H 6,93 N 4">0 Eine Lösung von 7-Methoxy-3-phenylacetyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzazepin ( 10,25 g, 0,034 m ) in Tetrahydrofuran ( 45 ml ) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid ( 5,0 g, 0,078 m ) in Diäthyläther ( 75 ml ) innerhalb 1 Stunden bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der Komplex wurdedurch auf nacheinanderfolgende Zugabe von Wasser (3 ml) , 15 %iger Natriumhydroxidlösung ( 5 ml ) und Wasser ( 9 ml ) zersetzt. Die Lösung wurde von den Salzen bfiltriert und über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Verdampfung der Lösungsmittel im Vakuum ergab das Amin alsÖl.
  • Gewicht = 9,8 g. Das Amin wurde in das Hydrochlorid-Salz über führt und aus Isopropanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 206,5 -207,50 C.
  • Analyse berechnet für CX O . IIC1: C 71,76 H 7,92 N 4,59 Cl 11,18 gefunden: C 71,80 11 7,61 N 4,41 Cl 11,15 Beipsiel 23 7-Hydroxy-3-phenäthyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren B) 7-Methoxy-3-phenäthyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (9.8 g, 0,034 m) wurde in 48 %iger wäsriger Bromwasserstoffsäure (100 ml) gelöst und 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die überschüssige Säure und Wasser wurden im Vakuum verdampft. Der feste Rückstand wurde in wasser gelöst und mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung basisch gemacht. Der ausgefallene Festkörper wurde filtriert und getrocknet, Gewicht - 9 g. Das Amin wurde in das Hydrochlorid-Salz überführt und aus Wasser umkristallisiert, Schmelzpunkt 100 - 102° C, Gewicht -- 7 g.
  • Analyse berschnet für C18H21NO. HCl: C 71,15 II 7,50 N 4,61 Cl 11,67 gefunden: C 71,10 H 7,23 N 4,90 Cl 11,58 Beispiel 24 7-Methony-3-(1-methyl-2-phenyläthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzazepin (Verfuhren F) 7-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (13 g, 0,0735 m), 1-Phenyl-2-propanon (11 g, 0,082 m) und p-Toluolsulfonsäure (0,3 g) wurden in Toluol (100 ml) gelöst und 64 Stunden am Rüchfluse crhlitzt. Das Toluol wurde über einen Soxhlet-Extrakter konesnsiert, der Melckularsiebe (Type 4A) enthislt und mit einer "D@an and Stark"-Apparatur verbunden war. Die Toluol-lösung wurde mit absolutem Methanol verdünnt (200 ml) und auf 10° C gekühlt.
  • Natrinmborhydrid (10 g, 0,26 @) wur@ pertionaseise zu@ gerührten Beaktionsgemisen innerhalb von 15 Minwten gegeben. las Reaktionsgemisch wurze 4 Stunden bei Rammtemperatur gerührt. Wasser (500 ml) wur le vor@@cht@@ ninzugefügt. Di@ Toluol-Schint wu@de abgetrannt und di@ wässrigt Lösung weiter mit diäthyläther (300 ml) extrahiert. Die vereinigten Äther- und Toluol-Eatrakte wurden mit wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknat. Versampfung der Lösungsmittel lm Vakuum ergab ein Öl. Gewicht 22 g. Das Öl wurde @nrch Chromatographic auf Kiesclgel germinigt. Elution der Säule mit methanol: Benzol (1 : 9) ergab die Titolyerbindung als Öl. welche in das Hydrochlorid-Salz überführt und aua Aceton: Diäthyläther ( 1 : 1 ) umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 172 - 182° C, Gewicht = 12,5 g.
  • Das Salz warde aus Aceton umkristallisiert, Schmelzpunkt 179 -182° C, Gewicht 7 g.
  • Analyse berschnet für C20h25NO. HCl: C 7@,38 H 7,90 N 4,22 Cl 10,68 gefanden: C 72,61 H 7,86 N 4,30 Cl 10,61 Beispiel 25 7-Hydroxy-3-(1-methyl-2-phenyläthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzazopin 7-methoxy-3-(1-methyl-2-phenyläthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzazepin-hydrochlorid (13,0 g, 0,039 m) wurde in 48 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure ( 180 ml ) suspendiert und 7 Stunden unter kräftigem Rühren am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Fällung mit Wasser und Aceton gewaschen, Schmelzpunkt 240 - 250° C, Gewicht = 13,5 g.
  • Der Festkörper wurde in Dimethylformamid: Wasser ( 50 ml : 1 Liter) gelöst und mit natriumhydroxidlösung (50 %, 3,12 g) versetzt.
  • Die ausgefallene klebrige Masse wurde mit Chloroform aufgenommen und die Chloroform-Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Chloroforms im Vakuum ergab die Titelverbindung als Öl. @@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ Met@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ G@wicht @@@ A@@@@ bar@@@@@ @@ C @ @@@ @@@@: C @@@@@ H @@@@ N @@@@@ Cl 11,@@ geran@@@: C @@@@@ H @@@@ N 4,71 Cl 11,17 Beispiel @@ 3-(p-Amiopnenäthyl)-7-met@@-1,2,4,5-titra@@@@-3H,3-benzazepin (verfanren @) Eine Lösung von p-Nitrophenyl @@@@@ (11,7 g, 0,064 m) in Tetrahydrofuran (30 ml) @@@@ zu einer Läzung von 7-Methoxy--1,2,4,5-tetranydro-3H,3-be@@@@@ (10,3 g, 0,056 m) in Tetrahydrocfuran (50 ml) bei @@@@@@atar gegeben. Eine Lösung von Dleyclohexy learboa@@@ (14,5 g, 0,@@@ m) in Tetraigerofuran (30 ml) wurde sofort zu @@@@@ tion@@@@ gegeben und ane Rühren 4 Utunden @@@@ztzt. E@@ig@@@@ (18 ml) wuare zum Reaktionsgemisch gegeben und @ann cle Feststoff. Eurch Filtration entarnt. Das Lösungsmittel zurse im Vakuum vermampft und der Rückstand mit Diäthyläther (150 ml) und Benzol (150 ml) bchandelt. Die unlöslichen Feststoffe wurden duren Filtration entfernt und mit Benzol (200 ml) gewaschen. Die Feststoffe wurden in T@trahydrofuran (250 ml) gelöst und von einer Kleinen Menge Dicyclohexyl-harnatoff abfiltriert. Der Benzoliäther-Entrakt wurde mit Kallumearbonat-Lösung und Chlorwasserstoffsäure (3 n) gewaschen. Der Tetrahydrofuran-Extrakt wurde mit Kaliumearbonat-Lösung gewaschen. Die Extrahte wurden vereinigt und im Vakuum verdampft und ergaben das Rohamid, Gewicht 25 g. Gas Rohamid wurde in Methanol (200 ml) gelöst und bei 4,21 kp/cm² über Plaunoxid (1 g) hydroiert. di@ Wasserstoffaufnakme hörte nach 20 Minuten mit einem Druckabfall von 1,13 kp/cm² auf. Der Katalysater wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Chlorwasserstoffsäure (0,3 n, 1 500 ml) gelöst und von Ungelöstem abfiltriert. Die saure Lösung wurde mit Äther gewaschen und wann mit Natrlumhydromin-Lösung basisch gemacht. Das anagefallene prosukt wurde mlt Chloroform oxtrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde über magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um das Rchamincamid zu ergeben Gewicht = 22,5 g. Das Aminoamid wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminium-Hyarid (5 g. 0,0132 m) in Diäthyläthor (175 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass ein leichter Rückfluss genalten blieb. Das Reaktionsgemisch wurde 21 Stunden am Rückfluss orhitzt. Der Komplex wurde durch nacheinanderfolgende Zugabe von Wasser (5 ml), 15 %iger natriumhydroxid-Lösung (5 ml) und Wasser (15 ml) zersetzt. Die Lösungsmittel wurden filtriart und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung der Lösungsmittel im Vakuum ergab ein Öl, welches in das Dihydrochlorid-Salz überführt und aus Methanol umkristallisiert wurde, um das Dihydrochlorid der Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 264,5-265,5° C, Gewicht - 11,1 g.
  • Analyse berechnet für C19H24N2O . 2 I-IC1: C 61,79 H 7,10 N 7,59 Cl 19,20 gefunden: C 61,63 H 6,86 N 7,61 Cl 19,45 Beispiel 27 3-(p-Aminophenäthyl)-7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren E) 3-(p-Aminophenäthyl)-7-mthoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin -dihydrochlorid (11,3 g, 0,0306 m) wurde in 48 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure (175 ml) suspendiert und 2 Stunden am Rück fluss erhitzt. Die überschüssige Säure und Wasser wurden im Vakuu entfernt. Der zurückbleibcncc Festkörper wurde in Wasser (250 ml ) gelöst und mit Kaliu-'iuarbonat-Lösung basisch gemacht. Der ausgefallens Feststoff wurde filtriert und getrocknet. Der Feststoff wurde in das Hydrochlorid-Salz über führt und aus Methanol:bläthyläther (1 : 12) umkristallisiert, Schmelzpunkt 309,5 - 311,5° C, Gewicht 8,7 g.
  • Anal@s: berechnet für C1@H22N@O. 2 HCl: C 66,@@ H 6,81 H 7,@@ Cl 1@,95 gefunden: C @@,@@ H 7,0@ N 8,06 Cl 19,85 Belzpil 2@ 7-Methoxy-@-(3-phenylallyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-bunzezepin (Verfahren A) 7-@@thoxy-1,2,4,5-tetrahydre-3H,3-benzarcpin (10 g, 0,0564 m0, Tri@@iglamin (@,65 g, 0,0564 m), Dimethylformamid (20 ml0 un@ Benzol (@@ ml) wur @@@ geni@cht und bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 3-Chlorpropenylbenzol (8,6 g, 0,0564 m) in Benzol (30 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt und dann mit Wasser (200 ml) versetzt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und @ann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wu@@@ das Bonzol im Vakuum vordampft und ergab ein Öl. Das Öl wur@ @drch Chromatographie auf @@@@lgek und Elution mit Benzol: Methanol (4 : 1) gereinigt. Das reine Amin (10,1 g) wurde in das @@ arochlorid-Salz überführt und au@ Methyläthylketen :Methanol (13 : 1) umkristallisiert, Schmelspunkt 198 - 200° C, Gewicht 3,4 g.
  • Analgse berschnet für C20H23NO . HCl: C 72,81 H 7,55, N 4,23 Cl 10,75 gefunden: C 72,79 H 7,39 N 4,20 Cl 10,84 Beispiel 29 7-Hydroxy-3-93-phenylallyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (Verfahren C) Trläthylamin (8,15 g, 0,82 m) wurdezu einer Lösung von 7-Hydroxy--1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrobromid (10 g, 0,041 m) in Dimethylformamid (35 ml) gegeben. Nach 5 Minuten wurde 3-Chlorpropenylbenzol (6,25 g, 0,041 m) tropfenweiso innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch warde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde hinzugefügt und das Produkt durch Extraktion mit Äthylacetat iscliert. Der Äthylacetat-Ex tragt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung als Feststoff zu rhalten, welcher aus Diisopropyläther:Methanol (5 : 1) umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 158 - 159° C, Gewicht = 8,1 g.
  • Analyse berechnet für C19H21NO: C 81,68 H 7,58 N 5,01 gefunden: C 81,63 H 7,{37 N 5,2% beispiel30 7-Hydroxy-3-(trans-2-phenylcyclopropylmethyl)-1,2,4,5-tetrahydro--3H,3-benzazepin (Verfallren D) Triäthylamin ( 15,5 g, 0,154 m ) wurde zu einer Lösung vorn 7-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrobromid (12,5 g, 0,0512 m ) in Dimethylformamid ( 100 ml ) gegeben, welche bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach 5 Minuten wurde trans -2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid (18,45 g, 0,1024 m) tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat ( 400 nil ) und Wasser ( 200 ml ) verdünnt, Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit Chlorwasserstoffsäure ( 5 n ) und Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die Äthylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um eine klebrige Masse zu erhalten, Gewicht - 18 g. Dieses Material wurde in Tetrahydrofuran ( 1001 ml ) gelöst und die Lösung tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid ( 3,9 g, 0,1024 m ) in Tetrahydrofuran ( 100 ml ) innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtempsratur gerührt. Äthylacetat ( 15 ml ) wurde vorsichtig zugegeben, wonach eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumtartrat (200ml) folgte. Die Tetrahy@@ofuran-@@icht wurde abgetrennt und lm Vakuum ver@ampft. Der Büekstand wur@@ @ur@@ azeotrope Destillation mit Benzol (750 ml) getrocknet un@ dann der Fest@örper unter Aceton vorrieben und Tiltric@r, @@ @@ Titaly rbindung u erhalt@@, Gewicht - 12,@5 g. @@@@@ @@@@@ methan@l umiristallisiert, Schmel@@unkt 150 - 152° C, G@@@@ 16,4 @.
  • Analy@@ ber@nnet für C10H15NO: C 61,@7 H 7,50 N 4,77 gefunden: C @1,7@ H 7,@@ N 4,77 Beispiel @@ 3-(ß-Acet@@@äthyl)-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,30-bonzazepin 7-Methoxy-1,2,4,5-tetral@ are-3H,3-benzazapin (@@ g, 0,0@@ m) und Äth@@@@ (4 g, 0,031 m) zur@@ bei -40° C in Methanol gelört. Di@ Lösung zur@@ @@@@, @@ @@ @ Temperatur innernalb von @@@@@ auf @@@@ @ratur an/@tig. @@@ üb@@@ärgie @thylen@@@@ @@ Lösung@@@@ w@@@ @@@ @@ Valun ver ampft; @in Öl w@@@@ @@@@@ @@@@ Öl @@@@ @@ @@@@@@@ @@@@@@@ war @@ @@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ -3H,3-@@@@ @@@@@@@@@@ Analyse ber@@net für C1@H@NO2: C 76,@@ H @@@ N @@@@ ge@@@den: C 76,74 H @@@ N @@@@ Der Rchalkohol wurde in Pyricin (25 ml) gelät un @@ Lösung auf 10° C gekühlt. A@@tan@y@@@ (9 ml) zerze @inzugrigt und @@@ @@aktionsge@@@@ 16 Stun@ on bei Raumt@peratur stener @@lassen.
  • V@@a@mpfung @@ @@@@@ un @@@@@@ ergab ein@ kl@brige masse, Wel@@@ in Wasser g@@ö@t zurde. Die Lösung wur@@ mit Natriumcarbonat-Lösung basich gemacht, und das ausgefällte Öl mit Diäthyläther extrahiert. Verdampfung des Äthers ergab ein Öl, welches ein Gemisch aus dem gefor, erten Ester und @@@ Alkchol war.
  • Das Öl @ur@@ in Benzol g@löst, und Acetylchlorin (1 ml) @ur @ ninzugeg@ben, @a@@ 3. Stund@@ bei @aumtemperatur wurde was Lösangsmittel im V@@@@ @@@@@ @@@@@@@@@@ in @@@@@@ @@@@@@@@@rt un @t @@@@@ @@@@@ @@@@@ @@@@@@@@ H@dr@@@lori@-Salz war @ @@@@@@ und a@ @@@@@@@@@ u@ristalli@@rt, @@@@@@ 1@@ - 157° C, C@@@@@ @g.
  • analyse bar@@@@@ für C15@@@@@ HCl: C @@,07 H 7,46 N 4,67 Cl 11,52 gef@@@@: C 55,@@ H 7,51 N 4,87 Cl 11,2@ Beispiel 32 @-(@-Acetc@@äthyl)-7-@@@@-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-berza@@@@ 7-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-@@-benzazepin (13,@8 g, 0,0@@@ m) und Triäthylamin (17,9 g, 0,18 m) : @@@ in Dimethylformaid (60 ml) gelöst und @@@ Lösung auf 100° C erhitzt un@ gerührt.
  • 2-Chloräthylacetat (22 g, 0,18 m) vu@@@ traplenw@@@ Ann@@@alb von 5 Minuten zugegeben, M@@@ 5 Stund@@ bel 100° C wurde cas @@ahtionsgemisch abgckü@lt und @@ Äthylacatat (@00 ml) veraünnt.
  • Dr Äthylacetat-@@@@@ wu @@ mit @@@@@ gewaschen und über @@@gn@@2iumsulfat getr@@knt. @@@@@ung des Lösungsmittols im Vakuum ergab ein Öl. Das Öl war@@ @t @@@@ Diisapropyläther extra-@iert und die erhaltene Lösung auf -70°C abgekühlt. Es fiel eine klebrigo Masse aus, und as @a@über schwimmende Lösungsmittel warde von dieser dekantiert. Die Lösung fällte eine kleine Menge (1,@ g) des geforderten Esters, Das Lösung@@ittel wurde im Vakuum verdampft una der Rüclstand mit er kobrigen Masse von oben vereinigt und auf Kieselgel chromatographiert. Elution mit Benzol:Methanol (9 : 1) ergab den geformerten Ester (4,7 g) als kelbrige Masse. Die vereinigten Produkte (1,3 g + 4,7 g) wurden in das Oxalat-Salz überführt, welches aus Methanol:Äther (2 : 1) umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 161 - 163° C.
  • Analyse berechnet für C16H21NO7: C 56,63 H 6,24 N 4,19 gefunden : C 56,76 H 6,25 N 4,38 Beispiel @3 @-(@@@@@@pyl)-7-@ydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin @-Hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (13 g, 0,06 m) wurde in Methanol (200 ml) am Rückfluss suspendiert. 1,2-Propy-Aenoxid (5,55 g, 0,056 m) wurin trapfenweise innerhalb 10 Minuben ugegeben und uas R@aktion@@@@@ weitere 15 Minuten gerührt und am Rüchfluas erifzt. eine zusätzliche Menge 1,2-Propylenoxid (1,@@ g, 0,02@ m) @@@@@ zugeg@ben und eis Reaktion 1 1/2 Stun-@@n ablaufen gelassen. @@@ üb@@@end zige Reagend und Mathanol wur-@@@ lm Vakaum verdampft @@@@@ @ücl@tan@ aus einem Gemisch aus Mt@@nol (@@ ml) und Äthylacetat (100 ml) umkristallisiert, S@@@@@punkt 16@ -166° C. Der Alkohol wurde aus Äthylacetat um-@ristalli@@ @t, Senm@@@at 164 - 166° C.
  • Analyse bor@chret @@@ C1@H1@NO2 : C 70,@@ H 0,65 N 6,33 gefunden: C 70,@@ H @@@ N 6,23 Benzylbromi@ (13,7 g, 0,06 m) @@@@ tropfenweise zu einer Lösung von 7-Hydroxy-3-9@-hydro@@@rog 1)-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzaze-@in (14,7 g, 0,0663 m) und Kalium@@dr@@2 (3,@@ g, 0,07 m) in absolutem Äthanol (@@ ml) @@ nückflu@@ innerhalb 1,5 Stunden zugegeben. @@@ Raktion@@@@ @@@@ isitere 1,5 Stunden am Rückflu@ erhitzt. @@@ ausgefallene Kaliumbromid wur@@2 abfiltrert und das Filtrat im Vakuum zur Prock@e eing@@@@mpft. Der Rüekstand wurde in Äthyla@etat und @@sser gelöst, @@ Äthylacetat-@xtrakt wurde abgetrennt und über magn@slumsulfat getrscknet. Ver lampfung des Äthylres@ats ergab ein Öl, Gewicht 20,4 g. Das Öl wurde auf Kieselgol en@@@mategrapniert, und @lution der Säue mit methanol : benzol (1:3) ergab die reine Verbindung alz Öl, welches fest wurde, Seimelzpunkt 66 - 70° C, Gwiekt - 14 g. Das Produkt wurde aus Patroläther (40 - 60° C) umkristallisiert, Schmelzpunkt 73 - 75° C.
  • Analyse b@@chnot für C20H23NO2: C 77,13 H 8,09 N 4,50 gefunden : C 77,20 H 7,95 N 6,64 7-Benzyloxy-3-(ß-hydroxypropyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin ( 14 g, 0,045 m ) und Triäthylamin ( 5,05 g, 0,05 m ) wurden in Benzol ( 100 ml ) gelöst und die Lösung auf 100 C abgekühlt.
  • Acetylchlorid ( 3,92 g, 0,05 m ) wurde tropfenweise zu dem gerührten Reaktionsgemisch innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wurde die Benzol-Lösung von dem Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert. Die Benzol-Lösung wurde mit Wasser und Natriumcarbonat--Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Benzols im Vakuum ergab den Rohester, Gewicht = 14 g.
  • Der Ester wurde in Eaigsäure-Lösung ( 200 nil ) über 5 X Palladium -Tierkohle (2 g) bei 3,5 kp/cm² und Raumtemperatur hydriert.
  • Nach 8 Stunden hatte de Rasserstoffaufnahme aufgehört und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Die Essigsäure wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroform-Lösung wurde mit Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Verdampfung des Chloroforms im Vakuum ergab die Titelverbindung als Öl, Gewicht = 10,2 g. Das Öl wurde in das Oxalat--Salz überführt und aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 195 - 1970 C, Gewicht = 6,5 g.
  • Analyse berechnet für C17H2NO7: C 57,78 H G,56 N 3,96 gefunden : C 58,03 H 6,51 N 3,84 Beispiel 54 3-(2-p-Aminophenyl)-1-methyläthyl)-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro -3H,5-benzazepin 7-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin ( 10 g, 0,0565 m l-(p-Nitrophenyl)-2-propanon ( 11 g, 0,062 m ) und p-Toluolsulfonsäure ( 0,2 g ) wurden in Toluol ( 100 ml ) gelöst und 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Eine "Dean and Stark"-Apparatur wurde angeschlossen und das eliminierte Wasser gesammelt. Die Toluol-Lösung wurde mit Methanol ( 200 ml ) verdünnt und auf 100 C abgekühlt. Natriumborhydrid ( 8,5 g, 0,226 m ) wurde anteilweise zu dem gerührten Reaktionsgemisch innerhalb von 20 Minuten zugegeben.
  • . Das Reaktionsgemisen wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Wasser ( 100 ml ) und Diäthyläther ( 100 ml ) wurden vorsichtig zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Es bildete sich ein klebriger Niederschlag, welcher abgetrennt und dann mit natriumhydroxid-Lösung ba--siscli gemacht wurde. Die wässrige saure Lösung wurde ebenfalls basisch gemacht. Die Alhali-unlöslichen Anteils wurden vereinigt und in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Vedampfung des lösungsmittels ergab ein dunkelrotes Öl, Gewicht = 10,6 g. Das Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Elution der Säule mit Benzol: :Diäthyläther (1 : 1) ergab 7-Methoxy-3-[1-mthyl-2-p-nitrophenyl-äthyl]-1,2,4,5-tetrhaydro-3H,3-benzazepin als Öl. Das Amin wurde in das Hydrochlorid-Salz überführt und aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 223 - 2500 C, Gewicht = 3,9 g.
  • Analyse berechnet für C20H24N2O3 . HC1: C 63,74 H 6,69 N 7,43 Cl 9,41 gefunden: C 63,77 H 6,69 N 7>48 Cl 9,72 Das Amin-hydrochloid ( 2,4 g, o,0o64 m ) wurcie in Methanol ( 75 ml ), das konzentrierte Chlorwasserstoffsäure ( 1 ml ) enthielt, gelöst und in die Lösung 5 %iger Palladium-Tierkohle-Katalysator gegeben. Die Nitrogruppe wurde bei 3,50 kp/cm innerhalb von 15 Minuten hydriert. Die Lösung wurde vom Katalysator abfiltriert und verdampft, um die rohe Titelverbindung als Dihydrochlorid-Salz zu ergeben. Das Salz wurde durch Kristallisation aus Methanol:Diäthyläther (2 : 1) gereinigt, Schmelzpunkt 245 - 255° C.
  • Analyse berechnet für C20H26N2O . 2 HC1: C 62,65 H 7,)6 N 7,)1 Cl 18,50 gefunden: C 62,47 - H 7,51 N 7,33 Cl 18,15 Beispiel 55 3-(p-Acetamidophenäthyl)-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin Triäthylamin ( 11,0 g, 0,108 rn ) wurde zu einer Suspension von 3-(p-Aminophenäthyl)-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahy-dro-3H,3-benzazepin -dihydrochlorid ( 15 g, 0>055 m ) in Chloroform ( 200 ml ) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und mit einem Eiswasser-Bad gekühlt.
  • Acetylchlorid ( 3,3 g, 0,042 m ) wurde tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das unlsöliche Material wurde abfiItriert, unl die Titelverbindung als Hydrochlorid-Salz zu erhalten, Schmelzpunkt 289 - 2900 C, Gewicht = 8,0 g.
  • Analyse berechnet für C21H26N2O2. HCl: C 67,20 H 7,26 N 7,47 Cl 9,46 gefunden: C 67,10 H 7,56 N 7,53 Cl 9,54 Beispiel 36 7-Methoxy-3[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl]-1,2,4,5-tetrahydro--3H,3-benzazepin Eine Lösung von 2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)äthylchlorid ( 16,5 g, 0,074 m ) in Benzol ( 50 ml ) wurde tropfenweise innerhalb von 50 Minuten zu einer Lösung von 7-MCthoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,--benzazepin ( 11,9 g, 0,067 m ), Triäthylamin ( 7,5 g, 0,074 m ) und Dimethylformamid ( 30 ml ) in Benzol ( 90 ml ) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und die Benzolschicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Ö1 wurde fest und der Festkörper aus Isopropanol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu crhalten, Schmelzpunkt 103 - 40 C, Gewicht = 9,2 g.
  • Das Amin wurde in das Dihydrochlorid-Salz in Methanol-Lösung über -führt und aus Methanol umkrist @llislert, Schmelzpunkt 282 - 6° C (Zers.).
  • Analyse berechnet für C25H31N3O. 2 HCl: C 61,34 H 7,65 N 9,43 Cl 15,91 gefunden: C 62,16 H 7,88 N 9,64 Cl 15,92
    1 l Zusät"lieìle Beispiele
    R
    CH,.O CIIx CII=CII-CH,7- -( ( j-Iieti;lallJ~1)-7-1;letho,uy-
    v J 1,2,4,5-tetrallyalro-jH,-benz-
    azepin
    HO CII5-CII-CII-CH2- 7 -IIydr-ory -5- ( j-liletsUl lal ly 1) 1 ) -
    ) ' zu L 1,2,4,5-tetrailyttro-3H, j-berlza-
    zepin
    CII O -CH,iCH, CH, - '7-lietllo:y-v-{ j-pllol propyl) -
    ) ' ' ' 1, 2 ,1S, 5-tutrahy-dro-H, )-benza-
    zepin
    IIO -CII2CH"CH,5- 7 -IIydro:--5- ( 5-phcnylpropyl) -
    1, 2, 4, 5-tcti'a1ijdro-5H,5-bcnza---
    zepin
    CH.;O -CII2CIi - 5- ( m-Aminophenäthyl) -7-methoxy-
    1,274, 5-tetrahydro-5H>5-benza-
    NH2 zepin
    HO -CII0CH - - ( m -A ni no pk;enutiiy 1 ) -7 -Iiydi'oxy-
    1,274, 5-tetraSydro-,;H, j-benza-
    zepin
    CH-.0 sO CII2-CH2 ( ) inopllcnWt'lyl) -7-r-ietIioy-
    v %s ' ' 1, 2, 4, 5-tetrawl-dl o-v -benza-
    1G zeln
    /=-IZ h3rStro-
    IIO \/-CH -CH' - j-(o-.R o-Ai.inop.¼en-..t1iy1) metll
    1H l,27){,-tetr&'Iiydro-5H,5-benza-
    2 L n w-
    I1O CII-,CONII- 5- ( p-Ac ta!:ii c;opllenliilgl) ) -;13--
    droxy - dro,> -1, 2, 4,
    L} L bc:nzazel)in
    7 .0 CII -CII, ( -NetI)oxy-5- (£-mstl£y ctl!ylai;linopllon-
    ütI ' ätl, 1)-1,2,4,5-tetrallyal o-3Ii
    benzazepin
    110 7 CI-I NII -CI.CH,, - 7-Hyclroxy-3-(p-metXlZrlaminopllen
    v < athyl ) -1 , 2 ,, 4, 5-tetrahyctro-I, 3-
    benzazepin
    CI-I (CH?)2NC/ 5- ( 2rJ -Di me tllylal!lirlopllenatlly 1 ) -7 -
    CIIr,CI-It,- metWo,;y-l, 4,»>-tetrahydro-5H,5-
    benzazepin
    li,
    H0 (CII-.) -CH"CII,)» -Diluwthiylalrlino-,Xlenatllyl)-
    v ~ 7-1-i5tcroJ y-1,2,4,5-tetrahvrdro-
    WIi,»-bc--nzazepin
    I-I H IT-O-CII CtI, - , - ( p-.l ino; enatrisyl ) -1, 'L 4 D -
    '- t t! a.l-vretro-3H, >-benzazt-pin
    1-10 H"N- -CH,,CII- ,i-(2-p-R inopIlenvrl-l t'. yl-
    zur l7-7 -ll5JdhboJ=sy 2>4>5-
    CII5 tirt ,-banyciro-3H, 5-benzazepin
    Cit .0 CH, C-CII- -CH? - 7 -S-etiloxy-9- ( 2-r.lethy lall y 1 ) -
    c ß 1 5 -tetrah< dro -H, J -brenza-
    CI-I -- spin
    1
    CH9O -CII"-CH,,- 7-isf ti od2--3-g-(4-pysiclyl)-
    tithJ l;-l>2 4, 5 -tc trcU rtiro-X, ,>-
    benzanepin
    110 CH2 Cfi2 - OCtIn-CtI2- 7-Xjr ro,= -ptvrrS -
    5-tetrahydi'o-511>5-
    benzazepin
    1p CH-.
    -il
    CH0 (CH),>C-- )t,C-CH-CH5,- j-(3,3-Dirlletl-lylall,~,Fl)-3-r.neth-
    ) T -2->.zetl oY4r -2-ni -2-letll-1,2,,3-ttrahuro-
    3H, 3-benzanepin
    CII 0 (Cii) C=CII-CII - (+) -5-( 5, 3-Dillle thylally l ) -3 -
    -' ' ' methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetra-
    hydo-3H, 3-benzazepin
    CI-I30 (CH. ) 2C-CB-CH,, (-)-5-(5,5-Dimethylallyl)-8-
    metfloxXr-2-metIbTl-lß2,4,5-tetlla-
    hydro- jH, 3-benzazepin
    IIO (CH C-CH-CH - 3-(3,3-Dimethylallyl)-ö-hydroxy-
    2-iilethjl-l> 2,4, Ci-tetrcihydro -
    )I-I,5-benzazepin
    HO (CH))2C'CHCH2 (+)-5-(5,5-Dimethylallyl)-8
    ism clroxy-2-methvFl-l, 2,g, 5-tetra-
    hvForo-3H ß 3-benzazepin
    11u (CH ) 2C"CIICII2 (-)-3-(3)-Dimetilylallyl)-8-
    9 6 hyciroxXr-''-nethyl-l, ^, 4, 5-tetra-
    r2ro-3H,,;-benzazepin
    R4 R
    R4 R
    CH30 CH2- )-Cyc lo pro py lmc thy 1-0-nie thoxy-
    2)-methyl-l,2 >4 ;v-teEtraS
    9 > -benzaze pin
    HO CH2- 7'- -Cyc lopropylrnethyl-v-hyaro;"r
    2 -mcti-iyl-l> 2,4, 5-tctrahydro-
    ) -benzazepin
    CH. CH 5 -Cyc n 3-Cyclobutylmethyl-8-metllor-
    2 | CH2- 2-methy1-1,2,4,5-tetrffiydro-
    ,1I, )-benzazepin
    HO m 3 cl obuty lme thy 1-8 yeLoxy-
    LL CH-> -mhyl-1,2>4>5-tetrahydro-
    3II, -benzazepin
    CH5 CH,-CH 0 j-Allyl-o-mntiloxy-2-me-thyl-
    1, l,2>4,5-tetraidro-5H,5-benza-
    zepin
    HO CH2=CH-CHp 5-Allyl-8-hydroxy-2-ineti'iyl--
    1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H,3-benzL-
    zepin
    CH O CH2=C-CH2- E 8--Netho'y-2-methyl-5-( 2-metiiyl-
    5 t allyl)-1,2,4,5-tetrahydro-H,3-
    benzazepin
    CH5 benzazepin
    HO CH2---C1-CH2 8 ° O-Hydro;J3r-2-methy1-3-(2-metlyl-
    CH alle l allyl)-1,2,,5-tetrahyro-3H,-
    3 benzazopin
    CH-'O \/-CH2CH2- 0-Nethoxy-2-methyl-5-plienäthyl-
    v 1, 2, 4, 5-tetrahydro-5H, 3-benza-
    zepin
    HO c,-CHCH2 - 8 -Hydroxy -2 -me thy 1 -5-phenätiiy 1-
    1, 2, 4, , 1,2>4, 5-tetrahydro-3H, 5-benza-
    zepin
    CHDO O-CH=CH-CHo 8 -Me thoxy -2 -methy l-5-( 5-phen> 1-
    ally l ) - 1, 2, 4, 5 -te trahydro-,
    benzazepin
    HO G -CH=CH-CH2- 8-Hydroxy-2-methyl-3-(3-phenyl-
    U allyl)-1,2,4,5-tetrahyero-,;H"-
    benzazepin
    CH 0 H2N -CH2CH2- 5- (£-Aminophenäthyl) -8-metjioxy-
    ;n 2-nsethy1-1, 2, 4, 5-tetrahydro-
    pH,3-benzazepin
    CH5O HaN \/CH2CHa - (-) -5-(£-A':iinoptiefläthyl) -0-
    nlethoxy-2-lllethy1-1, 2,4, 5-tetl}
    hydro-511 , 5-benzazepin
    R
    t
    ClI.O H2N- j -CH"CH2- (-) -CHCH;1- 5-(£-Aniinoplienäthyl)-8
    v etiloxy-2-metl 1,2,4,5-
    tetrrt!?3rdro-3II,3-benzapin
    llO ll, -CH,zCII2- 3-(p-Aminophenatllyl)-8-hydrox-
    2-nl.etlly1-1,2,4,5-tetrahydro-
    511, 5-benzazepin
    HO H2N -CH2CH2- (+)-3-(p-Aminophenätllyl))-o-
    il,,Fdroxy-2 -me tl-lyl- 2,4>5-
    tetrahyeiro-3H, 5-benzazepin
    110 lIr) l~O~CI-lr)CIIs
    ilmJdr oxy-2-me tl-yl-l, 2, 4, 5-
    tetrallydro-3H, " ,-benzazepin
    CIi. O II ö-i-:jethoxy-2-methy1-l>2>4>5-
    tetraliaydrc)-3H, -benzazepin
    IIQ IS H -Hyaroxy-2-metl-g-1-1,2,4, 5-
    tetraLlydro-3H, -benzarepin
    1I 2-Nethyl-l>2>4> H 2-i le tIwy 1-1, 2, 4, 5-tetralVdro-
    5II , 5-benzazepin
    ;14 R RC
    I14 11
    (CHö)nCC11
    CII OCII,0 thy lan lVSl ) -7-h Fdroa
    ) 2 dimethylallyl)-7-hydroxy-
    CH, l,2,4>5-totrairydrc-5H,5-
    benzas-epin
    C11-'OCi (CII )C--CH CII- Oj?IetIloxyiiethyl5( 5,5-
    ) 120 5 --
    9 ' ce tieZsnvlallvz -h«Jdroii5J-
    cH > yl-l,2 et xao-
    g ;H, -benzazepin
    50 0 (CH-)'C----CII H- bSon»~kl ;.- i 1, 1 lv 1 ) i
    < ) t < i e rD 'Dg l G, , 2> -ttL;-
    > Ho c7<,z.,,zc-;rn
    ->.etyallyffi'-2-:.-
    CO-O (CiIs) -xC-CH-CI"- i-1, j (ä3W et aur v u
    g , ìi e ,% l C VK io j v]
    R4 H R2
    CH O (CH)2C=CH-CH2- 5-(5,5-Diriethylallyl)-8
    3 3 flW methoxy-2-phenyl-1,2,4,5-
    tetrahydro-3H,3-benzazepin
    HO (CH5)2CCHCH2 -
    hydroy-2-phenyl-l,,4,5-
    tetrahydro-5H,5-benzazepin
    CH O (CH )2C=CH-CH2- a 2-Benzyl-3-( »,3-dimethyl-
    CH2 allyl)-8-methoxy-1,2,4,5-
    L te trilydro -H, 3-benzazepin
    HO (CH,)2C'-CH-CH2- m 2-Benzyl-5-( 5,5-dimethyl-
    v 2 allyl)-8-hydroxy-1,2,4,5-
    tetrahydro-3H,3-benzazepin
    CH5O (CH)'C=CH C2H5- 5-(5',5-Dimethylally 1-2-
    ) -CH2- äthy1-8-methoxy-1, 2,,5-
    tetrahydro-3H,3-benzazepin
    HO (CH5)2C--CH-CH2- C2115- 5-(5,5-Dimethy,lally 1-2-
    > 3 ätyL)G-hyroy-1,2,4,5-
    tetrahydro-3II, )-benzazepin
    CII
    Ou
    i4 R
    CH0 (CH )eC=CH-CH"- 3 - i, 5-Dimethylallyl) -8-metho,xy-
    v 3 1-methy1-1,2,4,5-tetrahydro-
    3H, )-benzazepin
    HO (CH )2C=CH-CH2- 3-(3,3-Dimethylallyl)-8-hydroxy-
    3 1-methy1-1,2,>tetrahydro-
    5H , 5-benzazepin
    CH5 CH2 3-Cyclopropylmethyl-8-methoxy-
    3 l-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-
    3H,-benzazepin
    HO SUCH2 3-Cyc lopropylmethyl-8-hydroxy-
    1-nietliyl-1,2,4,5-tetrahydro-
    3H, 9-benzazepin
    CH'O CH2=CII-CHt,- 5-Allyl-8-inethoxy-l-methyl-
    2 ' 1, 2, 4, 5-tetrahydro-)H, 3-benza-
    zepin
    Rr
    Rlr it
    HO CII,-CII-CII,- llyl->-I->rtiro==<-S 1-
    1,2, ",5-t~tra3ruro- ;t -benza-
    3 sin
    CII O -CH2CH,,- e tllO.@ etnvv pi-ienäthy 1-
    ) ' 1,2,4> 5-tctralg.c;Y' -3W, 5-benz'-
    ze Amin
    110 lc7 -CH2CH2 ro -u4j" ;y-l-rliethyS enat;-iyl-
    1,2,4,9-tt nrrcIro-jH,,;R-ben-.a-
    epin
    ~\
    CH-.O H2N\'CH2CH2 - zu- 1> (p-AminophentIiy1) ¼ -methoxy -
    ) thaXl-l ,2 ,4 ,5 -tetruSydro-
    3II, 3 -benzaze pin w
    HO H2N- CH'3CII'- 5- G CH"CH2- p-Aminophenäthy-1) -S-hydroxy-
    l-.iliothv.rl-l, 2, 4 J 5 -tetrahyc ro -
    H, , 3-benzazepin
    CH-.0 )-CHCH-CH2 - &-Netüoxy-l-metliy l-5-( 5-phenyl-
    J llyl ) -1 , 2 , 4 , 5 -t e tr-lydro -iH, 3-
    benzazepin
    HO ---CHCll-CH2 -IIydroxy-l-metirJ'l-5-( 5-phenyl-
    allyl) -1, 2 ,, 4, 5-tetrahaydro-;H, j-
    benazepin
    ;R~
    R
    be
    R
    R5 II R2
    CEI9O (CEI ,::>C --CII-CII - 1-1 5-( j, 5-Dimethylallyl) -6 -nie th-
    o; zu O;L -1 » czJ 4,,-1,2,4,5-tetraEwdro-jH,J-
    benzazepin
    E-IO ( CH~. ) . C -CH-CH, - K H (5> 5-Diinethylallyl) -6-hydro:'--
    v 1, 2 ,1S, 5 -tetrahyctro- jH, >-benza-
    zepin
    CE-I (CH )nC- CEI-CH2- CII 3~(9v3-Dimetilaylallyl)-6-.letsio=;y-
    2, L -CII-CH2- )- 2-i-nethyl-l,2>4>5-tetraiiydro
    3H, 3-benzazepin
    KO CEI, ) "C CEI-CEIo SI-J ;j ( 3 , zu- ''H m t OH, lu113T15-Dimethylallyl) -t -hcro,ry -
    9 -ftletl-sy 1- S , 5-te wGral 7e
    5H , 5-benzasepin
    R4 R5 R2 1
    N-R
    R c)
    11
    R .R1 R) R R4 R5 H6 n7 R8
    CH2CH2 -Ph Ph H EI H HO H H H H
    CH3
    CH-CH2 -Ph H H 11 HO H H H EI
    CH2CH2 11 H H II HO EI H H II
    CH
    5
    CH-CH2 N 11 H II HO Ii H 11 11
    CH 7
    CH,
    CH-CH2 N -Ph II EI H 110 H H H H
    CHaCH2 N9-Ph H El H HO H H H H
    CH2CH2 N3OPH H EI EI HO H H H H
    C115
    t , Sh
    CH-CH2NS H H H H HO EI E-I EI H
    CH Ph
    CH-CH2 I Ph H 11 EI HO 11 H 11
    OAc
    CHCH Ph H 11 11 HO 11 11 11 11
    22 OAc
    Ph
    CH2CH2ìOd H EI H H 110 H H 11 11
    0C,-t
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    0
    6
    n 1 2 R3 H 5 s 7 p8
    CII-,
    /iP11
    CH-CH2I- -jt t H K H HO 11 H H H
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    L
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    19
    CHCH2N(N3)2 ii H I-IO II K II H H
    C112C11j(Et)2 II H H HG K H H H
    CII
    9
    CEiCIloN(t),, IN IN II E-I HO H H W H
    L
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    GII-CH N P H 110 HO H H 11 II
    CIIpCH2I; Ph II In 11 CH5O H H H H
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    CII-CH2N3J- Pll II 11 C1150 II 11 H H
    CII CII 11 II II GII-O H H H II H
    9
    CII-
    9
    CH-CH2N H 1-1 II CHrO II H H II
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    9
    -CIIi EI II EI C110 II H H H
    9
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    9
    CH' OH
    CHCH"gm PIi H H H C1150 H H H II
    011
    R R1 R2 R3 R4 R5 R6 R R
    CH.
    t 3 A Ph
    CHCH2N OAc H H H CH5O H H H H
    2OAc
    CH2CH 2Ahc H H H CH5O H H H H
    CH
    C1H5H H H H Ph
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    It
    0
    CH,CH,/Ph
    CH2CH2hCEt H H H CH5O H H H H
    c-Et 3
    O
    CH2CH2N(Me)2 H H H H CH5O H H H H
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    CHCH2N(Me)2 H H H CH5O H H H H
    CH2CHzN(Et)2 H H H CH5O H H H
    CH
    5
    CHCH2N(Et)2 H H H CH5O H H H H
    CH2CH20 O H H H CH5O H H H H
    CH5
    CHCH2NO O H H H CH5O H H H H
    CH2CH Nach CH5 H H HO H H H
    2%jPh
    CH2CH2-Ph CH5 H H CH5O H H H
    Ph
    CH2CH2N OAc CH5 H H HO H H H H
    Ph
    CH2CH2OAc CH3 H H CH3O H H H i H
    l,l R2 R5 R R5 R6 R7 H
    Ph
    CI-12CH2n3( II II B 1-10 II H II II
    3 »
    0
    Ph
    CH,, CH,,N\ CH H H II Cli .0 H H II EI
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    -CH-CII"-ICN-CH2-t H IN ROH H EI H H
    CH. C 7
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    -CH2-CH zuH II 11 H OCH5 II 11 H 11
    -CH2-CH2- H HII H OH H H H II
    Das folgende Reaktionsschema C erläutert ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit Alkylsubstitution am Azepinring.
  • Reaktionsschema C Alkyl-Substitution am Azepinring R¹, R³, R8 = H, niederes Alkyl X = Halogen Ts Cl = Toluolsulfonylchlorid Beispiel 37 @-(p-Aminopnenäthyl)-3-methoxy-2-mthyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzasepin Eine Lösung von p-Toluolsulfonylehlorid (28,8 g, 0,15 m) in Bonzol (100 ml) w rde tropfenwelse zu einer Lösung von 2-93-Methoxyphenyl)-1-methyläthylamin (23 g, 0,139 m) und Triäthylamin (13 g, 0,15 m) in Benzol (200 ml) innerhalb von 30 Minuten gegeben. Das Reaktionsgewisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallens Triäthylamin-hydrochlorid wurde abfiltriert und die Benzol-Lösung mit Chlorwasserstoffsäure (3 n), Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Benzol-Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels ergab N-Toluol-p-sulfonyl-2-(5-methoxyphenyl)-1-methyläthylamin als Öl, Gewicht - 42 g.
  • Das Roh-Sulfonamid (45 g, 0,135 m) wurde in Aceton (1 100 ml) gelöst. Wasserfreies Kaliumearbonat-Pulver (135 g) wurde hinzugegeben und das II aI'tions'geniisch gerührt und arn Rückfluse eri-iitzt.
  • Äthylbromacetat ( 33,7 g, 0,202 m ) wurde in vier gleichen Anteilen in 30-Minutenintervallen zugegeben. Nach 20-stühndigem Rühren und Erhitzen am Rückfluss wurden die Salze von der gekühlten Lö-Lösung abfiltriert. Verdampfung des Acetons ergab einen öligen Rückstand, der hauptsächlich aus dem alkylierten Anin bestand. Die Esterfunktion wurde hydrolysiert durch Erhitzen des Öls mit Äthanol (95 %, 900 ml) und Natriumhydroxid (10 % wäszrig, 270 ml) während 6 Stunden am Rückfluss. Dzs Äthanol wurde an Rotationsverdainpfer entfernt und der wässrige Rückstand mit Wasser ( 1 1) verdünnt, bis eine klarc Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde mit Diäthyläthjer gewaschen und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ölige Fällung wurde in Äther aufgenommen und dann die Ätherlösung mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die Bicarbonat-Lösung wurde abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäurert und die ausgefällte Säure in Diäthyläther isoliert.
  • Die Äther-Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels orgab N-[2-93-Methoxyphenyl)-1-methyl]-äthyl -N-toluol-p-sulfonyl-glycin als viskoses Öl, welches nicht kristallisierte, Gewicht = 40,5 g.
  • Die Rohsäure ( 40 g, 0,106 m ) wurde in Benzol-Lösung ( 500 t mit Thionylchlorid ( 25,3 g, 0,212 ni ) 9 Stunden am Rückfluss erhitzt. Uberschüssiges Thionylchlorid und Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt. Das rohe Säurechlorid wurde in Methylendichlorid ( 100 ml ) gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von Aluminiurnchlorid ( 17,4 g, 0,13 m ) in Methylendichlorid ( 300 ml ) zugegeben, welches auf -65° C gekühlt worden war. Die Zugabe nahm 3 Stunden ih Anspruch. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 7 Stunden bei -65° C gerührt und dann gerührt, während man innerhalb von 12 Stunden auf 150 C erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis ( 1500 g)/konzentrierte Salzsäure (75 ml ) gegossen und das Gemisch 1,5 Stunden gerührt. Die Methylenchlorid-Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen. Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, Gewicht = 37 g. Das Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Elution der Säule mit Aceton:Benzol ( 1 : 40 ) ergab die rohe Titelverbindung, welche durch Kristallisation aus absolutem Methanol gereinigt wurde, Gewicht = 11,4 g, Schmelzpunkt 119 - 121,50 C.
  • Analyse berechnet für C19H21NO2S: C 63,49 H 5,89 N 3,90 s 8,92 gefunden: C 63,77 H 6,o4 N 3,61 s 8,93 Weitere Elution der Säule ergab das 9-Methoxy-Isomere, welches aus absolutem Methanol kristallisiert wurde, Gewicht = 1,5 g, Schmelzpunkt 127 - 128° C.
  • Analyse berechnet für C19H21NO4S: C 63,49 H 5,89 N 3,90 s 8,92 gefunden: C 63,41 H 6,03 N 3,65 s 9,16 1-Hydroxy-7-methoxy-4-mthyl-3-toluol-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-5H, 5-benzazepin Natriumborhydrid ( 1 g, 0,0264 m ) wurde innerhalb von 5 Minuten zu einer Suspension von 7-Methoxy-4-methyl-3-toluol-p-sulfonyl--1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-1-on ( 7,5 g, 0,0208 m ) in absolutem Äthanol (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde innerhalb von 30 Minuten auf 60° C erwärmt und dann die Heizquelle entfernt. Nachdem weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur ger'ü:irt worden war, wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/ konzentrierte Salzsäure ( 500 ml/25 tnl ) gegossen. Die Fällung wurde in Chloroform aufgenommen. Verdampfung des Chloroforms ergab ein viskoses Öl, welches beim Verreiben unter Diäthyläther einen Festkörper lieferte, Gewicht = 5,4 g, Schmelzpunkt 85 - 870C.
  • Der Festkörper wurde aus Diäthyläther kristallisiert und ergab die re--ine Titelverbindung, Schmelzpunkt 34 - 370 C.
  • Analyse berechnet Tür C19H23NO4S: C 63,14 H 6,41 N 3,88 S 8,87 gefunden: C 63,09 H 6,40 N 4,00 S 9,11 8-Methoxy-2-methyl-3-toluol-p-sulfonyl-1,2,-dihydro-3H,3-benzazepin 1-Hydroxy-7-methoxy-4-methyl-3-toluol-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin ( 7 g, 0,0194 m ) und p-Toluolsulfonsäure ( 20 mg ) wurden in Benzol ( 30 ml ) gelöst und die Lösung 1,5 Stunden an Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde über einem Soxhlet-Rohr, das Molekularsiebe vom Linde Type 3A ( 0,16 cm ) entliielt, kondensiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Elution der Säule mit Aceton:Benzol ( 5 : 100 ) ergab ein 01, welches beim Verreiben unter Diisopropyläther fest wurde und die Titelvorbindung ergab, Gewicht - 5,0 g, Schmelzpunkt 77 - 79° C.
  • Analyse berschnet für C15H21No3S: C 66,43 H 6,16 N 4,08 S 9,34 gefunden: C @@,26 H 6,28 N 3,93 s 9,23 Weitere Elution der Säule ergab einen Festkörper, wclcher aus absolutem Methanol kristallisiert wurde, Gewicht = o,38 g, Schmelzpunkt 177 - 1820 C.
  • Gefunden: C 6G,20 H 6,38 N 3,95 S 9,52 8-Methoxy-2-methyl-3-toluol-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 -benzazepin Eine Lösung vn 8-methoxy-2-methyl-3-toluol-p-aulfonyl-1,2-dihydro-3H,3-benzazepin ( 4,7 g, 0,0157 m ) in Essigsäure ( 50 ml) wurde über 5 % Palladium-Tierkohle (0,4 g) in einer Parr-Apparatur bei einem Anfangsdruck von 2,59 kp/cm² hydriert. Die Waserstoffabsorption war in 2,5 Stunden vollständig. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben und ergab die Titelverbindung als Festkörper, Gewicht = 4,3 g. Der Festkörper wurde aus absolutem Methanol kristallisiert, Schmelzpunkt 86 -890 c.
  • Analyse berechnet für C19H23NO3S: c 66,07 H 6,71 N 4,06 s 9,28 gefunden: C 6G,10 H 6,88 N ),97 s 9,29 8-Methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin 8-Methoxy-2-methyl-3-toluol-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin ( 1 g, 0,00) m ) wurde in flüssigem Ammoniak ( 35 ml ) suspendiert. natrium (0,15 g) wurde anteilweise hinzugegeben, bis die blaue Farbe bestehen blieb. Nach weiteren 15 Minuten wurde Ammoniumchlorid ( 2 g ) zugegeben und der Ammoniak verdampfen gelassen. Wasser wurde zugefügt und die unlöslichen Anteile in Diäthyläther aufgenommen. Verdampfung des Äthers ergab ein 01, Gewicht = 0,62 g. Die Titelverbindung wurde als Hydrochlorid-Salz isoliert und das Salz aus Isopropanol kristallisiert, Gewicht = 0,28 g, Schmelzpunkt 196 - 2000 C.
  • Analyse berechnet für C12Hl7NO; HC1: C 6D,29 H 7,97 Cl 15,57 N 6,15 gefunden: C 63,34 H 8,22 C1 15,33 N 6,20 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 26 wurde 8-Methoxy-2-methyl--1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin in das entsprechende Amid durch p-Nitrophenylessigsäure und Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran-Lösung überführt. Reduktion des Amids in Methanol -Lösung über Platinoxid ergab das entsprechende Amin, 3-(p-Aminophenylacetyl)-8-mthoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahy-dro-3H,3-benzazepin. Das Amino-Amid wird durch Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran am Rückfluss reduziert und ergibt die Verbindung 3-(p-Aminophenäthyl)-8-methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzazepin.
  • Beispiel 38 3-(p-Aminophenäthyl)-8-hydroxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzazepin Nach der Arbeitsweise ausBeispiel 27 wurde 3-(p-Amino-phenäthyl)--8-methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin durch Erhitzen am Rückfluss mit 48 finger wässriger Bromwasserstoffsäure demethyliert. Die Titelverbindung wird aus dem Hydrobromid-Salz durch Neutralisierung mit Kaliumcarbonat-Lösung erhalten.
  • Beispiel 59 3,3-Dimethylallyl)-8-methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzazepin Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde 8-Methoxy-2-methyl--1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin mit 1-Chlor-3-methyl-2-buten und Triäthylamin in einer Lösung von Benzol und Dimethylformamid behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 40 3-(3,3-Dimethylallyl)-8-hydroxy-2-mthyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzazepin 8-Methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin wird mit 48 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure am Rückfluss behandelt.
  • Verdampfung der überschüssigen Saure ergab die Verbindung 8-Hydroxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrobromid, Nach. der Arbeitsweise von Beispiel 4 wird 8-Hydroxy-2-metbyl-l,2, 4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrobromid mit Triäthylamin in Dimethylformamid-Lösung behandelt. Das erhaltene Amin wird mit 1-Chlor-3-methyl-2-buten behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 41 3-(p-Aminophenäthyl)-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin--mthjodid Jodomethan ( 1,5 g, 0,0114 m ) wurde zu einer Lösung von 3-(p-Aminophenäthyl)-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin ( 3 g, 0,0105 m ) in Aceton ( 40 ml ) gegeben. Das Aceton wurde von der klebrigen Fällung abdekantiert und die klebrige Masse mit Äthylalkohol ( 95 % ) verrieben, um das feste Methjodid zu erhalten. Das Salz wurde aus Wasser umkristallisiert, Gewicht = 0,8 g, Schmelzpunkt 256 - 2590 C.
  • Analyse berechnet für C20H27JN20: C 54,79 H 6,21 J 28,95 N 6,39 gefunden: C 54,64 H 6,29 J 29,13 N 6,)9 PHARMAKOLOGISCHE hIXIVITiiT DER - BENZAZEPIN-VERBINDUNGEN Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden an Versuchstieren auf ihre analgetische Aktivität und ihre Fähigkeit, der Wirkung starker narkotischer Analgetika entgegenzuwirken ( Antagonismus ) untersucht und bewertet. Es ist durch Verwendung herkömmlicher Testmethoden bei Tieren möglich gewesen, verschiedene Grade dieser Aktivitäten durch eine oder mehrere Methoden und Verabreichungswege von Dosisspiegeln, die nicht zu grösseren toxischen Schädigungen führen, aufzuzeigen. Ausserdem sind andere pharmakologische Eigenschaften von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung bestimmt worden, wie die antihistaminische und anticholinergische Aktivität. Erkennbare Anzeichen von Drogenabhängigkeit, wie sie typisch für Opiate ist, die auf die Verabreichung an den Morphin -abhängigen Affen folgen würde, sind nicht beobachtet worden, was das Fehlen von Suchtgefahren bei diesen Benzazepinverbindungen anzeigt. Somit stützen die Ergebnisse der pharmakologischen Bewertungen die Feststellung, dass die Benzazepinverbindungen der in der Anmeldung offenbarten Formeln als narkotische Antagonist--Analgetika von Wert sind.
  • Ergebnisse Analgetische Aktivität Tabelle I gibt eine Zusammenfassung der erhaltenen Ergebnisse, wenn repräsentative Verbindungen dieser Erfindung auf ihre analgetische Aktivität durch die beschriebenen Methoden getestet wurden. Das narkotische Antagonist-Analgetikum Pentazocin und das narkotische Analgetikum Morphin und Codein ist zum Vergleich mit einbezogen worden. Aus diesem Vergleich wird offenbar, dass die Mehrzahl der Verbindungen, welche bedeutende Aktivität bei Dosisspiegeln, die unterhalb der Dosis zur Erzeugung toxischer Schädigungen liegen, d.h. geringer als die höchste nicht-symptomatische Dosis ( HNSD ) sind, zeigen, in erster Linie auf parenteralem Wege wi'-ksazn sind. Ausnalimen bilden die Verbindungen SR654-66A, SR67)-98A, SR727-52A und SR701-77A, welche auf dem oralen Wege aktiv sind. Das Vorherrschen von parenteraler Wirksamkeit wird offensichtlich sowohl durch die Heissplatten--Methode, wo der intraperitoneale Weg verwendet wird, als auch durch die Krampf-Methode mit Verabreichung auf subkutanem Wege.
  • Die aktivsten Verbindungen waren SR675-98A, SR751-227A, SR673-50A und SR755-850A. Ausserdem zeigen diese Verbindungen auch die grösste Trennung zwischen wirksamer Dosis und toxischen oder tödlichen Dosen, was einen bevorzugteren therapeutischen Index anzeigt.
  • Die aktivsten Verbindungen, die in Tabelle I angeführt sind, sind nach der Heissplatten-Methode des Tests. dem Codein vergleichbar und 6 bis 10mal aktiver als Pentazocin auf dem intraperitonealen Wege in diesem Test. Verbindungen, welche Aktivität auf dem oralen Wege im Krampftest zeigen ( SR654-66A, SR673-98A ), sind etwa zweimal so aktiv wie Pentazocin.
  • Die in Tabelle II angeführten Benzazepinverbindungen sind Beispiele, die narkotische ntagonist-Ativität, bestimmt nach zwei Methoden, zeigen. Inhibierung von Oxymorphon Mydriasis bei der Maus gibt einen qualitativen Hinweis auf Antagonist-Aktivität, wohingegen Inhibierung von Morphin-Analgesie bei der Ratte die halbquantitative Angabe des Antagonismus erlaubt. Narkotische Antagonist-Aktivität wurde für alle Benzazepinverbindungen in Tabelle II durch beide Testmethoden nachgewiesen. Die Verbindungen SR701-)7A und SR675-98A scheinen stärkere Antagonisten zu sein als Pentazocin, wohingegen SR675-50A, SR727-52A und SR727-51A etwa gleichstark wie Pentazocin sind. Keine Verbindung besass eine Aktivität, die der von Nalorphin nahekommt, eingeschlossen das Standard-Pentazocin. Neben der therapeutischen Anwendung dieser Verbindungen als Analgetika sind sie als narkotische Antagonisten bei der Behandlung von Narkotikum-Abhängigkeit von Wert.
  • Für alle Benzazepinverbindungen die angeführt sind, treten verschiedene Grade ähnlicher toxischer Schädigungen mit ansteigender Dosierung in Form von Depression, Ataxie, verminderter Respiration, Exophthalmose, Salivation, Lakrimation, Vasodilation, Cyanosis und Mydriasis auf. Ebenfalls entwickelten sich gewöhnlich bei allen Verbindungen mässige bis starke klonische Convulsionen, und der Tod der Tiere war auf Atmungsversagen zurückzuführen.
  • Antihistaminische und Antocholinergische Aktivität Tabelle III gibt eine Zusammenfassung der relativen antihistaminischen und anticholinergischen Aktivität von Benzazepinverbindungen, was durch Verwendung von isolierten Segmenten des Guinea--Schwein-Dünndarms demonstriert wurde. Aus diesen Ergebnissen wird offensichtlich, dass eine positive antihistaminische Wirkung bei den in der Tabelle angeführten Verbindungen abzuleiten ist, deren stärkste ( SR675-98A )etwa 25mal weniger aktiv als die des antihistaminischen Standards Diphenhydramin ist. Eine zu Atropin relativ schwache antichlinergische Aktivität wurde von diesen Verbindungen gezeigt.
  • T a b e l l e I Analgetische Aktivität von Bezazepinverbindungen Verbindung Name HNSD* LD50 Heißplatte Krampf Nr. mg/kg mg/kg ED50 mg/kg KD50 mg/kg PO** IP*** PO IP PO IP PO SC**** SR753-850A 7-Methoxy-3-(p-acetamidophen- 32 32 >1000 100 >32 9 >32 ~7 äthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzazepin-hydrochlorid SR673-50A N-Phenäthyl-7-methoxy-1,2,4,5- 178 32 >1000 50 >178 12 >178 ~11 -tetrahydro-3H,3-benzazepin--hydrochlorid SR654-66A 3-cyclopropylmethyl-1,2,4,5- 56 18 477 52 37 12 49 >18 -tetrahydro-3H,3-benzazepin--hydrochlorid SR673-98A 3-(para-aminophenyl-äthyl)-7- 100 18 445 52 85 17 45 ~6 methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzazepin-dihydrochlorid SR727-51A 3-Allyl-7-methoxy-1,2,4,5-tetra- 178 56 >1000 60 >178 42 >178 >56 hydro-3H,3-benzazepin-hydrochlorid Sr727-52A 7-Methoxy-3-(3-phenylallyl)-1,2,- 100 18 316 26 125 >18 120 >18 4,5-tétrahydro-3H,3-benzazepin--hydrochlorid SR709-8A 3-Äthyl-7-methoxy-1,2,4,5-tetra- 125 30 1000 44 >125 15 >125 >32 hydro-3H,3-benzazepin-hydrochlorid 3R701-77A 7-Methoxy-3-methyl-1,2,4,5- 180 32 700 83 140 20 >180 >32 tetrahydro-3H,3-benzazepin--hydrochlorid T a b e l l e I (Fortsetzung) Verbindung Name HNSD* LD50 Heißplatte Krampf Nr. mg/kg mg/kg ED50 mg/kg ED50 mg/kg PO** IP*** PO IP PO IP PO SC**** SR727-915A 7-Methoxy-5-n-propyl-1,2,4,5- 316 32 686 50 >316 26 >316 >32 tetrahydro-5H,5-benzazepin--hydrochlorid SR673-64A 7-Hydroxy-3-phenyläthyl- 176 56 >1000 140 >178 26 >178 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrochlorid SR701-87A 3-Allyl-7-hydroxy-1,2,4,5- 316 50 700 125 >316 35 >316 tetrahydro-3H,3-benzazepln--hydrochlorid SR751-227A 7-Methoxy-3-[2-(4-phenyl-1- 100 52 ~300 ~80 ~80 ~8 >100 piperazinyl)-äthyl]-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin--dinhydrochlorid SR725-61A 3-(p-Aminophenäthyl)-7-hy- 316 56 >1000 121 >315 37 >316 aroxy-1,2,4,5-tetrahydro--3H,3-benzazepin-dihydrochlorid SR727-42A 3-Cyclopentyl methyl-7- 178 56 784 75 >178 45 >178 methoxy-1,2,4,5-tetrahydro--3H,3-benzazepin SR701-86 7-Hydroxy-3-93-phenyl- 1000 300 >1000 - >1000 230 210 allyl)-1,2,4,5-tetrahydro--3H,3-benzazepin T a b e l l e I (Fortsetzung) Verbindung Name HNSD* LD50 Heißplatte Krampf Nr. mg/kg mg/kg ED50 mg/kg ED50 mg/kg PO** IP*** PO IP PO IP PO SC**** Pentazocin 316 316 ~800 >500 >316 100 70 Morphin 56 10 ~800 250 14 2,5 3 Codein 100 32 540 104 20 12 17 * HNSD = Höchste nichtsymptomatische Dosis ** PO = Per Os *** IP = intraperitoneal **** SC = subcutaneous T a b e l l e II Narcotische Antagenist-Aktivität von Benzazepinverbindungen Verbindung Name Antagonismus Antagonismus Nr. des der Oxymorphon- Morphin-Mydriasis Analgesie PO* IP** S.C. *** SR-701-37A 3-93,3-Dimethylallyl)- + + +++ 7-hydroxy-1, 2, 4, 5-tfltrahydro-3H,3-benzazepin--hydrochlori d SR-673-98A 3-(p-Amino phenyläthyl)- - + ++ -7-methoxy 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin--dihydrochlorid SR-673-50A N-Phenäthyl-7-methoxy- + + + 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3--benzazepin-hydrochloric SR-727-52A 7-Methoxy-f-(3-phenyl- + # + allyl)-1,2,4,5-tetrahydro--3H,3-benzazepin-hydrochlorid SR-727-51A 3-Allyl-7-methoxy-1,2,4,5- + + + -tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrochlori d Pentazocin + .+ + Morphin Codein Nalorphin + + Etwa 20 - 100-mal aktiver als die oben angeführten Verbindungen * PO = per OS ** IP = intraperitoneal *** S.C. = subeutaneous T a b e 1 1 e III 'Antihistaminische und anticholinergische Aktivität ,von Benzazepinverbindungen Verbindung Konz. für 50 %ige Konz. für 50 obige Blockierung des Blockierung des Acetylcholins Histamins µg/20 ml /ug/20 ml SR 701-37A 120 76 SR 727-43A 220 20 SR 701-89A >1000 75 SR 730-243A 94 54 SR 673-98A 54 3 SR 725-61A 840 100 SR 654-66A 540 20 SR 673-50A 74 10 Atropin 0,0035 37 Diphenhydramin 3,3 0,12 - Patentansprüche -

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 0) Verbindung der Formel Formel I oder die pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze derselben, worin R Wasserstoff, niederes Alkyl; niederes Alkenyl mit 5 - 6 Kohlenstoffatomen; nideres Aralkenyl; niederes Aralkyl, dessen Arylgruppe aus der Gruppe: Phenyl, Tolyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Acylaminophenyl, Methoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Methylaminophenyl, Äthylaminophenyl, Dimethylaminophenyl ausgewählt wird; ein niederer Ester von Hydroxyalkyl; eine heter-ocyclische Gruppe, 2-Phthalimidoäthyl ( der Phenylkern ist unsubstituiert oder in o-, m- oder p-Stellung durch NH2, OH, OCH2, Halogen, Alkylsubstituiert ); 2-92-Isoindolinyl)-äthyl (der Phenylkern ist unsubstiuirt oder in o-, m- oder p-Stellung durch NH2> OH, OCH Halogen, Alkyl, substituiert ); 2-(1-Adamantyl)-äthyl ( der Adamantylteil ist unsubstituiert oder durch NH2, OH, OCH3, Halogen, Alkyl substituiert).
    2-[4-Benzyl-1-piperazinyl]-äthyl (der Phenylkern ist unsubstituiert- oder in o-, m- oder p-Stellung durch NH2, OH, OCH5, Halogen, Alkyl substituiert ), l-Piprazinyl-äthyl ( der Phenylkern ist unsubstituiert oder in o-, m- oder p-Stellung durch NH2, OH, OCH3, Halogen, Alkyl substituiert; 2-[4-(o-Methylbenzyl)-1-piprazinyl] -äthyl ( der Phenylkern ist unsubstituiert oder in o-, m- oder p-Stellung durch NH2, OH, OCH3, Halogen, Alkyl substituiert); R¹ Wasserstoff und R² Wasserstoff, niederes Alkyl, oder R¹ und R² niederes Alkyl, oder R¹ Wasserstoff und R² Phenyl oder niederes Phenylalkyl; R3 = H oder niederes Alkyl; R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkoxy, CH3OCH2O-; Hydroxy, Pyridincarbonsäureester der Hydroxygruppe, Amino, niederes Alkyl, Halogen oder Nitro; R6 und R7 Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl, und R8 = H, niederes Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl bedeuten.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten.
    5. Verbindung nach Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 Hydroxy. oder niederes Alkoxy und R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl bedeuten.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Rest von R4 und R5 Wasserstoff ist.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl, R bis einschliesslich R8 Wasserstoff und R Wasserstoff oder p-Aminophenäthyl bedeuten.
    6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl, R5 gleich 7-OH, R², R), R4, R6, R7 und R8 Wasserstoff und R Wasserstoff oder p-Aminophenäthyl bedeuten.
    7, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl, R5 gleich 7-OCH3, R2, R³, R4, R6, R7 und R8 Wasserstoff und R Wasserstoff oder p-Aminophenäthyl bedeuten.
    8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 bis einschliesslich R Wasserstoff und R 2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)athyl, 2-(4-Phenyl-l-piperidinyl)äthyl, Allyl, 3-Phenylallyl, 3,3-Dimethylallyl, Cyclopropylmethyl, Phenäthyl, Methyl, p-Aminophenäthyl oder p-Acetamidophenäthyl bedeuten.
    9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R5 gleich 7-OH, R¹, R2> R³, R4> R6> R7 und R8 Wasserstoff und R 2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)äthyl, 2-(4-Phenyl-1-piperidinyl)äthyl, Allyl, 3-Phenylallyl, 3,3-Dimethylallyl, Cyclopropylmethyl, Phenäthyl, Methyl, p-Aminophenäthyl oder p-Acetamidophenäthyl bedeuten.
    10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R5 gleich 7-OCH3, R¹, R², R³, R4, R6, R7 und R8 Wasserstoff und R 2-94-Phenyl-1-piperazinyl)äthyl, 2-(4-Phenyl-1-pipridinyl)-äthyl, Allyl, 3-Phenylallyl, 3,3-Dimethylallyl, Cyclopropylmethyl, Phenäthyl, Methyl, p-Aminophenäthyl, oder p-Acetamidophenäthyl bedeuten.
    11. Verfahren zur IIerstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher R bis einschliesslich R8 die in Anspruch 1 gegebene Definition haben, dadurch gekennzeichnet, dass wenn R in der Verbindung dieser Formel I Wasserstoff sein soll, man a) eine Verbindung der Formel Formel II mit einem Halogenwasserstoff in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure behandelt, das erhaltene entsprechende 2-Amino-4-Halogen-benzazepin-Derivat erwärmte um ein cyclisches Iriiid der Formel Formel III zu erhalten, und die der Imidogruppe in der Verbindung von Formel III benachbarten Carbonylgruppen selektiv reduziert; eine Verbindung der Formel II hydriert; uder c) wenn ausserde einer der Substituenten R1 bis einschliesslich R7 niederes Alkyl, Phenyl oder niede-res Phenylalkyl sein soll, ein Amin der Formel Formel IV, mit einer Verbindung der Formel R'-SO2X zur Reaktion bringt, worin Rl ein organischer Rest und X Halogen ist, das entsprechende, so erhaltene Sulfonamid mit einem Ester der Formel X-CH-COO alk Formel V R8 reagieren lässt, worin alk eine Kohlenwasserstoffgruppe und X Halogen ist, den erhaltenen Ester hydrolysiert, die so erhaltene Säure mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid behandelt, um das entsprechande Säure halogenici zu erhalten, das Säurehalogenid zu einer kalten Suspension von Aluminiumtrihalogenid gibt, um ein Benzazepinon der Formel Formel VI zu verhalten, die Carbonylgruppe im Azepinon-Teil der Verbindung von Formel VI selektiv reduziert und den Rest R'-S02- dereelben abspaltet; un, wenn R von Wasserstoff verschieden sein soll, man eine Verbinuung der Formel I, in welcher R Wasserstoff ist, rnit einem Reagenz der Formel RX oder R-C:OX reagieren lässt, worin R von wasserstoff verschieden und X Halogen ist, oder mit einem Aldeiiyd oder Keton, das mindestens drei J'ohlenstoffatome besitzt, reagieren lässt; und wenn ein Reagenz der Formel R-C:OX verwendet wird, man die Carbonylgruppierung zu einer Methylengruppe selektiv reduziert.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, -dass Boran verwendet wird, um die Carbonylgruppen der Verbindung von Formel III zu reduzieren.
    13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenzneichnet, dass die Hydrierung der Verbindung von Formel II l.atalytisch unter Verwendung von Raney-Nickel-Katalysator durchgeführt wird.
    14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass p-Toluolsulfonylchlorid als Verbindung der Formel R'-SO2X verwendet wird.
    15. Verfahren nach Anspruch 11 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass Athylbromacetat oder ein geeignet substituiertes Derivat desselben als Ester der Formel V verwendet wird.
    16. Verfahren nach Anspruch 11, 14 oder 15, dadurch gelçennzeichnet, dass die Carbonylgruppe in der Verbindung von Formel VI selektiv mit Natriumborhydrid reduziert wird.
    17. Verfahren nach einem Der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass ein Reagenz der Formel R-C:OX mit einer Verbindung der Formel I zur Reaktion gebracht wird, in der R Wasserstoff ist, und die Carbonylgruppierung in dem dabei erhaltenen Produkt zu einer Methylengruppe mit Lithiumalumlniumhydrid'reduziert Wird.
    18. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch ge-.
    Irennzeiclmet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, mit einem Aldehyd oder Keton mit mindestens drei Kohlenstoffatomen zur Reaktion gebracht wird, und die Doppelbindung in der dem Stickstoffatom im Azepinring des dabei erhaltenen Produktes benachbarten Gruppe mit Natriumborhydrid reduziert wird.
    19. Pharmazeutisches Mittel, welches aus einem Exipienten und als aktivem Bestandteil einer Verbindung der Formel I besteht, in welcher R bis einschliesslich R8 - die in Anspruch 1 gegebene Definition haben, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
    20. Verbindung nach Anspruch 1, welche (-)-3-(p-Aminophenäthyl)--8-methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin ist.
    21. Verbindung nach Anspruch 1, welche (+)-3-(p-Aminophenäthyl)-8-methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin ist.
    22. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7-Methoxy-3-(p-acetamido-phenäthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-hydrochlorid ist.
    23. Verbindung nach Anspruch 1, welche 3-(p-Aminophenyläthyl)--7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-dihydrochlorid ist.
    24. Verbindung nach Anspruch 1, welen 3-93,5-zimethylallyl)--7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-bezavepin-hydrochlorid ist.
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