DE2202142A1 - Difluoroxalatostannat(II)-Komplexe - Google Patents

Difluoroxalatostannat(II)-Komplexe

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DE2202142A1
DE2202142A1 DE19722202142 DE2202142A DE2202142A1 DE 2202142 A1 DE2202142 A1 DE 2202142A1 DE 19722202142 DE19722202142 DE 19722202142 DE 2202142 A DE2202142 A DE 2202142A DE 2202142 A1 DE2202142 A1 DE 2202142A1
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potassium
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difluorooxalatostannate
fluoride
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DE19722202142
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Simon Katz
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Indiana University Foundation
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    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
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    • C07C55/07—Salts thereof
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Es wurde gefunden, daß Difluoroxalatostannat(II)-Komplexe, eine neue Verbindungsgruppe, als antikariogene Stoffe in Mundbehandlungsmitteln für die Kariesprophylaxe (z.B. als Komponenten von Zahnpflegemitteln, prophylaktisch wirkenden Pasten oder Mundspülmüteln) sehr gut brauchbar sind» Die Erfindung betrifft somit die neue Verbindungsgruppe der Difluoroxalatostannat(II)-Komplexe und deren Verwendung als antikariogene Stoffe in Mundbehandlungsmitteln für die Kariesprophylaxe· Der Ausdruck "Mundbehandlungsmittel" bezeichnet solche Zubereitungen oder oralen Mittel, die im normalen Verlauf ihrer Verwendung nicht absichtlich eingenommen werden, sondern in der Mundhöhle verbleiben und dort auf die harten Oralgewebe (oral hard tissues) einwirken,
Eo gilt als gesichert, daß die Anwesenheit von Pluorid in Mikromengen im Trinkwasser (z0B. 1,0 Mikrogramm Pluorid pro ml) das Auftreten von Zahnkaries bei den bleibenden Zähnen von Kindern,
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die solches Wasser von der Geburt bis zum Alter von acht Jahren konsumieren, deutlich vermindert. In vielen Gemeinden werden daher Fluoridsalze mit gutem Erfolg in die öffentliche Wasserversorgung eingeführt. Von dieser Art der Kariesprophylaxe sind aber all die vielen Menschen ausgeschlossen, deren Trinkwasser aus kleinen, privaten und fluorarmen Quellen, z.B. Privatbrunnen und dergleichen, stammt. Ferner ist die Verwendung von Fluoridzusätzen zur öffentlichen Wasserversorgung nicht überall zugelassen.
Die von Zahnärzten oder Dentalpraktikern angewendete örtliche Behandlung mit wässrigen Fluoridlösungen ermöglicht einen wirksamen Schutz gegen Zahnkaries. Zu diesem Zweck werden zahlreiche Fluoridverbindungen einschliesslich von Natriumfluorid und Zinn(II)-fluorid verwendet. Aber auch Zahnpflege- und Mundspülmittel, die verschiedene Fluoridverbindungen enthalten, haben sich als antikariogen wirksam erwiesen.
Trotz der Möglichkeit eines wirksamen Schutzes gegen Zahnkaries durch Verwendung der oben erwähnten Fluoridverbindungen ist deren Wirksamkeit und Anwendbarkeit durch bestimmte Gegebenheiten beschränkt. Beispielsweise ist die Brauchbarkeit bestimmter bekannter antikariogener Mittel durch ihre relativ geringe Löslichkeit in wässrigen Medien begrenzt, wie etwa im Falle von Natriumfluorid (NaF), das in Wasser nur zu etwa 4 % löslich ist. Die Löslichkeit kann natürlich die aus einem Behandlungsmittel stammende und für die Reaktion mit der Zahnoberfläche verfügbare Menge an antikariogenen Ionen begrenzen. Die relativ schlechte Löslichkeit bestimmter bekannter antikariogener Mittel beschränkt daher deren Wart für die Verwendung in pastenartigen Prophylaxemitteln, da solche Zubereitungen nur beschränkte Anteile an Wasser enthalten können.
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Ferner sind einige bekannte antikariogene füttol in wässrigen Lösungen relativ unstabil. Zinn(II)-Ionen unterliegen ζ. Ε. der Oxydation bzw. Hydrolyse, weshalb man Zinn (II) enthaltende Mittel im allgemeinen frisch zubereiten oder zusammen mit komplexbildenden 7\nionen verwenden muss, wenn ihre antikariogenen Wirkungen optimal ausgenützt werden sollen.
Aus diesen und v/eiteren Gründen arbeitet die Z^hnforschung weiterhin an der !Entwicklung neuer Zubereitungen, die nicht nur stärker antikariogen, sondern auch frei von den mit bestimmten bekannten antikariogenen Mitteln verbundenen Schwierigkeiten sind.
Man nimmt allgemein an, dass die Wirkung von Fluoridionen als topische Antikariesmittel auf der Bildung von unlöslichem. CaI-ciumfluorid auf der Oberfläche des Zahnschmelzes (Zahneir.aille) beruht. Möglicherweise führt die Aufnahme von Fluorid in das Gitter des Zahnschmelzes durch Austausch von Fluorid gegen Hydroxylgruppen des Hydroxyapatit-Kristalls des Zahnschmelzes (so dass fluoridsubstituiertes Hydroxyapatit gebildet wird) zu einer Verminderung der Löslichkeit des Zahnschmelzes in den im Mund auftretenden Säuren (Oralsäuren).
Der Grad der Reaktion zwischen Fluorid und Zahnschmelz ist durch das nahe Beieinander bzw. die dichte Packung der Zahnschmelzkristalle und durch die Bildung von Calciumfluoridniederschlag begrenzt. Die dichte Packung der Zahnschmelzkristalle (welche das Eindringen der Fluoridionen in das Kristallgitter behindert) ist tatsächlich der Hauptfaktor für die Begrenzung des tieferen Eindringens örtlich applizierter Fluoride in das Kristallgitter des Zahnschmelzes. Ein zweiter, die Fluoridaufnahre beschränkender Faktor ausser den elektrostatischen und mechanischen Gegenkräften, die auf der hohen Packungsdichte der Zahnschmelzkristalle beruhen, ist wahrscheinlich die für den Ablauf der Fluoricj-Zahnschmelz-Reaktion erforderliche rnernie.
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Wegen der Beschränkungen der Fluoridaufnahme wären Mittel vorteilhaft, welche die Fluoridaufnahme bzw. das Eindringen von Fluorid in das Zahnschmelzgitter verstärken. Die neuen erfindungsgemässen Difluoroxalatostannat(II)-Komplexe ermöglichen dies und gestatten eine wirksame Verminderung der Säurelöslichkeit von Zahnschmelz.
Die erfindungsgemässen Difluoroxalatostannat(II)-Komplexe bieten nicht nur einen hohen Grad antikariogener Wirksamkeit, sondern sind in praktisch brauchbaren Konzentrationen für den lebenden Organismus nicht toxisch.
Die Erfindung bietet ferner Zusatzraittel für topisch zu applizierende Fluoridsysteme, wobei diese Zusatzmittel nicht nur eine zeitweilige Lockerung des Kristallgitters des Zahnschmelzes und dadurch ein tieferes Eindringen der Fluoridionen, sondern auch eine Verminderung der Gitterenergie und dadurch eine Verringerung der Energiemenge gestatten, die für den Ablauf der Fluorid-Zahnschmelz-Reaktion erforderlich ist. Weiterhin bietet die Erfindung antikariogene Mittel der beschriebenen Art, die in wässrigen Lösungen selbst bei relativ hohen Konzentrationen stabil sind. Erfindungsgemässe Mundbehandlungsmittel können einen Chelatbildner zusammen mit einer Quelle für lösliche Fluoridionen oder einen mit einer Fluoridkomponente komplex gebundenen Chelatbildner enthalten. Auch jene Mundbehandlungsmittel, die eine Quelle für lösliches Fluoridion und einen Chelatbildner enthalten, ermöglichen die Verminderung der Löslichkeit des Zahnschmelzes durch Erhöhung der Fluoridaufnahme. Die Erfindung bietet ausserdem eine neue Methode zur Erhöhung der Aufnahme von Zinn(II)-Ionen im Kristallgitter des Zahnschmelzes. Allgemein ermöglicht die Erfindung neue und bessere Methoden zur Zahnkariesprophylaxe durch topische Applikation.
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Im allgemeinen enthalten erfindungsgemässe Iundbehandlungsmittel (die als Zahnpflegemittel, prophylaktisch wirksame Fasten, Lösungen zur örtlichen Anwendung oder als Hundspülmittel vorliegen können) Difluoroxalatostannat(II)-Komplexe als antikariogene Mittel in Anteilen von etwa 0,1-10 Gev/.%.
Die Dif luoroxalatostannat (II)-Komplexe gerrriss der Erfindung entsprechen der Formel M [snF (C O )], in welcher M letall bzw. Ionen, wie Kalium, Natrium oder Ammonium, bedeutet. Ausserdem kann das Molekül Hydratationswasser enthalten. Diese Difluoroxalatostannat (II) -Komplexe sind, wie im folgenden eingehender erläutert, als antikariogene Mittel wirksam und für lundbehandlungsmittel geeignet.
Difluoroxalatostannat(II)-Komplexe können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Um die Chelatbildungsfähigkeit von Oxalsäure, H C_O., gemeinsam mit der bekannten kariostatischen Wirkung von Zinn(II)-Ionen auszunützen, erschien die Verwendung von Zinn(II)-oxalat vorteilhaft. Zinn(II)-oxalat, SnC O , ist jedoch in Wasser unlöslich. Es wurde jedoch gefunden, dass der Zinn(II)-oxalat-Niederschlag nach Zugabe von Na- triumfluorid, NaF, löslich wird. Eine vollständige Löslichkeit und Durchsichtigkeit bzw. Klarheit der Lösung stellt sich ein, wenn das Fluoridsalz zum Oxalatsalz in einem Molarverhältnis von 2:1 gegeben wird. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung beträgt 4,8. Zinn(II)-oxalat reagiert in ähnlicher Weise mit Kalium- fluorid, KF«2H2O, unter Bildung eines löslichen Produktes, wenn das Verhältnis von Fluorid zu Oxalat 2:1 beträgt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von erfindungsgeirässen Difluoroxalatostannat(II)-Komplexen beruht auf der Verwendung von Alkalimetallhydroxyden und Fluorwasserstoffsäure. Hierbei wird zunächst eine 1-molare Zinn(II)-oxalat-Suspension mit einem pH von etwa 3,0 hergestellt. Nach Zugabe von 2 Mol Fluor-
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wasserstoffsäure, HF, verringert sich der pH-Wert auf 1,7-1,8, doch bleibt die Suspension auch bei Rühren trüb. Bei Zugabe von verdünntem Natriumhydroxyd, NaOH, wird die Lösung klar, wenn der pH-Wert etwa 4,8 beträgt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von erfinuungsgemässen Difluoroxalatostannat(II)-Komplexen beruht auf der Verwendung von Alkalimetalloxalat und Zinn(II)-fluorid. Hierbei wird zunächst 1 Mol Metalloxalat (Natrium- oder Kaliumoxalat) langsam zu einer Lösung gegeben, die 1 Mol Zinn(II)-fluorid enthält. Der pH der Lösung beträgt dann 4,8.
Die Produkte der oben beschriebenen Reaktionen können durch Eindampfen bis fast zur Trockenheit und folgender Ausfällung mit Alkohol und Trocknung in Vakuum über Silicagel aus den jeweiligen Lösungen abgetrennt werden. Die erhaltenen Produkte sind weisse kristalline Feststoffe, die in Wasser sehr gut löslich, in Alkohol dagegen unlöslich sind. Lösungen dieser Verbindungen sind bei pH-Werten von bis annähernd 5,5 klar. Oberhalb von pH 5,5 tritt eine Weissfärbung der Lösung ein und man kann einen weissen Niederschlag feststellen. Bei pH-Werten von 5,0 tritt auch als Funktion der Lösungsalterung eine gewisse Weiss färbung auf.
Ferner wurde festgestellt, dass der Natriumkomplex, d. h. Natriumdif luoroxalatostannat (II) , Na fsnF (C 0 )] zwischen 280 und 285 C, der Kaliumkomplex, d. h. Kaliumdifluoroxalatostannat(II),
K [snF (C 0 j] zwischen 230 und 240°C schmilzt.
'2 4
Natriumdifluoroxalatostannat(II) kann einfach durch Vermischen von 10,0 g Zinn(II)-oxalat mit 100 ml bidestilliertem Wasser hergestellt v/erden, worauf man 4,06 g Natriumfluorid in die Lösung einmischt. Das Produkt dieser Umsetzung kann durch Eindampfen wie oben beschrieben abgetrennt werden. In ähnlicher Weise kann Kaliumdifluoroxalatostannat(II) einfach durch Ver-
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mischen von 10 g Zinn(II)-oxalat mit 100 ml bidestilliertem Wasser und Einmischen von 5,6 g Kaliumfluorid in diese Lösunq erhalten v/erden. In dieser Umsetzung kann auch das Kaliumfluorid-dihydrat, KF*2HO, in einer Menqe von 9,2 g anstelle von 5,6 g Kaliumfluorid verwendet werden. Auch die Produkte dieser Umsetzungen können durch Eindampfen wie oben beschrieben isoliert werden. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise kann Ammoniumdifluoroxalatostannat(II) einfach durch Auflösen von 4,13g Zinn(II)-fluorid in 200 ml destilliertem Wasser und Zugabe von 3,72 g Ammoniumoxalat-monohydrat unter Rühren zu dieser Mischung hergestellt werden, wobei auch die Produkte dieser Umsetzung durch Eindampfen wie oben beschrieben isoliert werden können.
Die Röntgenbeugung zeigt, dass das Produkt der Umsetzung von Natriumoxalat mit Zinn(II)-fluorid identisch mit dem Produkt der Umsetzung von Zinn(II)-oxalat mit Natriumfluorid ist. Auch das Produkt aus Kaliumoxalat und Zinn(II)-fluorid ist identisch mit den Produkt der Reaktion von Zinn(II)-oxalat mit Kaliumfluorid. Sowohl das Kaliumdifluoroxalatostannat(II) als auch das Watriumdifluoroxalatostannat(II) wurden nach der üblichen Hull-Debye-Scherrer-Röntgenbeugungstechnik durch Pulveraufnahmen charakterisiert, wobei die Aufnahmen mit einer üblichen Röntgenbeugungskamera (Durchmesser 114,7 mm) gemacht wurden. Bekanntlich bewirkt diese Technik, dass kristallines Material die Röntgenstrahlen nach einem für jede Verbindung spezifischen Diagramm beugt, wobei die Röntgenstrahlen den Film entsprechend dem speziellen Diagramm belichten, das auf dem Film in Form von charakteristischen Linien erscheint. Die so ermittelbaren Abstände der Gitterebenen und die relativen Intensitäten des Diagramms ermöglichen die Identifizierung der untersuchten Verbindung. Die entsprechenden Diagramme von Kalium-zinn(II)-fluoroxalat bzw. Natrium-zinn(II)-fluoroxalat sind voneinander unterscheidbar und unterscheiden diese Verbindungen von anderen Verbindungen, insbesondere den zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffen.
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Die Difluoroxalatostannat(II)-Komplexe gemäss der Erfindung sind als antikariogene Mittel zur Verwendung in Oralzubereitungen geeignet, die ausser den erfindunasgemassen Difluoroxalatostannat (II) -Komplexen Träger, wie Scheuer- oder Schleif" mittel, Wasser und andere nicht-toxische Stoffe enthalten. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als einfache wässrige Lösungen (für topische Applikation oder in Form wässriger Mundspülmittel) auf die Zähne aufgebracht werden. Sie sind aber auch zur Verwendung in anderen Zubereitungen für die Kariesprophylaxe (z. B. Zahnputz- bzw. Zahnpflegemittel und prophylaktisch wirksame Pasten bzw. Konzentrate), die ein oder mehrere ionisch verträgliche Zusätze enthalten, gut geeignet. Allgemein enthalten erfindungsgemäss hergestellte Mundbehandlungs- bzw. Mundpflegemittel etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.% mindestens eines Difluoroxalatostannates.
Zubereitungen für eine relativ häufige Verwendung, wie Zahnpflegemittel oder Mundspülmittel, enthalten meist geringere Anteile an Difluoroxalatostannat(II)-Komplexen, als Zubereitungen für eine weniger häufige Anwendung (z. B. prophylaktisch wirksame Pasten oder Lösungen zur örtlichen Anwendung bzw. Behandlung). Dementsprechend enthalten Zahnpflegemittel vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1,5 Gew.% Difluoroxalatostannat(II)-Komplex, während Prophylaxepasten vorzugsweise etwa 2-10 Gew.% Metalldifluoroxalatostannat(II)-Komplex und wässrige lösungen zur örtlichen Behandlung vorzugsweise etwa 1,0 bis 8,0 % Difluoroxalatostannat (II) -Komplex enthalten.
Reinigungs- und Poliermittel in erfin^unqsgerrässen Zahnpflegemitteln sollten mit Zinn(II)- und Fluoridionen ionisch verträglich sein und können etwa20-95 Gew.* eier gesamten Zubereitung ausmachen. Zahnpasten enthalten vorzugsweise 20-60 Gew.% Reinigungs- und Poliermittel; Sahnpulver GG-l)3 ilev.s solcher Komponenten. Beispiele für ctp<? lernet"1 > ei- i πι ir: α:-- in-d Poliermittel
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zur Verwendung in Zahrmflegemitteln umfassen unter anderen Calciumpyrophosphat (Ca P 0 ), Calciumhvdrogenphosphat-dihydrat (CaHPO ·2Η_0), unlösliches ftatrium-metaphosphat (:3aP0 ) , Calciumcarbonat (CaCO ) , Melaminformaldehyuharze (USA Patent •tfr. 3'070* 510) und vorzugsweise Zirconiurnsilikat oder Mischungen von Zirconiurnsilikat mit anderen P^einicrungs- und Poliermitteln, wie in der USA Patentschrift Nr. 3'450'813 beschrieben. Auch Mischungen der genannten neinigungs- und Poliermittel können verwendet werden.
Zahnpasten erfordern Bindemittel, un die gewünschten Textureigenschaften zu erzielen. Als derartige Bindemittel sind unter anderen natürliche Polysaccharide (Guns) , vrie Traganth-Gummi, Karaya, Gummi arabicum usw., Derivate von Meerespflanzen, wie Carrageen und Alginate, sowie wasserlösliche Cellulosederivate, wie Hydroxyäthylcellulose und Aatriumcelluloseglycolat, geeignet. Zweckirässigerweise werden solche Stoffe verwendet, die mit dem Fluoridion am besten verträglich sind. Bindemittel, die keine ionischen Gruppen haben, wie Hydroxyäthylcellulose, werden besonders bevorzugt. Verbesserungen der Textur können auch durch Einarbeitung zusätzlicher Stoffe, wie kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat, erzielt werden.
Verdickungsmittel können in Mengen von 0,5-5,0 Gew.% zur Erzeugung zufriedenstellender Zahnpasten verwendet werden.
Zahnpasten enthalten üblicherweise Schaumbildner. Geeignete Schaumbildner sind unter anderen wasserlösliche Alkylsulfate mit 8-18 C-Atomen in der Alkylgruppe, wie IJatriur.ilaurylsulfat, wasserlösliche Salze sulfonierter llonoglyceride, Fettsäuren mit 10-18 C-Atomen in der Alkylgruppe, wie tiatrium-Kokosnussmonoglyceridsulfonat, Salze der Fettsäureamide von Taurinen, wie Natrium-N-methylpalmitoyl-taurid, und Salze von Fettestern von Isäthionsäure.
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- ίο -
In erfindungsgemässen Zubereitungen können Schäumbildner in Anteilen von etwa 0,5 bis etwa 5 ο des Gev/ichtes der Gesamtzubereitung verwendet werden.
Um Zahnpaste vor der Erhärtung zu schützen, werden zweckmiissigerweise Feuchthaltenittel eingearbeitet. Ueblicherweise zu diesem Zv/eck verwendete Stoffe sind unter anderen Glycerin, Sorbit und andere mehrwertige Alkohole. Zahnoastazubereitunqen können bis zu 35 % Feuchthaltemittel enthalten.
In die Zahnpastenzusammensetzung können Geschmacksstoffe eingeführt v/erden, einschliesslich geringer Oelanteile, v/ie das OeI von Gaultheria procumbens (amerikanisches Wintergrün) oder Pfefferminz, sowie Süssmittel, wie Saccharin, Dextrose und L'ivulose.
In den folgenden Beispielen werden Beispiele für 2,ahnnastzubereitungen gegeben.
Beispiel 1
Komponente 209831/1 173 Gew.%
Kaliumdifluoroxalatostannat(II) 0,67
destilliertes Wasser 18,00
Sorbit 29,00
Puffer (KH-Phthalat) 1,20
Fumarsäure 0,15
"Victamide"* 3,46
Ammoniumhydroxyd (zur pH-Einstellung) 0,61 (approx.)
"Veegum" 0,40
Natriumalkylsulfat 2,10
Calciumpyrophosphat 32,00
Zirconiums!likat 10,50
Bindemittel ("Keltrol") 1,00
Saccharin 0,08
Geschmacksstoff 0,61
100,0
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* Ein Anmoniumsalz eines Kondensates von NH und PO , technisch erhältlich von der Firma Victor Chemical Company unter der .Markenbezeichnung "Victamide", z. B.
0 0 0
Il Il Il Π
II NO-P-O-P-ONH, H„N0P-O-P0.\JH
4 , , 4 4 ν /
HN HN oder x /
H4NO-P P-ONH4 ■
0 0
Beispiel 2
Komponente Gew. %
Kaliumuifluoroxalatostannat(II) 0,87
destilliertes Wasser 20,00
Sorbit 13,00
Puffer (KH-Phthalat) 1,20
Fumarsäure 0,20
Arunoniumhydroxyd (zur nli-Einstellung) 0,33 (approx.)
"Veegun*" 0,40
Katriunlaurylsulfat 1,80
sauer gev.'aschener Talk 30,00
Zirconiumsilikat 12,00
Glycerin 15,00
Bindemittel ("CMC") 4,50
Geschraacksstoffe 0,68
100,00
Beispiel 3
Komponente Gew.% Natriumdifluoroxalatostannat(II)
destilliertes Wasser
Sorbit
Puffer (KH-Phthalat)
Hydroxv ■! thv ] ο η ^ i aminotetr ae ns ir-·· s : ο re hvc'rrixv'J (zur nn
0, 74
18, 00
13, 60
' f ?0
Λ
' t 		10
1 t 7 5 (anprr χ.)
2 0 9 8 31/ 11 7 3
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(Fortsetzung Beispiel 3):
Komponente Gew.%
"Veegum" 0,40
Natriumalkylarylsulfonat 2,00
Scheuermittel-Harz* 42,00
Glycerin 15,50
Celluloseglykolat 5,00
Geschmacksstoffe 0,70
100,00
* gemäss USA Patentschrift Nr. 3"070'510
BeisDiel 4 Gew.%
Komponente 0,72
Ainmoniumdif luoroxalatostannat (II) 18,00
destilliertes Wasser 15,00
Glycerin 15,00
Sorbit 1,20
Puffer (KH-Phthalat) 0,20
Fumarsäure 0,78 (approx.)
KOH (zur pH-Einstellung) 0,40
"Veegum" 2,00
Natriumalkylsulfat 33,55
Dicalciumphosphat-dihydrat 7,45
Dicalciumphosphat, wasserfrei 5,00
"CMC" (Bindemittel) 0,70
Geschmacksstoffe
100,00
Beispiel 5 Komponente
Natriumdifluoroxalatostannat (II) destilliertes Wasser Sorbit Methy!iminodiessigsäure Puffer (KH-Phthalat)
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(Fortsetzung Beispiel 5): Gew.%
Komponente 0,85 (approx.)
Imidazol (zur pH-Einstellung) 2,00
Natriumlaurylsulfat 42,00
Calciumpyrophosphat 0,40
"Veegum" 14,00
Glycerin 4,00
"CMC" 0,70
Geschmacksstoffe
100,00
Im folgenden werden Beispiele für die Zusammensetzung von nicht- schleifenden bzw. nicht-scheuernden Zahnpflegemitteln gegeben.
Beispiel 6 Gew. %
Komponente 0,87
Kaliumdifluoroxalatostannat (II) 40,00
destilliertes Wasser 30,00
Sorbit 0,15
Fumarsäure 1,00
Puffer (KH-Phthalat) 0,26 (approx.)
Imidazol (zur pH-Einstellung) 2,00
Natriumalkylsulfonat 19,00
Glycerin 6,00
"Keltrol" 0,70
Geschmacksstoffe 100,00
Beispiel 7 Gew.%
Komponente 0,75
Natriumdifluoroxalatostannat(II) 35,00
destilliertes Wasser 35,00
Sorbit 3,46
"Victamide" 0,20
Fumarsäure
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(Fortsetzung von Beispiel 7): Gew.%
Komponente 0,59 (approx.)
Ammoniumhydroxyd (zur pH-Einstellung) 2,00
Natriumlaurylsulfat 17,50
Glycerin . 5,00
"CMC" 0,50
Geschmacksstoffe
100,00
Prophylaxepasten-Zubereitungen, die Metalldifluoroxalatostannat(II) Komplexverbindungen enthalten, stellen eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung dar. Derartige Prophylaxepasten-Zubereitungen enthalten die üblichen Komponenten einschliesslich eines zuträglichen Schleifmittels, wie Lavabimsstein, oder insbesondere Zirkoniums!likat in Anteilen von etwa 30-80 Gew.% zur Bildung einer Prophylaxepasten-Zubereitung zur Anwendung durch Zahnärzte oder Dentalpraktiker für periodische Reinigungen und Polierbehandlungen der Zähne.
Beispiele für Prophylaxepasten sind in den folgenden Beispielen angegeben.
Beispiel 8 Gew.%
Komponente 8,95
Kaliumdi fluoroxalatostannat(II) 58,00
Alumini umoxyd 18,75
Wasser 2,00
Glycerin 2,50
Sorbit 0,65
"Veegum" 1,20
"Keltrol" 1,00
Titandioxyd 6,00
Natriumtrimetaphosphat 0,95
Geschmacksstoffe
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Beispiel 9 Gew.%
Komponente 10,60
Natriumdifluoroxalatostannat(II) 49,00
Zirconiumsilikat 5,00
Zinn(II)-oxyd 20,00
Wasser 2,50
Glycerin 2,00
Sorbit 0,70
"Veegum" 1,2Ό
"CMC" 8,00
Natriumtrimetaphosphat 1,00
Ge s chmack s s tο f fe
100,00
Die antikariogene Wirksamkeit von Alkalimetall-Zinn(II)-fluoroxalat-Komplexen kann durch in vitro Tests mit ganzen menschlichen Zähnen oder durch in vivo Detalkaries-Versuche mit Ratten (die üblichen Versuchstiere für Antikariogen-Untersuchungen) gezeigt werden. Die Wirkung verschiedener Verbindungen
bezüglich der Verminderung der Auflösung von Zahnschmelz (Sahnemaille) in Säure ist ebenfalls ein verlässlicher Indikator für die antikariogene Wirkung. Die V7irkung von unterschiedlichen
Zahnbehandlungsmitteln auf das Mass der Säureauflösung von Zahnschmelz kann durch eine !Reihe bekannter Tests bestimmt werden. Die speziellen hier beschriebenen Tests beruhen auf einem Vergleich der Säureauflösung eines gegebenen Zahns nach einer in vitro Behandlung mit der gegebenen Testverbindung. Der Vergleichswert wird in "ESR"-Werten angegeben, d. h. der prozentualen Verminderung der löslichkeit des Zahnschmelzes (Enamel Solubility Reduction). Diese allgemein anerkannte Bewertungsmethode ist in der Literatur eingehend beschrieben (Euttner und Iluhler, J. D. Res., 36/1957/897).
Die Testergebnisse mit Lösungen, die Kaliumdifluoroxalatstannat(II) mit einem Fluoridqehalt von mindestens 1000 ppm enthielten und einen pH-^.Yrt vom 5,0 aufweisen, sind in Tabelle I
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stellt. Diese Daten ergeben "ESR"-Werte von annähernd 95,4 %
und darüber. Sie zeigen, dass Difluoroxalatostannat(II)-Komplexe erhebliche antikariogene Wirksamkeit besitzen. Im Vergleich zu Zinn(II)-fluorid, SnF , das im gleichen Test "ESR"-Werte im Bereich von 75-85 % ergibt, besitzen die Komplexe eine erheblich bessere antikariogene Wirksamkeit.
TABELLE I
"ESR" (in vitro) von unbeschädigtem menschlichem Sahnschmelz
bei Anwendung von vier Verfahren zur Herstellung des Fluoroxalat-Komplexes in Konzentrationen entsprechend 1000 ppm F
Sn-Oxalat +
KF-2H O		 pH* mg Phosphor freigesetzt % "ESR" -
Oxalsäure +
SnF2+KOH		 vor Behand
lung		 nach Be
handlung		 Standardab
weichung
Fluoroxalat-System Sn-Oxalat +
HF+KOH		 5,0 16,9 9 0,28 98,1-1,9
hergestellt aus K^-Oxalat +
SnF2 		5,0 23,68 0,18 98,8-1,5
1) (NHJ.-Oxalat +
SnF* 2 		5,0 20,80 0,74 96,3-1,0
2) 5,0 24,14 0,84 9 7,8^2,2
3) 5,0 23,50 1,11 95,4^1,8
4)
5)
* pH mit verdünnter Base auf 5,0 eingestellt
Die "ESR"-Werte an Rattenzähnen können in vivo wie folgt bestimmt werden: Die Zähne einer Gruppe (je fünf Tiere) von entsprechend ausgewählten Testratten werden drei topischen Applikationen von je 30 see Dauer in Intervallen von 30 min mit Lösungen unterzogen, die verschiedene Alkalimetall-zinn(II)-fluoroxalat-Komplexe enthalten. 1 Std. nach der letzten Behandlung werden die Tiere getötet. Es werden jeweils die Unterkieferhälften ertnommen und an diesen die klinischen Kronen 20 min lang mit 0,2 η Natriumacetatpuffer (pH = 4) entkalzifiziert. Die durch Entkalzifizie-
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rung erhaltenen Lösungen werden kolorimetrisch auf Phosphor untersucht (Fisk und Subbarow, "The Colorimetric Determin-[' ation of Phosphorus", Journal of Biological Chemistry, 66
1925, 375). Die Werte der Phosphorfreisetzung der Zähne, die örtlich mit den verschiedene Alkalimetall-zinn(II)-fluoroxalate enthaltenden Lösungen behandelt worden waren, wurden mit den Werten der entsprechenden Lösungen in ähnlicher Weise, j aber zum Vergleich mit destilliertem Wasser behandelten Zäh- ) nen verglichen. Die Ergebnisse dieses Vergleiches sind als
prozentuale Verminderung der Zahnschmelzlöslichkeit (Ratten-"ESR") angegeben. In Tabelle II sind die Testergebnisse zusammengestellt, die unter Verwendung von Lösungen von Natrium- und Kaliumdifluoroxalatostannat(II) mit Fluoridgehalten von 1000 ppm durchgeführt wurden. Die Daten ergeben für die Fluorj oxalatostannat-Komplexe "ESR"-Werte von über 74 %, und zwar gegenüber den Ergebnissen von Vergleichstieren, die nur mit destilliertem Wasser behandelt worden waren. Im Vergleich hier-S zu beträgt die "ESR"-Wirksamkeit einer Zinn(II)-fluoridlösung, \ die 1000 ppm Fluor enthält, im gleichen Test 44,3 %.
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TABELLE II
Wirkung verschiedener Fluoridverbindungen in wässriger Lösung auf die Säurelöslichkeit des Zahnschmelzes von Ratten
Getestete Lösung
pH Zahl der Unterkieferhälften
Mittelwert freigesetzt
"ESR" (in %)
1) destilliertes Wasser (Vergleich)
2) ZinndD-fluorid (1000 ppm F)
Z) «atriumdifluoroxalatostannat (II) (lüOO ppm F)
4) Kaliumdifluoroxalatostannat(II) (1000 ppm F)
— 10
5,0 10
5,0 10
5,0 10
84,75-4, 1* 44 ,28
47,22-3, 3 74 ,81
21,35-1, 5 77 ,55
19,03-1, 2
"Standardabweichunc des Mittelwertes
2202H2
Aehnliche Tests wurden unter Verwendung eines Zahnpflegemittels in vivo wie folgt durchgeführt: Die Zähne einer Gruppe (je fünf Tiere) von entsprechend ausgewählten Testratten wurden je 30 see lang in Abständen von 30 min mit einem ZaImpflegemittel behandelt, das ein aktives antikariogenes System aus Kaliumdifluoroxalatostannt-(II)-Komplexen (F = 1000 ppm), 0,15 % Fumarsäure und 2,5 * "Victanide" enthielt. Das Sahnpflegemittel hatte einen pH-Wert von annähernd 4,6. Eine Stunde nach der letzten Behandlung wurden die Tiere getötet und die "ESR"-Werte wie oben beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle III zusammengestellt. Diese Daten ergeben gegenüber dem Vergleichstest "ESR"-Werte von 70 % oder mehr. Die Werte zeigen ferner, dass ein im Handel erhältliches, fluoridhaltiges Zahnpflegemittel gegenüber dem Vergleichsversuch einen "ESR"-Wert von 29 % ergibt und dass ein Zahnpflegemittel, welches Difluoroxalatostannat(II)-Komolex enthält, eine erhebliche antikariogene Wirksamkeit aufweist, die auch im Vergleich zu im Handel erhältlichen, fluoridhaltigen Zahnpflegemitteln beträchtlich ist.
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TABELLE III
Wirkungen verschieden zusammengesetzter Zahnpflegemittel auf die Zahnschmelzlöslichkeit
bei Ratten
O CO CO CO
Zahnpflegemittel
Behandlungs-
pH
Vergleich (kein aktives System) 7,0
SnF -Calciumpyrophosphat
1 (F»1000 ppm) 4,7
K^-Difluoroxalatostannat(II)
(F=IOOO ppm) 4,6
Zahl der Halb- Mittelwert %
kiefer ug 11ESR"
Phosphor
10 88, 27-5, 5*
10 62, 69*3, 8
10 26, 17*1, 8
28,98
70,35
♦Standardabweichung des Mittelwertes
Die erfindungsgemässen Difluoroxalatostannat(II)-Komplexe bieten eine hohe kariogene Wirksamkeit ohne gefährliche Nebenwirkungen für den tierischen Organismus. Die Toxizitätswerte der Difluoroxalatostannat(II)-Salze schneiden im Vergleich mit anderen antikariogenen Fluoriden recht günstig ab, wie die im folgenden in Tabelle IV angegebenen Resultate der experimentellen Untersuchungen zur Bestimmung der akuten Toxizität der Difluoroxalatostannat (II) -Komplexe an Mäusen (übliche Versuchstiere für diesen Zweck) zeigen. Die Toxizität ist durch den LD -Wert angegeben, d. h. die für 50 % der behandelten Tiere (innerhalb 24 Std.) letale Dosis.
oral
oral
oral
oral		 IV Mäusen Verbindung/
Körpergewicht
TABELLE Toxizitätswerte an 80
145-150
443
468
Vergleichswerte der akuten
LD_ -Dosis mg
kg
mg F/kg Kör
pergewicht
Fluorid- Verabreichung
Verbindung		 36
35-36
52
61
NaF
SnF2
K2[SnF2(C2O4)I
Na2[SnF2(C2O4J
Tabelle IV ist zu entnehmen, dass der akute LD_ -Wert von Kaliumdifluoroxalatostannat(II) etwa 52 mg F/kg Körpergewicht, der LD_ -Wert von Natriumdifluoroxalatostannat(II) etwa 61 mg F/kg Körpergewicht beträgt. Im Vergleich hierzu liegt der akute LD5Q-Wert für Natriumfluorid bei 36 mg F/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemässen Difluoroxalatostannat(II)-Salze ermöglichen somit einen erheblichen Fortschritt der Zahnbehandlung bzw. Zahnpflege und bieten sichere und wirksame Zusatzmittel zur Verwendung in Mundbehandlungs- bzw. Mundpflegemitteln für die Zahnkariesprophylaxe .
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    .ybifluoroxalatostannate der Formel M SnP (C O )J , worin Π Kalium, Natrium oder Ammonium bedeutet.
    2. Difluoroxalatostannat gemHss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass M Natrium ist.
    3. Difluoroxalatostannat gemäss Anspruch 1, dadurch qekennzeichnet, dass M Kalium ist.
    4. Difluoroxalatostannat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass M Ammonium ist.
    5. Mundbehandlungs- bzw. Mundpflegemittel für die Zahnkariesprophylaxe, dadurch gekennzeichnet, dass es etwa 0,1-10,0 Gew.% mindestens eines Difluoroxalatostanntes der Formel
    M_[SnF_(C-O.)l , in welcher M Natrium, Kalium oder Ammonium Z *- Z ζ 4 ·*
    ist, und einen zur Verwendung in der Mundhöhle geeigneten Träger enthält.
    6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es etwa 0,1-10,0 Gew.% mindestens eines Difluoroxalatostannates der Formel M [SnF-(C2O4)] , in welcher M Natrium ist, enthält.
    7. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es etwa 0,1-10,0 Gew.% mindestens eines Difluoroxalatostanntes der Formel M2(SnF2(C3O4)], in welcher M Kalium ist, enthält.
    8. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es etwa
    0,1-10,0 Gew.% mindestens eines Difluoroxalatostannates der
    Formel M_ SnF-(C_O.) 1 , in welcher M Ammonium ist, enthält. i *■ ζ ζ 4 J
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    2202H2
    9. Mittel nach Anspruch 5 in Form eines Zahnpflegemittels, dadurch aekennzeich.net, dass das Mittel Difluoroxalatostannat in einen Anteil von etwa 0,1-1,5 Gew.% enthält.
    10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch aekennzeichnet, dass es etwa 20-60 % kompatibles Reinigungs- und Poliermittel enthält.
    11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass M Natrium ist.
    12. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass i-1 Kalium ist.
    13. Mittel nach Anspruch 10, dadurch aekennzeichnet, dass Il Ammonium ist.
    14. Mittel nach Anspruch 5 in Form einer Prophylaxepaste, dadurch gekennzeichnet, dass die Paste üifluoroxalatostannnt in einem Anteil von etwa 2-10 Gew.% enthält.
    15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es ausserdem etwa 20-95 % kompatibles Reinigungs- und Poliermittel enthält.
    16. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass M Natrium ist.
    17. Mittel nach Anspruch 14, dadurch aekennzeichnet, dass M Kalium ist.
    18. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass M Ammonium ist.
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    2202H2
    19o Mittel nach Anspruch 5 in Form einer zur direkten örtlichen Anwendung auf die Zähne geeigneten wässrigen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung etwa 1-8 Gew.# Difluoroxalatostannat enthält«,
    20. Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß M Natrium ist.
    21. Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß M Kalium ist.
    22. Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß M Ammonium ist.
    Pur Indiana University Foundation
    (Dr.H.J. Wolff) Rechtsanwalt
    209831/1173
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