DE2165373C3 - Stabilisation von antibiotischen Lösungen - Google Patents
Stabilisation von antibiotischen LösungenInfo
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Description
Die Erfindung befaßt sich mit der Stabilisation von ^o
Lösungen bestimmter basischer wasserlöslicher Antibiotika zur Vermeidung von Verfärbungen.
Erfindungsgemäß wird die wäßrige Lösung "von Kanamycinsulfat oder Aminodeoxykanamycinsulfat, die
gegen Verfärbung und Abnahme des pH-Wertes geschützt werden soll, durch Zusatz eines der
mehrwertigen Alkohole Glycerin, Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol oder Mannit in einer
Menge von 1 —10% zu der wäßrigen Lösung erhalten.
Obwohl die antibiotische oder antimikrobielle Aktivitat der genannten Antibiotika nicht wesentlich variiert
wird, wenn sie in Wasser gelöst werden, tritt der Nachteil auf, daß die wäßrige Lösung hiervon,
beispielsweise für Injektionen, im Verlauf der Zeit allmählich braun verfärbt wird, wodurch der Handelswert der Lösung verringert wird. Wenn eine wäßrige
Lösung von Kanamycinsulfat oder Aminodeoxykanamycinsulfat während zwei Monaten bei 37° C gelagert
wird, wird die Lösung verfärbt
Wirksame Versuche zur sicheren Verhinderung des Auftretens der Verfärbung wurden bis jetzt noch nicht
gefunden, und es gibt lediglich ein Verfahren zur Lagerung der wäßrigen Lösung unter sauerstofffreien
Bedingungen, wobei die umgebende Luft mit Stickstoffgas verdrängt wird oder so in eine Glasampulle
eingefüllt wird. Im Fall von Augentropfen oder Syrupen,
bei denen die Maßnahmen der Stickstoffgasverdrängung oder der Einfüllung in Glasampullen schwierig
anwendbar ist, ist die Herstellung von stabilen Lösungen, die während langer Zeiträume ohne Verfärbung gelagert werden können, praktisch unmöglich.
Wäßrige Lösungen eines basischen Antibiotikums, denen Propylenglykol bzw. Polyäthylenglykol zugesetzt
sind, sind z.B. in der GB-PS 7 32 751 und SU-PS 1 94 263, ref. in Patent-Schnellber. Teil B 1969, B,
07-236/69 beschrieben. Hierbei werden jedoch z. B. die Lösungen der Antibiotika in der Form hergestellt, daß
man das Antibiotika einer Lösung von 75% Propylenglykol und 25% Wasser zufügt. Es ist hierbei jedoch zu
beachten, daß die Propylenglykolkomponente in einer so hohen Menge wie 75% zur Anwendung gelangt und
praktisch als Lösungsmittelmedium dient. Außerdem sind auch die in diesen Entgegenhaltungen verwendeten
Antibiotika wesentlich verschieden, und es kann hieraus kein Hinweis bezüglich der Verhinderung des Auftretens einer Verfärbung der wäßrigen Lösungen der
basischen wasserlöslichen Antibiotika von Kanamycinsulfat oder Aminodeoxykanamycinsulfat erhalten werden.
Die Aufgabe besteht deshalb in der Verfärbungsverhinderung von wäßrigen Lösungen von Antibiotika,
beispielsweise Augentropfen, Ohrentropfen, Nasentropfen, Syrupen oder injizierbaren Zubereitungen.
Als Stabilisatoren zur Verhinderung der wäßrigen Lösungen der Antibiotika vor der Verfärbung während
der Aufbewahrung werden bekanntlich bisweilen Sulfite, wie Natriumsulfit, Natriumbisulfit oder Natriummetabisulfit verwendet Wie sich jedoch aus der
nachfolgenden Tabelle I ergibt, bei der die Verfärbung
einer l%igen wäßrigen Lösung von Aminodeoxykanamycinsulfat gezeigt wird, gibt der Zusatz eines solchen
Sulfits in einer Menge von etwa 0,1% keine Verhindemngswirkung auf die Verfärbung der Lösung. Es wird
festgestellt, daß der Zusatz von etwa 1% Natriumbisulfit oder Natriummetabisulfit erforderlich ist, um diese
Verfärbung wirksam zu verhindern.
Aminodeoxykanamycinsulfat | 10 mg/ml (450 m/i | optische Dichte) | 2 Monate | 2 Monate | •72Μ0Γ" | S i |
Zusatz | Anfänglich | 2 Monate | 37°C | 45° C | 60° C | |
25° C | 0,076 | 0,154 | 0,170 | |||
Ohne (Vergleich) | 0,000 | 0.021 | 0,070 | 0,160 | 0,172 | |
Na2SO*0,1% | 0,010 | 0,024 | 0,084 | 0,180 | 0,174 | |
NajSO4 0,5% | 0,020 | 0,028 | 0,196 | 0,182 | 0,188 | |
Na2SO4l,0% | 0,054 | 0.074 | 0,072 | 0,174 | 0,170 | |
NaHSOj 0,1% | 0,020 | 0,032 | 0,026 | 0,020 | 0,020 | |
NaHSO3 04% | 0,018 | 0.024 | 0,028 | 0,024 | 0,032 | |
NaHSOs 1,0% | 0.016 | 0,024 | 0,106 | 0,152 | 0,174 | |
Na2S20sO,l% | 0,002 | 0,064 | 0,024 | Ö.Ö24 | 0,030 | |
Na2S2Os 0,5% | 0,008 | 0,012 | 0,012 | 0,020 | 0,012 | |
Na2S2Os 1,0% | 0,012 | 0,010 | ||||
Der Zusatz einer derartigen wirksamen Menge des Sulfits senkt jedoch den pH-Wert der wäßrigen Lösung
im Verlauf der Zeit, wie sich aus Tabelle Il ergibt, worin
die Variierung des pH-Wertes einer l%igen wäßrigen
Lösung von A.n'nodeoxykanamycinsulfat gezeigt wird.
Zusatz | Anfänglich | 2 Monate | 2 Monate | 2 Monate | 1/2 Monat |
25° C | 37°C | 450C | 600C | ||
Ohne (Vergleich) | 6,72 | 6,86 | 6,82 | 6,80 | 6,79 |
Na2SO3 0,l% | 6,70 | 5,82 | 5,72 | 5,93 | 5,82 |
Na2SO3 0,5% | 7,14 | 5,93 | 6,04 | 5,98 | 5,90 |
Na^SO31,0% | 7,13 | 5,21 | 5,02 | 5,28 | 5,37 |
NaHSOa 0,1% | 6,19 | 6,08 | 6,09 | 6,01 | 6,21 |
NaHSOs 0,5% | 5,60 | 2,50 | 2,50 | 232 | 2,25 |
NaHSO31,0% | 5,52 | 2,20 | 2,15 | 2,10 | 1,96 |
Na2S2Os0,l% | 6,43 | 6,04 | 6,08 | 6,08 | 6,25 |
Na2S2Os0,5% | 5,43 | 2,32 | 2,36 | 2,28 | 2,30 |
NasSzOs 1,0% | 5,18 | 2,03 | 1,98 | 2,02 | 1,80 |
Wie sich aus der vorstehenden Tabelle ergibt, wird *°
beispielsweise der pH-Wert der l%igen wäßrigen Lösung von Aminodeoxykanamycinsulfat unmittelbar
nach Zusatz von 1% NaHSO3 5,5, jedoch nahm der
pH-Wert bemerkenswert auf 2,20, 2,15, 2,10 und 1,96 nach einer Lagerung während 2 Monaten bei 25° C, 2 *5
Monaten bei 37° C, 2 Monaten bei 45° C bzw. Ui Monat bei 60° C ab.
Falls deshalb die Menge des Sulfitzusatzes zur Erzielung eines Schutzeffektes gegen Verfärbung
erhöht wird, nimmt der pH-Wert der wäßrigen Lösung
in unerwünschtem Ausmaß ab. Das heißt, im Fall von Augentropfen wird die muköse Membrane des Auges
gereizt falls der pH-Wert außerhalb-^es Bereiches von
4,5 bis 9,0 liegt Dies wird in der achten revidierten Japanese Pharmacopoeia, erster Absch :itt, Seite A-110
der Hirokawa Book Co. festgestellt
Aufgrund des vorstehenden Sachverhaltes ist der Abfall des pH-Wertes einer wäßrigen Lösung eines
Antibiotikums ungünstig, und es ist auch gut bekannt, daß der pH-Wert von Ohrentropfen, Nasentropfen und
Injektionen günstigerweise neutral ist so daß die Abnahme des pH-Wertes der Lösung verhindert
werden muß.
Wie sich weiterhin aus der folgenden Tabelle ergibt,
wird, falls der pH-Wert der wäßrigen Lösung des basischen wasserlöslichen Antibiotikums auf die saure
Seite gesenkt wird, die antimikrobielle Aktivität des Antibiotikums üblicherweise verringert, und auch von
diesem Gesichtspunkt her ist die Abnahme des pH-Wertes ungünstig.
Minimale Hemmkonzentration von Aminodeoxykanamycinsulfat bei verschiedenen pH-Werten (Mg : Wirksamkeit/ml)
pH St aureus 209 ρ
24 Std. 48 Std.
E-colilAM 1253
24 Std. 48 Std.
5,0
6,0
7,0
20,0
5,0
U
20,0 5,0 20,0
5,0
0,6
20,0
5,0
1,3
5,0
1,3
Wie vorstehend gezeigt, ist das Verfahren zur Anwendung von Sulfit zur Verhinderung der Verfärbung einer wäßrigen Lösung von basischen wasserlösli-
chen Antibiotika mit einer Abnahme des pH-Wertes der Lösung begleitet, was auch eine Verringerung der
Aktivität des Antibiotikums ergibt. Deshalb ist der Zusatz von Sulfit auf so kleine Mengen begrenzt, die
keine Abnahme des pH-Wertes der Lösung ergeben, und das ist üblicherweise weniger als eiwa 0,5%, wobei
nur ein unzureichender Effekt bei der Verhinderung der Verfärbung der Lösung erreicht wird, wie in Yakkyoku
(Journal of Practical Pharmacy), Band 21, Seite 477,1970
berichtet wird. ft5
Als Ergebnisse umfangreicher Untersuchungen wurde nun ein äußerst wirksames Mittel gegen die
Verfärbung, das sich von den üblichen Mitteln gegen die
Verfärbung unterscheidet, gefunden, und auf dieser
Feststellung wird die Herstellung von stabilen wäßrigen Lösungen bestimmter basischer wasserlöslicher Antibiotika, die im Verlauf der Zeit nicht verfärbt werden,
erreicht
Es wurde festgestellt, daß einer der mehrwertigen Alkohole Glycerin, Äthylenglykol, Diäthylenglykol,
Triäthylenglykol oder Mannit äußerst wirksam zur Verhinderung der Verfärbung einer wäßrigen Lösung
eines basischen wasserlöslichen Antibiotikums sind und daß auch die wäßrigen Lösungen des Antibiotikums, die
den mehrwertigen Alkohol als Mittel gegen die Verfärbung enthalten, während langer Zeiträume ohne
irgendeine Abnahme des pH-Wertes gelagert werden können. Wenn z.B. eine l%ige wäßrige Lösung von
Aminodeoxykanamycinsulfat mit Glycerin oder Propy-
lenglykol gemäß der Erfindung in der in der
nachfolgenden Tabelle IV angegebenen Menge versetzt wurde und während des ebenfalls in der Tabelle
angegebenen Zeitraumes gelagert wurde, anschließend
der Verfärbungszustand der Lösung mittels Bestimmung der optischen Dichte bei 450 ηιμ bestimmt wurde,
wurden die folgenden Werte erhalten, die in Tabelle IV zusammen mit einem Vergleichsversuch aufgeführt sind.
Tabelle IV | Anfänglich | 2 Monate 25° C |
2 Monate 37°C |
2 Monate 45° C |
1/2 Monat 60° C |
Zusatz |
0,000
0,001 0,000 |
0,021
0,001 0,004 |
0,076
0,012 0,006 |
0,154
0,006 0,004 |
0,170 0,010 0,008 |
Ohne (Vergleich)
Glycerin 5% Glycerin 10% |
|||||
Weiterhin wurde auch die Änderung des pH-Wertes der Lösung beobachtet; die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V angegeben.
Zusatz
Anfänglich 2 Monate 2 Monate 2 Monate </z Monat
25°C 37°C 45°C 60°C
25°C 37°C 45°C 60°C
Ohne (Vergleich)
Glycerin 5%
Glycerin 10%
6,70 6,62
7,08 6,62
6,90 6,61
6,70 6,62 6,79
6,70 6,70 6,80
6,70 6,70 6,50
Wie vorstehend gezeigt, kann durch Zusatz von Glycerin zu einer wäßrigen Lösung eines Antibiotikums
wie Aminodeoxykanamycin die Verfärbung der wäßrigen Lösung wirksam verhindert werden, und selbst
wenn die wäßrige Lösung des Antibiotikums eine beträchtlich große Menge des solcherart stabilisierten
Mittels enthielt, wurde der pH-Wert der Lösung kaum geändert, wenn die Lösung während eines langen
Zeitraumes gelagert wurde.
Der gleiche Effekt wie vorstehend wird auch erhalten,
falls Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol
oder Mannit verwendet werden.
Der Mechanismus, weshalb derartige mehrwertige Alkohole diese ausgezeichneten Wirkungen ergeben, ist
bis jetzt nicht geklärt, jedoch zeigte es sich, daß, falls andere mehrwertige Alkohole unterschiedlich von den
vorstehenden, wie Di&ihylenglykolmonoäthyläther oder
Sorbit, als Entfärbungsverhinderungsmittel für die wäßrigem Lösungen des Antibiotikums verwendet
werden, gleiche Effekte wie vorstehend nicht erhalten werden. Dies belegt, daß der Mechanismus vollständig
spezifisch ist
Nach der Erfindung wird somit eine wäßrige Lösung der genannten basischen wasserlöslichen Antibiotika,
die gegenüber Verfärbung stabil ist, erhalten, wenn als mehrwertiger Alkohol Glycerin, Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Mannit im oben angegebenen Mengenverhältnis in eine wäßrige Lösung von
Kanamycinsulfat oder Aminodeoxykanamycinsulfat zugesetzt werden.
Hinsichtlich der zuzusetzenden Menge des mehrwertigen stabilisierenden Alkohols sind Mengen im Bereich
von 1 bis 10% geeignet. Die wäßrige Lösung de·, basischen wasserlOsV-'hen Antibiotikums, das eine
geringe Menge des angegebenen mehrwertigen Alkohols in diesem Verhältnis enthält, kann während langer
Zeiträume ohne Verfärbung gelagert werden, und der Abfall des pH-Wertes in einem Glasgefäß mit einem
geeigneten Stopfen oder in einem luftdicht verschließbaren synthetischen Harzgefäß ohne Stickstoffgasersetzung oder in einem glasgeschlossenen Gefäß wie einer
Glasampulle oder einem Spritzbehälter gelagert werten.
Bei Versuchen wurde eine l%ige wäßrige Lösung von Aminodeoxykanamycinsulfat mit einem Gehalt von
2% Glycerin, hergestellt durch Auflösung von 1 g
Aminodeoxykanamycin und 2 g Glycerin in Wasser zur
Bildung von 100 ml einer Lösung hergestellt und in einem synthetischen Harzgefäß gelagert und während
21 Tagen bei 60eC aufbewahrt. Anschließend wurde die Absorption der Lösung unter Bestimmung des Farbaus
maßes der Lösung bei 450 πιμ bestimmt, wobei die
Absorption 0,0H betrug. Wenn andererseits die Absorption bei 450 ιημ einer l%igen wäßrigen Lösung
von Aminodeoxykanamycin ohne Glyceringehalt nach einer Lagerung der Lösung unter den gleichen
Bedingungen wie vorstehend bestimmt wurde, betrug die Absorption 0,172. Während eine Absorption der
Lösung mit einem Wert von 0,014 im Fall des Glycerinzusatzes als Verfärbung der Lösung durch das
unbewaffnete Auge nicht festzustellen war, ließ sich,
wenn die Absorption der Lösung 0,172 im Fall keines
Glycerinzusatzes betrug, klar feststellen, daß die Lösung gelbbraun verfärbt war.
Nach weiteren Versuchen betrug der pH-Wert einer 1 %igen wäßrigen Aminodeoxykanamycinsulfatlösung,
die Natriumbisulfii enthielt und durch Auflösung von 1 g
Aminodeoxykanamycin und 1 g Natriumbisulfit in Wasser unter Bildung von 100 ml der Lösung hergestellt
worden war, unmittelbar nach der Herstellung 5,5,
jedoch fiel der pH-Wert, wenn die Lösung während einer Woche bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde,
auf 2,3 ab. Falls andererseits der einer der oben bezeichneten mehrwertigen Alkohole zu der wäßrigen
Lösung anstelle des bekannten Stabilisators Sulfit zugesetzt wurde, wurde der pH-Wert der Lösung kaum
im Verlauf der Zeit geändert. Das heißt, der pH-Wert einer l%igen wäßrigen Aminodeoxykanamycinsulfatlösung
mit einem Gehalt von 2% Glycerin, die durch Auflösung von Ig Aminodeoxykanamycin und 2 g ι ο
Glycerin in Wasser unter Bildung von 100 ml der Lösung hergestellt worden war, hatte unmittelbar nach
der Herstellung den Wert von 6,7, und wenn die Lösung während einer Woche bei Raumtemperatur gelagert
worden war, betrug der pH-Wert der Lösung noch 6,7. ι >
Wenn weiterhin die vorstehend angegebenen mehrwertigen Alkohole zu wäßrigen Lösungen von basischen
wasserlöslichen Antibiotika zugesetzt ν linien. wurde deren Antibiotikumsaktivität nicht verringert.
Beispielsweise war bei den im Rahmen der Erfindung i<
> ausgeführten Versuchen die antimikrobielle Aktivität einer l%igen Aminodeoxykanamycinsulfatlösung mit
einem Gehalt von 2% Glycerin nach der Lagerung während 21 Tagen bei 600C 100% der Aktivität der
Lösung unmittelbar nach der Herstellung.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung.
Ein Gemisch aus 1 g Kanamycinsulfat und 5 g \o
Glycerin wurde in Wasser gelöst und ergab 100 ml der wäßrigen Lösung. Zum Vergleich wurde eine l%ige
wäßrige Kanamycinsulfatlösung ohne Glyceringehalt als Vergleichsprobe hergestellt.
Wenn die 1%igen wäßrigen Kanamycinsulfatlösungen
mit einem Gehalt von 5% Glycerin und ohne Glyceringehalt entsprechend Beispiel 1 untersucht
wurden, betrug die Absorption der l%igen wäßrigen Kanamycinsulfatlösung mit dem Gehalt von 5%
Glycerin 0,006, während die Absorption der l%igen wäßrigen Kanamycinsulfatlösung ohne Glyceringehalt,
die als Vergleichsprobe dieme, den Wert von 0,063 hatte. Aus den vorstehenden Werten ergibt es sich, daß
die Verfärbung der I%igen wäßrigen Kanamycinsulfatlösung mit einem Gehalt von 5% Glycerin verhindert
wurde.
Ein Gemisch aus 1 g Kanamycinsulfat und jeweils einem der in der folgenden Tabelle VI in den ebenfalls
angegebenen Mengen eingesetzten mehrwertigen Alkohole wurde in Wasser zu 100 ml einer wäßrigen
Lösung gelöst Zum Vergleich wurde eine l%ige wäßrige Kanamycinsulfatlösung ohne Zusatz eines
mehrwertigen Alkohols als Vergleichsprobe hergestellt
Wenn jede der den mehrwertigen Alkohol enthaltenden l%igen wäßrigen Kanamycinsulfatlösungen und
der Kanamycinsulfatlösung ohne mehrwertigen Alkohol entsprechend Beispiel 1 untersucht wurde, wurden
die in Tabelle VI angegebenen Ergebnisse erhalten, woraus es sich zeigt daß die Verfärbung der wäßrigen
Lösungen der die mehrwertigen Alkohole enthaltenden Antibiotika verhindert wurde.
Tabelle Vl | ■ | Absorption bei 450 πιμ |
Zusatz und Menge | 0,063 | |
Ohne (Vergleich) | 0,012 | |
Glycerin 2% | 0,010 | |
Glycerin 10% | 0,009 | |
Äthylenglykol 1% | 0,023 | |
Diäthylenglykol 1 % | 0,015 | |
Mannit 5% | Beispiel 3 | |
Ein Gemisch aus 1 g Aminodeoxykanamycinsulfat und 2 g Glycerin wurde in Wasser gelöst und ergab
100 ml der wäßrigen Lösung, und zum Vergleich wurde eine l%ige wäßrige Aminodeoxykanamycinsulfatlösung
ohne Glyceringehalt als Vergleichsprobe hergestellt.
Wenn die l%igen wäßrigen Aminodeoxykanamycinsulfatlösungen mit einem Gehalt von 2% Glycerin und
ohne Glyceringehalt wie in Beispiel 1 untersucht wurden, betrug die Absorption der l%igen wäßrigen
Aminodeoxykanamycinsulfatlösung mit einem Gehalt von 2% Glycerin 0,014, während die Absorption der
l%igen wäßrigen Lösung ohne Glyceringehalt 0,172 betrug. Aut den Werten ergibt es sich, daß die
Verfärbung einer l%igen wäßrigen Aminodeoxykanamycinsulfatlösung mit einem Gehalt von 2% Glycerin
verhindert wurde.
Ein Gemisch aus 1 g Aminodeoxykanamycinsulfat und jeweils einem der in der folgenden Tabelle VII
angegebenen Alkohole in den dort angegebenen Mengen wurde in Wasser zu 100 ml einer wäßrigen
Lösung gelöst und zum Vergleich wurde auch eine l%ige wäßrige Lösung von Aminodeoxykanamycinsulfat
ohne Gehalt der mehrwertigen Alkohole als Vergleichsprobe hergestellt
Wenn die 1 %igen wäßrigen Aminodeoxykanamycinsulfatlösungen mit dem Gehalt der mehrwertigen
Alkohole und die 1 %igen Aminodeoxykanamycinsulfatlösungen ohne Gehalt der mehrwertigen Alkohole
entsprechend Beispiel 1 untersucht wurden, wurden die in Tabelle VII aufgeführten Ergebnisse erhalten, woraus
es sich zeigt, daß die Färbung der wäßrigen Lösungen der die mehrwertigen Alkohole enthaltenden Antibiotika
verhindert wurde.
Tabelle VII | Absorption bei 450 Γημ |
Zusatz und Menge | 0,172 |
Ohne (Vergleich) | 0,013 |
Glycerin 5% | 0,011 |
Glycerin 10% | 0,044 |
Mannit 1% | 0,019 |
Mannit 5% | 0,087 |
Äthylenglykol 1% | 0,061 |
Diäthylenglykol 1% | 0,072 |
Triäthylenglykol 1% | |
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung von Glycerin, Äthylenglykol, Diäthylenglylcol, Triäthylenglykol oder Mannit zur Stabilisierung von arzneilichen Lösungen mit einem Gehalt an einem der basischen wasserlöslichen Antibiotika Kanamycinsulfat oder Aminodeoxykanamycinsulfat, wobei die Menge des Stabilisators in den Lösungen t -10 Gew.-% beträgt
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