DE2161344B2 - Herstellung von Virusstämmen, welche die natürlichen Abwehrmechanismen eines Wirtsorganismus stimulieren, ohne dabei gleichzeitig antigen zu wirken und Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von viralen und bakteriellen Infektionen des Menschen und der Tiere, einen solchen Virusstamm enthaltend - Google Patents

Herstellung von Virusstämmen, welche die natürlichen Abwehrmechanismen eines Wirtsorganismus stimulieren, ohne dabei gleichzeitig antigen zu wirken und Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von viralen und bakteriellen Infektionen des Menschen und der Tiere, einen solchen Virusstamm enthaltend

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Virusstämmen, welche die natürlichen Abwehrmechanismen eines Wirtsorganismus stimulieren, ohne dabei gleichzeitig antigen zu wirken.
Die Erfindung betrifft außerdem Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von viralen und bakteriellen Infektionen des Menschen und der Tiere.
Für den Fachmann ist es üblich, zum Nachweis der Antigenität eines attenuierten und insbesondere hochattenuierten Virusstammes eine Serumantikörper-Bestimmung durchzuführen, wobei als bei der Bestimmung verwendetes Antigen der entsprechende nicht oder nur schwach attenuierte Virusstamm (Ausgangsvirus) eingesetzt wird (Durchführung einer sog. »immunologischen Kreuzreaktion«). Diese Tatsache wird beispielsweise durch folgende Literaturstellen belegt:
A. May ret al, Zentralblatt für Veterinärmedizin 1962, 357 und 358
K. Böget, Monatshefte für Tierheilkunde Band 13, Heft 5, 153(1961)
K. Bögel und I. Liebelt, Zentralblatt für Veterinärmedizin 1963, 324
Unter antigener Wirkung wird daher hier und im folgenden die Fähigkeit zur Auslösung einer immunologischen Kreuzreaktion mit dem Ausgangsvirus verstanden. Bei antigener Wirkung bleibt die virusspezifische Immunantwort erhalten.
Bisher ist bekannt, daß die natürlichen, primären Abwehrmechanismen gegen Virusinfektionen hauptsächlich durch die Produktion von Interferon in Gang gebracht werden. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, daß daneben auch noch andere, bisher unbekannte Faktoren eine Rolle spielen.
Interferone sind Proteine, welche in Vertebraten eine unspezifische und nicht-immunologische Abwehrreaktion gegen Virusinfektionen hervorrufen. Gelangen z. B. Viren in den Organismus eines Warmblüters, so sind es vor allem die Zellen des sogenannten reticuloendothelialen Systems, welche innerhalb einiger Stunden große Mengen an Interferon produzieren und einen hohen Interferon-Spiegel im Kreislauf erzeugen. Dieses zirkulierende Interferon wird rasch im Körper verteilt und beugt einer weiteren VerbreitunE der Virusinfektion bzw. einer Sekun
därinfektion vor.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß die Interferonbildung in einem Organismus sowohl mit aktiven als auch mit inaktiven Viren, d. h. mit Viren, die sich J 5 nicht mehr vermehren können, stimuliert weiden kann. [G. Bodo,Naturwissenschaften58 (1971) 425 bis429;J.L.Le Clero andJ.Cogniaux-LeCIerc, Acta Viral. 9 (1965) 18 bis 24; S. Hermodsson, Acta path, microbiol. scand. 62 (1964) 224 bis 238;
M. Harris, Science 170 (1970) 1068 bis 1070].
Der Nachteil der therapeutischen Anwendung dieser Methoden besteht in der gleichzeitigen Induzierung vinisspezifischer Antikörper im Wirtsorganismus. Dadurch wird eine wiederholte Applikation von derartigen Viren zur Stimmulierung der unspezifischen Abwehrmechanismen wegen der Gefahr von Allergisierung und anaphylaktischem Schock in bestimmten Zeitabständen erschwert bzw. verhindert. Es gibt noch eine Anzahl weiterer, ganz verschiedener Mikroorganismen und Substanzen, die im Organismus Interferonbildung hervorrufen können. Genannt seien hier Bakterien, Endotoxine, Phytohämaglutinine, natürliche und synthetische Ribonucleinsäuren, wie z. B. Polyinosin - Polycytidylsäure (Poly I: C) sowie gewisse synthetische Polymere mit Anionencharakter, wie z. B. Polyvinylsulfat, Polyacryl- und Polymeüiacrylsäure sowie Pyran-Copolymere [Y. K. S. Murthy and H.-P. Anders, Angew. Chem. internal. Edit. 9 (1970) 480 bis 488]. Diese Substanzen haben alle den schwerwiegenden Nachteil, daß sie zu toxisch sind, indem sie z. B. physiologisch nicht anwendbar sind [Y. K. S. Murthy and H.-P. Anders, Angew. Chem. internal. Edit. 9 (1970) 480 bis 488; Nature 223 (1969) 715 bis 718].
Es wurde nun gefunden, daß die nachweisbare, spezifische Immunantwort des Wirtsorganismus auf einen Virusstamm verschwinden kann, ein unspezifischer Abwehrmechanismus aber voll erhalten bleibt, wenn man einen entsprechenden Virusstamm durch eine
•to genüngende Anzahl von Gewebekulturpassagen auf Zellkulturen, in denen sich das betreffende Virus vermehren kann, in üblicher Weise, z. B. nach dem Verfahren der DE-OS 2033946 attenuiert.
Als technischer Fortschritt ergibt sich daraus, daß ein so attenuierter Virusstamm bei Applikation in einem Wirtsorganismus weder die für das Virus charakteristischen klinischen Symptome hervorruft, noch mit einer Immunantwort durch Bildung von spezifischen, nachweisbaren Antikörpern reagiert. Die unspezi-
fische Stimulierung eines Abwehrmechanismus, z. B. in Form einer Interferoninduzierung, bleibt dagegen erhalten. Außerdem sind derartig attenuierte Viren gut verträglich und zeigen nicht die bei den obengenannten Substanzen erwähnten Toxizitätserscheinun-
ir> gen. Vor allem kommt es bei den - auch wiederholten - Applikationen solcher Viren nicht zu den gefürchteten allergischen Reaktionen.
Die Erfindung ist durch die Patentansprüche 1 und 2 definiert.
bo Überraschenderweise zeigen die nach diesem erfindungsgemäßen Verfahren über genügend weitere Passagen attenuierten Virusstämme nicht mehr die häufig beobachtete Immunantwort unter Bildung virusspezifischer Antikörper, sondern nur noch die ge-
bs wünschte unspezifische Interferoninduzierung. Dadurch werden die bei der Applikation nicht genügend weit altenuierten Virusstämme auftretenden klinischen Svmntome vermieden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren attenuierten Virusstämme können selbstverständlich zur Prophylaxe und Behandlung von Virusinfektionen sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden. Insbesondere sind die erfindungsgemäß attenuierten Virusstämme zur Prophylaxe und Behandlung grippaler Effekte des Menschen und Infektionen des Respirationstraktes der Tiere geeignet.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Viruslösungen können nach üblichen Methoden formuliert und als Lösung, Sirup, Emulsion, Suspension, Spray. Salbe, Paste, Creme, Lotion, Aerosol, Tabletten, usw. verabreicht werden.
Die Formulierungen werden in üblicher Weise hergestellt, z. B. durch Verdünnung der erfindungsgemäß attenuierten Viren mit geeigneten Lösungsmitteln und/oder inerten, nichttoxischen, festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgier- und/oder Dispergier-, Sprüh- und Treibmitteln und unter Verwendung von geeigneten Stabilisatoren.
Als solche Lösungsmittel, Trägerstoffe, Emulgier- bzw. Dispergiermittel seien hier genannt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin). Glykole (z. B. Propylenglykoi, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zukker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Alkylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lginin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Als Stabilisatoren seien aufgeführt:
Aminosäure, Zucker, Proteine, Polysaccharide, Polyalkylenglykole. Diese Stabilisatoren können sowohl in wäßriger Lösung als auch im lyophilisierten Zustand zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäß attenuierten Viren bzw. die aus diesen erfindungsgemäß erhaltenen Arzneimittel können in üblicher Weise angewendet werden, z. B. oral, intramuskulär, subkutan, lokal, insbesondere an allen Schleimhäuten des menschlichen und tierischen Körpers.
Bei Verwendung im humanmedizinischen Bereich werden bei intramuskulärer Applikation 0,1 bis 5 ml, zweckmäßig 0,5 bis 2 ml, bei der Formulierung als Spray 0,5 bis 5 ml, zweckmäßig 1 bis 2 ml, einer Lösung eingesetzt, die 3(K) bis 800, zweckmäßig 400 bis 500 chicken cellagglutination-Einheiten pro ml enthält.
Der Dosierungsbereich ist bei der Venvendung der erfindungsgemäß beschriebenen Virusstämme im veterinärmedizinischen Bereich abhängig von der zu vakzinierenden Spezies und der Applikationsart.
Im folgenden seien einige Beispiele aufgeführt. Dabei ist zu bemerken, daß die jeweils verwendete Vakzine i. a. H)4 bis H)8 kulturinfektiöse Dosis-Einheiten pro ml, am besten H)6 bis K)7 kulturinfektiöse Dosis-Einheiten pro ml enthält.
So hat es sich beim Rind bei intramuskulärer Applikation :i!s zweckmäßig erwiesen, 0,5 bis 10 m!, am günstigsten 1 bis 5 ml Vakzine obengenannter Konzentration einzusetzen. Bei der Formulierung als Spray werden 1 bis 15, zweckmäßig 2 bis 6 ml, eingesetzt.
Beim Schwein hat es sich bei intramuskulärer Applikation als zweckmäßig erwiesen, 0,5 bis 10 ml, am besten 1,5 bis 5 ml, einer Vakzine obengenannter Konzentration zu applizieren. Bei der Formulierung als Spray werden beim Schwein 1,5 bis 10 ml, am günstigsten 2 bis 5 ml, eingesetzt.
Beispiel 1
Der in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 033 946 beschriebene, durch Attenuierung über 200 Gewebekulturpassagen erhaltene IPV-Impfstamm* wurde noch einmal über 150 Gewebekulturpassagen in der dort beschriebenen Weise geführt.
Nach der Applikation auf die Schleimhäute des Respirations- und Genitaltraktes traten bei den Tieren keinerlei klinische Symptome auf. Mit keiner der allgemein gebräuchlichen Methoden war es möglich, nach der üblichen Zeit von 4 Wochen nach der Impfung virusspezifische Antikörper** im Serum nachzuweisen. Es konnte jedoch die Bildung von Interferon*** nachgewiesen werden, wodurch bewirkt wurde, daß die Tiere vor der Infektion mit virulentem Virus geschützt waren.
Beispiel 2
J0 In 4 Herden - 1 Besamungsstation und 2 Zuchtbetrieben - litten die Tiere teils an Husten, teils an unspezifischen Genitalinfektionen, nachweislich nicht viraler Genese. Nach Impfung mit dem im Beispiel 1 hergestellten interferoninduzierenden Virusstamm
,- kam es innerhalb von wenigen Wochen zur vollständigen Heilung der befallenen Tiere. Eine humorale Antikörperbildung dagegen war ausgeblieben.
Beispiel 3
Der durch 300 Passagen abgeschwächte AU-JESZKY/Pseudowutvirusstamm S/T wurde in Schweinebeständen, die an unspezifischen ferkelgrippeartigen Erkrankungen des Respirationstraktes litten, teils intranasal, teils intramuskulär verimpft. Nach
4- 3 Wochen waren die Krankheitserscheinungen - im Gegensatz zu Kontrollbeständen - verschwunden und die spezifische Immunantwort ausgeblieben.
Beispiel 4
_() Influenzavirus A 1 - Stamm FM 1 wurde an primäre Affennierenzellkulturen adaptiert und über 350 Gewebekulturpassagen geführt.
Mit so attenuierten Viruslösungen wurden 20 Versuchspersonen in einem Alter zwischen 30 und 40 Γ)5 Jahren, deren Serumantikörpertiter gegen 1 A-FM I 1:32 waren, mit je 500 chicken cellagglutination-Einheiten pro ml vakziniert. Die Applikation erfolgte bei je 10 Personen subkutan und intranasal."
4 Tage nach der Vakzination erfolgte die experib() mentelle Belastung der geimpften Personen und von
* IPB = infektiöse pustulöse Vulvovaginitis = Exanthema coi-
tale vesiculosum bovis = Bläschenausschlag des Rindes.
*·'· Antikörper können durch übliche Methoden wie Serumneutralisationstest, Doppeldiffusionsrnethode, Immunelektrobrj phorese nachgewiesen werden.
*** Interferon kann durch übliche Methoden wie die Plaque-Reduktionsmethode, Reduktion des Virus-Hämagglutinintiters. miantitative Hämadsorntionsmethocie nacheewiesen werden.
10 Kontrollen gleicher Altersgruppen mit Serumantikörpertitern 1:32 durch intranasale Versprühung von 500 chicken cellagglutination-Einheiten pro ml einer pathogenen A 1 - FM 1 Viruslösung.
Fig. 1 zeigt die Größe des Serumantikörpertiters (Ordinate) bei den 20 verschiedenen Versuchspersonen vor der Vakzination.
Fig. 2 zeigt den gleichen Titer 14 Tage nach der aktiven Virusbehandlung.
' Die geimpften Personen waren gegen die Infektion geschützt, während von den 10 Kontrollen 9 Grippe-
syinptome zeigten.
Fig. 3 zeigt den Serumantikörpertiter der 10 Kontrollpersonen vor der aktiven Behandlung.
Fig. 4 zeigt den Serumantikörpertiter 14 Tage nach der aktiven Virusbehandliing. Nur bei Kontrollperson Nr. 6 waren keine Grippesymptome festzustellen.
In den Seren der vakzinierten Personen war kein Anstieg der virusspezifischen Antikörpertiter festzustellen (Fig. 2). Der Antikörpertiter gegen A 1 FM 1 in den Rekonvaleszentenseren der Kontrollen lag zwischen 1:32 und 1 P 28 (Fig. 4).
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Virusstämmen, welche die natürlichen Abwehrmechanismen eines Wirtsorganismus stimulieren, ohne dabei gleichzeitig antigen zu wirken, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Virusstamm nach üblichen Methoden so lange über Gewebekulturpassagen führt, bis nach üblichen Testmethoden keine virusspezifische Immunantwort, sondern nur noch eine spezifische Interferoninduziening nachgewiesen wird.
2. Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von viralen und bakteriellen Infektionen des Menschen und der Tiere, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem gemäß Anspruch 1 erhaltener. Virusstamm.
DE2161344A 1971-12-10 1971-12-10 Herstellung von Virusstämmen, welche die natürlichen Abwehrmechanismen eines Wirtsorganismus stimulieren, ohne dabei gleichzeitig antigen zu wirken und Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von viralen und bakteriellen Infektionen des Menschen und der Tiere, einen solchen Virusstamm enthaltend Expired DE2161344C3 (de)

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DE2161344A Expired DE2161344C3 (de) 1971-12-10 1971-12-10 Herstellung von Virusstämmen, welche die natürlichen Abwehrmechanismen eines Wirtsorganismus stimulieren, ohne dabei gleichzeitig antigen zu wirken und Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von viralen und bakteriellen Infektionen des Menschen und der Tiere, einen solchen Virusstamm enthaltend

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EP0063657A1 (de) * 1981-04-29 1982-11-03 Merck & Co. Inc. Topische Anwendung von Interferon-Induktoren

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