DE2156235A1 - Benzopyranderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Benzopyranderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2156235A1
DE2156235A1 DE19712156235 DE2156235A DE2156235A1 DE 2156235 A1 DE2156235 A1 DE 2156235A1 DE 19712156235 DE19712156235 DE 19712156235 DE 2156235 A DE2156235 A DE 2156235A DE 2156235 A1 DE2156235 A1 DE 2156235A1
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compounds
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lower alkyl
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Scherico Ltd
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Description

Patentanwälte
ocT-30-1971
932B-PTG-1 SK-re
Scherico Ltd., Luzern/Schweiz
Benzopyranderivate und Verfahren zu ihrer Herste]Jung
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D
und deren pharmazeutisch ar.r*ehmbaren Salzen, worin einen Pyridinring;
Q Halogen, Polyhaloniedrigalkyl, Hydroxy oder Niedrigalkoxy;
η O, 1 oder 2;
A N-unsubstituiertes oder N-niedrigalkyl oder polyhaloniedrigalkylsubstituiertes 3- oder 4-Piperidylider oder eine unsubstituierte oder mono-oder-di-niedrigalkylsubstituierte Aminoalkylidengruppe, wobei die Alkylidengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst und mindestens zwei Kohlenstoffatome zwischen der Aminogruppe und dem trizyklischen Kern aufweist; bedeuten und
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OCT-^O-1971
932B-FTG-2
SK-re
W Wasserstoff oder Hydroxy und " Wasserstoff darstellen, oder W und R zusammen eine zweite Bindung zwiscnen A und dem trizyklischen Kern bilden.
Die Verbindungen der Formel I sind im wesentlichen "Endprodukte", obwohl, wie später hervor gehen wird, einige dieser "Endprodukte" ausserdem als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer "Endprodukte" nützlich sind»
Die Nomenklatur die \orwtegend in dieser Anmeldung verwendet worden ist,basiert auf den vor "Chemical Abstracts" ausgearbeiteten Richtlinien. Die Bezifferung der Ringatome und die Benennung der Verbindungen wird an Hand der unten angeführten Beispiele erläutert:
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-5H[I] benzopyrano [2,3-b] pyridin
II
209821/1070
III
OCT-JO-1971
932B-PTS-5 SK-re
5-(i:-Methyl-4-piperidyliden)-5K[I] benzopyrane [?,3-c] pyridin«.
10-(N-Methyl-4-piperidyliden)-10F[l]benzopyrano [j5>2-c] pyridin
10-(N-Methyl-4-piperidyliden)-10H[I] benzopyrane» [3,2-b] pyridin.
Die Verbindungen der Formel I, in· denen VJ eineHydroxygruppe ist werden im v/eiteren gelegentlich als "Hydroxyverbindungen" oder als Carbinole", Ia, solche jn daien VJ gleich V.'asserstoff ist, ge-
709871/1070
BAD ORfQlHAL
OCr-350-1971
932B-FTG-4
IK-re
legentlich als "gesättigte Verbindungen" Ib und solche, in denen W und H zusammen eine zweite Bindung darstellen, gelegentlich als "ungesättigte Verbindungen"oder als "Alkylidenverbindungen", Ic, bezeichnet:
H-
H-A
Die niedrigen Alkyl- und Alkoxygruppen, die in den Verbindungen der Formel I anwesend sein können, sind solche,die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei die Methyl- und die Methoxygruppe bevorzugt sind.
Die Polyhaloniedrigalkylgruppen haben auch vorzugsweise 1 bis Kohlenstoffatome. Das bevorzugte Halogen ist Fluor und die be-
?098?U1070
BAD ORlGIPiAL
ocT-30-1971
932B-FTG-5 GK-re
vorzugten Repräsentanten für diese Gruppen sind die Trifluormethyl- und die Trifluormethylgruppe. Typische Beispiele für die Gruppe A sind j5-x iperidyliden, ;4~?iperidyliden, N-Methyl-4-piperidyliden, N-Trifluoräthyl-4-piperidyliden, K-TrIf luor äthyl-3-piperidyliden, Dimethylaminopropyiiden, Methylaminopropyliden, Dimethylamineäthylider und Dimethylamino-2-methylpropyliden.
Der Substituent Q ist vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor, Trifluormethyl, Methoxy und Hydroxy. Bevorzugt sind die substituierten Verbindungen in denen die Substituenten sich in 7- und/oder 8-Stellung des trizyklischen Kerns befinden. Am meisten bevorzugt sind jedoch Verbindungen in denen η 0 oder 1 ist also im trizyklischen Kern unsubstituierte oder monosubstituierte Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und bilden Additionssalze mit Säuren. Diese Salze zeigen zum Teil bessere Löslichkeit und eignen sich besser zur Verarbeitung als die freien Basen. Dementsprechend v/erden die pharmazeutisch anwendbaren Salze der oben erwähnten freien Rasen als 1n dLe Erfindung eingeschlossen betraohter..
70987 1/
BADORIGINAL
OCT-30-1971 932B-FTG-6
SK-re
Solche Salze können sich beispielsweise von der 'Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsiilfon-, Wein-, Citrennen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure und dergleieben ableiten.,
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden,die für die Herstellung von Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur bekannt sind» Solche Verfahren sind beispielsweise in der belgischen Patentschrift Ghj.OkJ» und in der französischen Patentschrift 1.592.522 beschrieben.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der < allgemeinen Formel I,worin W Hydroxy und R Wasserstoff ist, also von Carbinolen der Formel Ib, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI
0
worLn M(M) I , Q und η wie oben definiert sind, mit einem
tiL imeta.ll und oiner Verbindung Je- Formel
?n π β ^.I1-/. ro 7 0
BAD ORIGINAL
OCT-30-1971
932B-FTG-7
SK-re
Halogen ,
worin A wie oben
definiertiist umgesetzt wird; dass der so erhaltene Komplex einer Hydrolyse unterworfen wird und dass, falls erwünscht, die Hydroxyverbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
Das Verfahren wird duroh die unten angefünrten Reaktionsfolge
Im Schema A bedeutet M eine Alkalimetall. Bevorzugt sind Natrium und Kalium. Bevorzugtes Halogen ist Chlor, obwohl auch Brom- und Jodverbindungen verwendet werden können.
-7-209821/10 7 0
932B-FTG-8
«* SK-re
Das Umsetzen des Alkalimetals mit dem Keton kann getrennt
durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird zunächst das Alkalimetall in flüssigem, wasserfreiem Ammoniak gelöst worauf das Keton hinzugefügt wird. Ohne Isolierung wird darauf die dabei erhaltene metallorcanische Verbindung mit der Halogenverbindung umgesetzt. Die Reaktion kann auch in inerten Lösungsmitteln^wie beispielsweise Benzen, Toluen, Xylen, Aether oder Kohlenwasserstoffe, in denen das Metall dispergiert werden kann, durchgeführt werden.
Ein Verfahren nach den Verbindungen der Formel I,in denen W
Hydroxy und R Wasserstoff isu, und worin ausserdem mindestens
3 Kohlenstoffatome zwischen der Aminogruppe in A und dem
trizyklischen Kern vorhanden sind, ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Keton der allgemeinen Formel VI
(VI)
[Jl
worin *<Ν^ ι Q und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Organometallverbindung der Formel
A<x
worin A unsubstituiertes oder tl-niedrigalkyl- oder polyhalo-
-6-
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OCT-30-1971 932B-FTG-9 SK-re
niedrigalkylsubstituiertes 4-Piper-idyliden oder eine unsubstituierte oder mono- oder di-niedrigalkylsubstituierte Aminoalkylidengruppe, v/obei die Al.kylidengruppe 3 oder ^ Kohlentrroffatome um^ ■-■ fasst und mindestens 3 Kohlenstoffatom zwischen der Aminogruppe und dem trizyklischen Kern aufweist, bedeutet und X den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung darstellt, umgesetzt wird; dass der- so erhaltene Komplex hydrolysiert wird und dass, falls erwünscht, die Hydroxylverbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
H-A
OMgCl
HO
H-A
Bei dieser Reaktion sollten freie primäre oder sekundäre Aminogruppen geschützt sein. Bevorzugte Sohutzgruppen sind Benzyl- oder Carboäthoxygruppen. Die gebildeten Verbindungen enthalten blockierenden Gruppen,die leicht durch Hydrierung und/oder Hydrolyse abgespalten werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Ketoviirbindung (VI)
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BAD ORIGINAL
OCT-30-1971 932B-FTG-10 SK-re
entweder in fester Form odei gelöst in einem inerten Lösungsmittel zu einer Lesung einer Grignard-Verbindung
/H
j-Mg-Halogen in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aether, Benzol, Tetrahydrofuran eder dergleichen, zugegeben. Typische Grignard-Verbindungen sind N-Methyl-·1 -piperidy!magnesiumchlorid, Dimethylaminopropylmagneslumchlorid und dargleichen, die in bekannter Weise aus Magnesium und dem entsprechenden Aminoalkyihalid erhalten werden können. Das Reaktionsgemisch kann erhitzt werden, vorzugsweise unter Rückfluss. Nach Absohluss der Kondensation wird das Kondensationsprodukt der Hydrolyse unterworfen, vorzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungen, wie z.B. durch A.'nmoniumohlorid. Das entstehende Carbinol (la) kann aus der Reaktionsmischung durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Aether, chlorierten Kohlenwasserstoffen oder dergleichen, isoliert werden. Es kann in eines seiner Salze übergeführt werden.
C: Die Verbindungen der allgemeinen Formel I,in denen W und R zusammen eine zweite Bindung darstellen, d.h. die "ungesättigten Verbindungen" bzw. die "Alkylldenverbindungen" (Ic), werden bevorzugt durch, ein Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia
-10-
BAD OR/GINAI*
* OCT-30-1971
' 952B-FTG-11
SK-re
worin \-^ $ Ql# ^ und A wie oben für Formel I definiert sind, einer Dehydratisierung unterworfen wird.
Die Dehydratisierung kan". ^erhältnismässig leicht· dadurch erreicht werden, dass das Carbinol (la) mit bekannten Dehydratisierungsmitteln, wie alkoholischer Chlorwasserstoffsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäuren wie der Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Zinkchiorid, Alkalipyrosulfaten oder anderen, ähnlich wirkenden Mitteln,erhitzt wird. Die ungesättigten Produkte (ic) können als freie Basen oder in Form ihrer Salze Isoliert werden. Bevorzugt wird die Dehydratisierung mit Hilfe von Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure durchgeführt.
D: Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der ungesättigten Verbindungen der Formel Ic ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(Q)n (VIII)
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-Ii-BAD ORIGINAL
ocT-30-1971.
932B-FTG-12 SK-re
iii
worin 1Vn^ , Q, η und A die oben angegebene Bedeutung haben und E ein Sauerstoffatom oder Gruppe NH bedeutet, eine» intramolekularen Kondensation unterworfen wird und dass, falls gewünscht, die erhaltene ungesättigte Verbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
Bevorzugt wird die Verbindung der Formel VIII mit Polyphosphorsäure behandelt. Falls Wasser im Reaktionsgemisch vorhanden ist » wird das Ketimin zunächst in das .Keton übergeführt, welches ansohliessend durch die Polyphospnorsäure dehydratisiert wird. Wird die Kondensation unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, so wird direkt NH, abgespalten.
E: Die Verbindungen der allgemeinen Formel I#in denen A eine unsubstituierte oder mono- oder di-niedrigalkylsubstituierte Aminoalkylidengruppe bedeutet*und W und R zusammen eine zweite Bindung darstellen, können durch Reduktion der Ketogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XII)
r:
-L 'd.
_1S. 209821/10
BAD ORIGINAL
Jß
SK~re
worin ^^, Q und η die oben angeführte Bedeutung haben und R1 und R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuter. erhalten werden. Die Reduktion wird vorzugsweise mittels LiAlHi durohgeführt. Ea ist auoh möglich von der entsprechenden Pyranylidenverbindung auszugehen, diese in die Pyridylverbindung t&berzuführen, um darauf durch Reduktion die Piperidylidenverbindung zu erhalten. Ungesättigte Verbindungen können auch nach den unten angeführten Reaktionen 0 bis J erhalten werden.
erhitzen
CH, CH,
, Q and η sind wie oben definiert und X, ist Hydroxy
CH, CSL
-13-
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j.
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932B-FTG-]A SK-re
-Lj1AhJ
H,
κι::)
$ Q und η sind wie el?ι*η definiert, Rn ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl und X repräsentiert Sauerstoff oder Schwefel. Das Verfahren ist also nur verwendbar für die Herstellung von Piperidylidenverbindungen. Zwei Ausführungsformen sind möglich:
+HBr
HH2CH,
In der ersten Reaktion wird die Tatrahydropyranylidenverbindung zunächst mit HBr behandelt, wobei der Ring geöffnet und das Dibromid gebildet wird. Das Dibromid wird dann durch Umsetzen mit NHpCH in
-Lh-BAD ORIGINAL
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OCT-30-1971 932B-FTG-15
SK- re
wasserfreiem Methanol in die gewünschte Verbindung übergeführt. In der Reaktion II wird die Tetrahydropyranylidenverbindung direkt in das gewünschte Endprodukt durch Behandlung einer methanolischer Lösung in einem Autoklaven(10 bis 15 Stunden bei 140° - l60°C)übergeführt.
K: Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der gesättigten Verbindungen der Formel Ib, d.h. Verbindungen, der "Formel I, in denen W und R beide Wasserstoff sind,ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Carbinol der Formel Ia
HO'
H-A
in Anwesenheit von Essigsäure mit Jodwasserstoff behandelt wird,
L: Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic
Ic
worin IP"']* 'Q* n ^d A wie oberi -Ur Formel I definiert sind, einer Reduktion der exozykliaohen Doppelbindung zvlschm
BAD ORIGINAL
OCT-30-1971 932B-FTQ-16 SK-re
A und dem trizyklischen Kern unterworfen wird, pie Reduktion kann mit Hilfe bekannter Verfahren,wie z.B. Hydrogenieren mittels Pd und EL»durchgeführt werden.
M: Ges&ttigte Verbindungen der Formel Ib können auch dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel
(VII)
in Anwesenheit von Kalium- oder Natriumamid mit einer Verbindung der Formel
•H
. Halogen i^^s
If (NM umgesetzt wird, wobei L in den Formeln \^"^ » A, Q und η die für Formel I angegebene Bedeutung haben.
N: Ein weiteres Verfahren nach dem Verbindungen der Formel I, in denen entweder W und R Wasserstoff darstellen oder W und R zusammen eine zweite Bindung bilden, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
R-A
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OCT-30-1971 932Β-ΡΓ0-17 SK-re
worin ^^ , A, Q, η, W, R und A wie für Formel T definiert sind und Y und Z reaktive Gruppen darstellen, die unter Ausbildung einer Sauerstoffbrücke eliminiert werden können, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird» Bevorzugt stellt von Y und Z eines ein Falogfeü'&tar. und das Andere eine Methoxygruppe dar,
0: Für die Herstellung von einigen N-unsubstituierten Verbindungen mag es vorteilhaft, se In ,zunächst die entsprechende N-Methylverbindung herzustellen,die darauf einer Demethylier-jmg unterworfen wird. Auf der anderen Seite können N-substituierte Verbindungen durch Alkylierung der N-unsubstituierten Verbindungen erhalten werden. Ein Beispiel dieser zwei Reaktionen sind im folgenden Reaktionsschema dargestellt:
O. SO .CCl
(0)
-J 7
BAD ORIGINAL
2!HMl 1 /"070
OCT-30-1971 932B-FTG-18 SK-re
die erste Stufe fa) win* verzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzen, bai Zinn.artemperatur durchgeführt. Die Hydrolyse (b) kann durch Behandlung der Cyanverbindung mit verdünnter Salzsäure und Essigsäure erfolgen. Die dritte Stufe wird vorzugsweise in einer "Lösungsmittel wie Xylen unter Rückfluss ausgeführt.
Eine N-unaubstituierte VerDindung kann also in eine N-alkylsubstituierte Verbindung übergeführt werden indem eine Alkylierung IfBCtI üblichen Verfahren vorgenommen wird. So kann eine N-raethylsubstituierte Verbindung dadurch erhalten werden, dass man die entsprechende N-unsubstituierte Verbindung mit Methyljodid in AAwesenheit von Natriumhydrid; durch Behandlung mit einer Formalinlösung in Ameisensäure oder durch Behandlung mit Formalin in Methanol gefolgt von Reduktion mit Wasserstoff und Pd/C.
P: Die Verbindung der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
- (Q)n
? P ri H '? 1 *' 1 L· Ί U BAD ORIGINAL
OCT-30-1971 932B-EP0-19 SK-re
worin Q, η, W, R und A die für iormel I angegebene Bedeutung haben, und Fw[J einen Pyridinrlng,dessen Stickstoffatom zum N-Oxyd oxydiert worden ist;, darstellt, einer Reduktion des N-Oxyds unterworfen wird. Di-s Reduktion wird bevorzugt mittels PCI, oder mit H2 in Anwesenheit von Raney Nicke]durchgeführt.
Q: Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I 1st daduroh gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
HOOC
R-A
HOOC
worin Q, n, W, R und A wie für Formel I definiert sind und einen Pyridlnring, der an einem seiner Kohlenstoffatome durch eine Carboxylgruppe substituiert 1st, darstellt, einer Decarboxylierung unterwirft. Die Decarboxylierung wird nach allgemein bekannten Verfahren, vorzugsweise aber durch Erhitzen mit Kupferpulver in Chinolin, durchgeführt.
Die Säurtadditionssalze der Verbindungen der Formel I können durch UbIioh· Verfahren, beispielsweise durch Unsetzen der
-19-
20S821/107C
OCT-OO-1971 932B-PTG-20 SK-re
Verbindung mit der entsprechenden Säure oder einem Derivat davon, erhalten werden.
Wie erwähnt sind einige der Endverbindungen gleichzeitig Ausgangsverbindungen für die Herstellung anderer Endverbindungen. So ist beispielsweise die Ausgangsverbindung in den Verfahren C und K Endprodukte der Formel Ia und die Ausgangsverbindung im Verfahren M ein Endprodukt der Formel Ic. Die übrigen Ausgangsverbindungen die in den oben angeführten Verfahren verwendet wurden,können nach Methoden, die für die Herstellung ähnlichen Verbindungen bekannt sind, erhalten werden» dass man eine Verbindung der Formel
(XV)
oder ein reaktives Derivat an der Carboxylgruppe, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird. Bevorzugte Derivate sind die Nitrile und die Säurehalogenide. Die Kondensation wird vorzugsweise durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure auf 100° bis
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OCT-30-1971 932B-FTG-21 SK-re
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII im Verfahren (M) können durch Reduktion der Ketoverbindung der Formel VI erhalten werden. Zuerst v.ird das Keton in die entsprechende Hydroxy verb indi;ng übergeführt worauf anschliessend eine weitere Reduktion zur erwünschten Verbindung erfolgt.
Die Ausgangsverbindung der Formel IX im Verfahren J können wie folgt erhalten werden:
-21-
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ocT-30-1971
932B-FTG-22 SK-re
Die Ausgangsverbindungen der Formel XII können durch die unten angeführte Reaktionsfolge erhalten werden (nur C-5 bzw. C-IO des trizyklischen Kerns ist in den Formeln eingezeichnet):
BrCH COOCpHp
CHC
Verseifung
CHCOOC
HCOOH
-H0O
SOCl
Die Ausgangsverbindungen(VIII) der Reaktion D können dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
umgesetzt wird,
wobei zunächst ein Organometallkomplex erhalten wird. Je nachdem wie die Zersetzung des Komplexes durchgeführt wird,erhält man darauf ein Ketimin oder ein Keton.
-22-
2098?1M070
952B-FTG-23 SK-re
Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen nach verschiedenen Verfahren.
Beispiel 1
5-Hydroxy-5-(N-methyl-4-piperidyl)-5H[1]benzopyrano[2,3-b] pyridin
5g. metallisches Natrium werdenin etwa 500 ml. wasserfreiem flüssigen Ammoniak gelöst und eine Suspension,die 19.7 S· 5H[l]benzopyrano[2j3-b]pyrindin-5-on in 250 ml. wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält,wird hinzugefügt. Die Mischung wird 25-30 Min. gerührt,und danach wird eine Lösung von 13.3 g. frisch destiliertem N~Methyl-4-ohlorpiperidin in 20 ml. Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die Mischung wir nun 4-6 Stunden gerührt und für weitere 14 Stunden stehengelassen. Weiterer flüssiger Ammoniak und 20 g. NH^Cl wird hinzugefügt. Die Mischung wirflmit Wasser (tropfenweise I50 ml) zersetzt und darauf mit Chloroform extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Verdampfen des Chloroforms wird der Rückstand mit Petroläther trjtariert · Das Produkt wird aus Benzen/Petroleuir. ther umkristallisiert und man erhält die erwünschte Verbindung(F.ρ. 2θ8 -2100C)
Mnch dem oben angeführten Verfahren können weitere Verbindungen erhalten werden, wie zum Beispiel:
5-Hydroxy-5-(4-piperidyl)-5H[1 j benzopyrano[2,3-b]pyridin
209821/1070 BAD ORIGINAL
οστ-50-1971
932B-S& SK-re
-3-(N-methyl-4-pIperidyl)-8-ohloro-5H[1Jbenzopyrano[2,3-b]pyrldin. P.p. 247°-250°C 5-Hyäroxy-^-ohloro-5-&-methyl-4-piperidyl)--5K[I ] benzopyrane [2, >b]pyridin, P.p. l8l°-l85°C; das 8-Fluoroanalog. P.p. 210°-212°C; das 3-Methoxyanalog P.p. 203°-205°C; 10-Hydroxy-10-(N-methyl-4-piperidyl)-30H[l]benzopyrano [3,2-o]pyridin, F.p. 170°-171°C und das [2,3-o]-Analoge 155°-157°C;
10-Hydroxy-10-(N-methyl-4-piperidyl)-10H[l]benzopyrano [3,2-b]pyridin-dihydrochloriöe, P.p. 105°-lci°C; 5-Hydroxy-5- (N, N-d itr.s thylaminopropyl) -5H [ 1) benzopyrano [2,3-b]pyridine, Γ.ο. ll60-ll8°C.
Beispiel 2
5-Hydroxy-5-(N-methyl-4--piperJdylider. )-5Hf libenzopyrancfe'Vbi pyridin Ein Qrignardreagenz wird au· 7,2 g Mg und fo/9 β· N-Methyl-4-ohla*pipej?idir> in 300 ml Tetrahydrofuran hergestellt, wobei
' 3
ein ifodkristall und 1 oif^ Aethylendibromid als Katalysator hinzugefügt wird. Die Mischung wird erhitzt bis alles Magnesium umgesetzt ist (2-3 Stuaden), wonaoh auf Zimmertemperatur abgekühlt wird. Eine Suspension von 21,5 g 5H[ 1 ]benzopyrano!2,j5-b3 pyridin-5-on in 200 ml. Tetrahydrofuran wird hinzugefügt,und die Mischung wird 6-8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene Komplex wird in NH^Cl-Lösung zersetzt und die Misohung mit Chloroform extrahiert. Naoh Eindampfen wiiyder Rückstand w« Aöfcher umkristallisiert und man erhält* das gewünschte Produkt. F.p. 208°-210°C.
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Beispiel 3
5- ΓΝ- lvi3thyl-4-piperidyliden) -5H[ £ 3 benzopyrano [ 2, 3-b) pyridin
Eine Mischung aus 10 g des Carbinols das nach Beispiel 1 erhalten wurde und 400 g, Polyphosphorsäure werden 20-24 Stunden am Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird danach in Eiswasser gegossen, mit NaOH alkalisch?gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Azetonitril und Aethylazetat umkristallisiert und man erhält 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-5H[ 1] benzopyrano[2,3-b]pyridin, F.p. 125°-127°C. In ähnlicher Weise erhält man das 8-Fluor# (P.p. 106°-108°C), 8-Methoxy P.p. 137°- 138OC), 7-Chlor**(F.p. 143°-145°C) uad tüas 8-Chlor (P.p. l42°- l44°C)~ analog der obigen Verbindung.
Beispiel 4
5-(N-Methyl-4-piperldyliden)-5H[11benzopyrano[ 2, 3-b)pyridin 10 g. des Carbinoüs aus Beispiel 1 wird mit 200 ml. 8§# iger Schwefelsäure 2 Stunden gemischt. Die resultierende Mischung wird auf Eis gegossen und mit NaOH neutrahlisiert. Nach
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Extraction mit Chloroforms wird cer Extrakt mit V/asser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand v/ird '.us Azetonitril und Äthylazetat umkristallisiert.
Beispiel 5
5- (U-ßtßj β-Trif luoroä.thyl-4-piperidyliden) -5H[ 1 ]benzopyrano W [2>j?-o]pyridin hydrochlorid
Zu einer Lösung von 21.2 g. ErCiI in 100 ml. Benzen fügt man eine Lesung von 59,6g von 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-5Kf1] bonzopyrano[2,j5-bjpyridin in 3 1. Azeton und rührt die Mischung Über Nacht bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird darauf filtriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird in Petroleum aufgenommen, abfiltriert und aus Aethanol/Wasser umkristallisert. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird in einer Mischung aus 60 ml HCl, 600 ml CK-COOH und 400 ml. V/asser gelöst und unter Rückfluss und Rühren 20 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen mit NaOH neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen wird der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 5(4~piperidyliden)-5H[lJbenzopyrano[2,35-b] pyridin. 135.2 g. davon verdenin 150 ml. Xylen gelöst, 6 g. Trif luorethyltrichlormethanesulfonat wenden hinzugefügt und die Mischung wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen filtriert man und verdampft das Xylen. Der Rückstand wird mehr-
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mais mit Petroläther unter Rückfluss extrahiert. Nach Eindampfen vrird das Produkt aus Hexan umkristallisiert. F.p. 123°-125°C.
Nach den obigen Beispielen können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
10-(N-Methyl-3-piperidyliden)-1OH[1)benzopyrano[3,2-b] pyridin; 10-(N-Methyl-3-piperidyliden)-10E[l]benzopyrano ·· -.· 13,2-b]pyridin; 10-(N-Trifluor äthyl-4-piperidyliden) 10H[I]benzopyrano]3,2-b]pyridin; 10-(N-Trifluoräthyl-3-piperidyliden)-10H[13benzopyrano[3* 2-b]pyridin; 10-(3-dimethylamino-propyliden)-10H[13benzopyrano[3# 2-b 3 pyridin; 10- ^rrDimethylamino^-methylpropyliden) -10H[ 1Jbenzopyrano [3,2-b1pyridin; 10-(3-Methylaminopropyliden)-10H[l}benzopyrano [ 3,2-b ] pyridin; 10-(Demethylaminoäthyliden) -10H[I ] benzopyrano[3,2-b 3 pyrid in; 10-(N-Methyl-4-piperidyliden)-10H[13benzopyrano[3,2-c3pyridin; 10-(N-Methyl-3-piperidyliden)-10HfIjbenzopyrano[3,2-c3pyridin; 10-(N-Trifluorä;hyl-4-piperidyliden)-10H[l3benzopyrano[3#2-cJpyridin; 10-(3-Dimethylaminopropyliden)-10H[1Jbenzopyrano[3# 2-c J pyridin; 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyliden)-10H[Ij benzopyrano[3,2-c 3 pyridin; 10-(3-Methylaminopropyliden)-
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1CH[1Jbenzopyrano[3,2-c jpyridin; 10-(Dimethylamine äthyliden)-10H[l3benzopyranoΓ 3,2-cJpyridin and deren 7-Chlor-, 7-Brom-,7-Methoxy-, 7,8-Dimethoxy-, 7,8-Dihydroxy-, 8-Chlor- und andere Q-substituierte Analoge; und 5-(N-Kethyl-4-piperidyliden)-5H[l] berzopyrano[2,3-cJpyridin; 5-(N-Methyl-3-piperldyliden)-5H[ 1] benzopyrano[2,3-c Jpyridin; 5-(N-Trifluoräthyl-4-piperidyliden) 5H[I) benzcpyrano [ 2,35-0) pyridin;
5-(N-TrifluorSthyl-3-piperidyliden-5H[1Jbenzopyrano[2,3-c] pyridine 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-5H[1Jbenzopyrano[2,3-cJ pyridin; 5-(Diraethylamino-a-methyl-propyliden)-5H[l]benzopyrano [2 j3~cJpyridin; 5-(3~Aebhylaminopropyliden)-5H[l]benzopyrano [2,3-e J pyridin; 5-(Dimethylamine äfchyliden)-5H[1Jbenzopyrano [ 2, J>-c J pyridin; 5- (N-Methyl-4-piperidyliden) -5H[ 1 !benzopyrane» [ 2, j5-b J pyr id in; 5- (N-Methyl-3-piper idyliden) -5H[ 1 ] benzopyrano [ 2, >b J pyridin; 5- (N-Trif luoroäthyl-4-piperidyliden) -5H[I] benzopyrano[2,3-bJpyridin; 5-(N-Trifluoroäthyl-3-piperidyliden)-5H[I]benzopyrano[2,3-b]pyridin; 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-5H[I] benzopyrano [ 2,3-b Jpyridin; 5- (3-Diniethylaminbpropyliden) 5H[I]benzopyrano[2,3-b J pyridin; 5-(Dimethylamino-a-methylpropyliden)-5H[1J benzopyrano[2,3-b]pyridin; 5-(3-Methylaminopropyliden)-5H[1Jbenzopyrano[2,3-b]pyrid in; 5-(Dimethylaminoethyliden)-5H[l}benzopyrano[2,3-b]pyrldin und deren 8-Chlor-, 8-Brom-, 8-Methoxy-, 7,8-Dimethoxy-, 7#8-Dihjd roxy ·, 7-Chlor-8-Hydroxy- und andere Q-substituierte Analoge.
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Beispiel 6
In einer Parr Hydrierurigsvorriohtung hydriert man eine Lösung von 6.8 g. 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-5H[l}benzopyrano[2,3-b) pyridin in 100 ml. Aethanol in Anwesenheit von 0.5 g, Platinoxyd unter 3,5 »t Wasserstoffdruok bis eine äquivalente Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Naoh dem Abfiltrieren wird das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert·
Beispiel 7
maleat
13.9 g. 5-(Methyl-4-pip*ridylid*n)-5HllJbenzopyrano[2,3-b]pyridin wird in 50 ml. Atthylazetat gelöst. Eine Lösung von 5.8 g. Maleinsäure in 100 ml. bis auf RUokfluss erhitztes Aethylazetat wird hinzugefügt und für weitere 10 Minuten unter RUokfluss sieden lassen. Naoh Abkühlen wird filtriert und aus Aethanol/A'ther umkristallisiert. P.p. 204-206°C.
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Beispiel 8
5- χ F-Fethyl-4-piperidyliden) -5Η[ 1]benzopyrano[2,5-b 3 pyridln Eine Grignardreagenz wird aus 4.8 g. Magnesium und ?€.6 g. ^τ-Methyl-4-piperidin in 250 ml Tetrahydrofuran mit Hilfe von einem JodKÖrnohen und l/2 ml Aethylendibromid als Katalysatoren hergestellt. Zu der unter Rückfluss gehaltenen Lösung wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 2-Phenoxy-3-oyano-pyridln (29.5 g. in 100 ml. Tetrahydrofuran) hinzugefügt und 15 Stunden am Dampfbad weiter erhitzt. Danach wird unter Vakuum etwa J>/k der Tetrahydrofurans abdestilliert worauf das Komplex durch hinzufügen von einer 10# iger NELCl-Löeung zersetzt wird. Das Produkt wird mit Benzen extrahiert, das Extrakt getrocknet und destilliert worauf man das (2-Phenoxy-3-Piperidyl)-(M-raethyl-4-piperidyl)-ketimin erhält.
Ik,6 g. des Imins wird zu 730 g. Polyphosphoraäure hinzugefügt und die Mischung wird 6 Stunden auf I8O-I85 C unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser gegossen, darauf mit NaOH alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewasohen und destilliert. Nach Umkristallisierung aus Hexan erhät man das erwünschte Produkt. F.p. 125 - 127°C.
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Beispiel 9
p> (N~Methyl-4-piperidyliden) -5H[ 1Ibenzopyrano [ 2.3-b"' pyridin Eir, Grignardreagenz wird aus 4.8 g. Magnesium und 26.6. g. "-Kethyl-4-piperidine mit Hilfe von einem Jodkörnohen und l/2 ml. Aethylendibromid als Katalysatoren in 250 ml. Tetrahydrofuran hergestellt. Zu der· Grignardlb'sung fHgt man unter RUokfluse tropfenweise eine Lösung von 2-Phenoxy-j5-cyano-pyridin (?9.5 g. in 100 ral. Tetrahydrofuran) hinzu und erhitzt I5 Stunden
4&
150 ml 25?6 %$e Chlorwasserstoff säure wird hinzugefügt und die "Kischung 6 -\8 Stunden am Dampfbad erhitzt. Darauf wird die
Mischung in Vakuum auf etwa 50 ml. eingedampft und daa
V :
Konzentrat in Wasser gegossen. Die Lösung wird mit NaOK alkalisah
gemacht,- das (a-Phenoxy-J-piperidyO-CN-methyl-^-plperidyl)-keton mit Aether/Chlorofonn extrahiert und das Extrakt getrocknet und destilliert wird.
1^.7 g. des Ketone wird zu 750 g. PoIyphosphorsäure gegeben und die Mischung 6 Stunden unter Rühren auf l800-l85°C erhitzt. Die Mischung wird nach Erkalten in Wasser gegossen, mit NaOH »Iknlisoh gemacht ττηα *nit. Chloroform extrahiert. Die Chlcroformlösung wird mit Wasser cewacchen und destilliert. Ter Rückstand wird aus Kax&n umkri*telljsi«»7t. und man erhält das gewünschte Frodukt P.p. 125-3270C
.*!-. ?OSe?. 1/1073 BAD
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Beispiel 10
5- (N-methyl-4-piperidylidene) -5ΗΓ11 benzopyrane?[ 2,3-b ] pyrldin 1407 g. l-Aza-5-(N-methyl-4-piperidyliden)-xanthen-N-oxide wird in 50C ml. wasserfrei em CHCl, gelöst und die Lösung auf 0 - 5°C abgekühlt. Tropfenweise wird eine Lösung von 35 g. Phosphortrichlorid in 5C ml CHCl, hinzugefügt wobei die Temperatur auf 0 - 50C gehalten wird. Nach Beendigung des Zutropfens lässt man die Mischung Zimmertemperatur annehmen und erhitzt darauf 2 Stunden am Wasserbad. Nach Erkalten wird die Mischung in Eiswasser gegossen und .TiitNaOH alkalisch gemaoht. Nach Extraktion mit CHCl, werden die gesammelten Extrakte mit Wasser gewasohen, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Benzen/Petroleum umkriefeallleiert.
Die Reduktion kann auch wie folgt durchgeführt werdenι 14.7 g. des N-Oxids wird in 200 ml Methanol gelöst und Raney ' Nickel Katalysator hinzugefügt. Die Misohung wird in einem Parr-Hydrogenator bei etwa 4.2 kj/om (60 p.s.i.) Hg-Druok hydriert bis die theoretische Menge H2 (0.05 Mol) aufgenommen worden ist.
Der Katalysator wird darauf abfiltriert, die Methanollösung zur
Produkt Trockene eingedampft und das laue Benzen/Petroleum umkristallisiert.
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BAD ORlGfNAL
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Beispiel 11
5- (nf~Methyl-4-piper idyliden) -5H[ 13 benzopyrano [ 2,3-b 1 pyrldin !'"> g. l-Aza~2-carboxy-5-(N-methyl-4-piperidyliden)-xanthen werden in 200 ml.Ghinolin gelöst . 0.5 g. Kupferpulver wird hinzugefügt und die Mischung 2-6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Katalysator wird abfiitriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Nach ^kristallisieren erhält man das gewünschte Produkt in reiner Form.
Beispiel 12
1S-(M-rieuhyl-4-piperidyliden)-5H[I]benzopyrano[2,3-b] pyridin >.u einer Suspension von 2.4 g. (0.1 Mol) Natriumhydrid in wasserfreiem Benzen wird unter Rühren und Rückfluss eine Lösung von l-Aza~5-(4-piperidyliden)-xanthen (11.7 g·) in Benzen (50 ml.) hinzugefügt und weitere 3 Stunden erhitzt. Darauf wird auf eine Temperatur unter Zimmertemperatur abgekühlt und eine Lösung von CH-. J (14.2 g. in 10 ml. Benzene) zugefügt. Nach weiterem Erhitzen 16-18 Stunden unter Rückfluss extrahiert man mit 10$ iger HCl* fracht mit NaOH alkalisch, extrahiert mit CHCl-, und verdampft schliesslich das Lösungsmittel. Nach Umkristallisieren aus üblichen Lösungsmitteln erhält man das reine Produkt.
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2 0 3 ft 7 1 / I i) 7 (1
BAD
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Beispiel 13
5"(N-Methyl-4-piperidyliden)-5H[l]ben2opyrano[2J3-b] pyridin 11.7 S- l-Aza-5-(^-piperidyliden)-xanthen wird in 25 g. Ameisensäure gelöst, worauf unter KUhlung langsam 25 ml ^Y^iger * Fortnalinlösung hinzugefügt wird. Die Mischung wird vorsichtig &.·-χί" einem V/asserbad erhitzt bis die anfangs exotherme Hekation beendet ist. Danach wird für weitere 8-10 Stunden am Wasserbad erhitzt. Die Mischung wird darauf mit lO^iger HCl versetzt bis die Lösung sauer ist und zur Trockene eingedampft. Der ■■ Rückst ε-rvi wird in HpO gelöst, mit Aether gewaschen, mit NHkOH alkalisch gemacht und schliesslich mit CHCl, extrahiert. Das CHC1„ v/ird abgedampft und das Produkt umkristallisiert.
' Beispiel 14
^ i -(N-H3thyl-4-piperidyllden)-5H(l}benzopyrano[2J3-b] pyridin 11.7 6« l-Aza-5-(4-piperidyliden)-xanthen wird in Methanol (200 ml.) gelöst. 10 ml. einer Pormalinlösung (37#ig) wird hinzugefügt und die Mischimg einer reduktiven Behandlung bü-J 4,2 kg/cm (60 ρ,.5.1.) Hp Druck in Anwesenheit von 1 g, 5$iges Pd/C. untei'viorfen. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und da*. Produkt
BAD ORIGfNAU
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Beispiel 15
5-(N-Methyl-4-piperidyllden)-5H[11benzopyrano[2,3-b] pyridin Eine Lösung von n-BuLi (0.25 Mol) in Aether wird auf -30°C abgekühlt und tropfenweise wird dazu eine Lösung von 36#6 g 1-Azaxanthene in 500 ml Aether zugefügt. Die Mischung wird bei -30 C l/2 Stunde lang gerührt worauf eine Lösung von 20 g. Tetrahydro-X-pyrone addiert wird. Naoh Erwärmen auf Zimmertemperatur und Erhitzen am Wasserbad (4-6 Stunden) fügt man Wasser hinzu, extrahiert rait Aether, dampft den Aether ab, fügt zum Rückstand 100 ml. 85#iger HpSO1, j rührt bei Zimmertemperatur 2 Stunden), giesst die Mischung auf Eis, macht mit NHwOH alkalisch, extrahiert mit CHCl,, wäscht den Exrakt mit Wasser, verdampft das Lösungsmittel und erhält so das Tetrahydro-pyranylidene-1- azaxanthen.
In einem Autoklaven erhitzt man 20.4 g des Tetrahydro-pyranylidens und 200 ml. Methanol enthalten das Methylamine (20-30 g.). 10-15 Stunden auf l40° - l60°C. Nach Abkühlen und Entlüften des Autoklaven verdampft man das Methanol worauf das erhaltene Produkt umkristallisiert wird.
Man kann auch so verfahren, dass man 20.4 g. des Tetrahydropyranylidens in 250 ml 48$ iger HBr löst und diese Mischung Stunden auf dem Viasserbad erhitzt.
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Darauf wird der Ueberschuss an Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand in Methanol (200 ml.) gelöst. Die Methanollösung wird mit wasserfreiem Methylamin gesättigt,und diese Mischung wird dann,wie oben beschrieben, im Autoklaven weiterbehandelt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die Eigenschaft, die Bronohialmuskulator zu relaxieren und können daher als Bronchodilatoren bezeichnet werden. Sie sind wertvoll für die Behandlung pneumonaler Störungen, gekennzeichnet, durch bronchiale Stauung (Kongestion) und/oder Bronchokonstriktion wie zum Beispiel Bronchitis, Enphysem, Bronchialastma, pneuronalesOedem und Pneumokoniose.
Aus den Resultaten eines modifizierten Histamin-aerosoltests(der Test dient dem Zweck, die Wirkung eines Medikamentes auf die Dauer einer durch Histamin lndiiziertmDyspnoe zu ermitteln) geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die Zeit die nötig ist, um in Tieren (Meerschweinchen) Dyspnoe zu induzieren, erheblich verlängern. Dieser Test ist gleichzeitig ein Massstab dafür inwieweit das Medkament eine bronehodllatierende Wirkung (in vivo) ausübt.
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Die Verbindungen,haben mit anderen Wortenjeher eine relaxierende Wirkung auf die Bronchialmuskulatur und nicht nur eine Gegenwirkung zu dem Effekt,der durch das anwesende Histamin hervorgerufen wird.
Es wurde auch gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen im H Anti-IgE-screen" (PCA) (siehe Journal of Parasitology, Vol. 53* Seite 752,1967) in einer Dosis von 0,2-2,5 mg/kg Körpergewicht auf das Ausscheiden von Histamin eine hemmende Wirkung ausübt. Dies deutet daraufhin,dass der Wirkungsmechanismus der erfindungsgemässen Verbindungen in der Tat einzigartig 1st. - Nach einem weiteren Test (siehe Journal of Immunology Vol. 100, Seite 622,1968) wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen das Ausscheiden von Histamin aus isolierten peritonealen Mastzellen der Ratte verhindern* Nach diesem Test blockieren die bevor-
-■5 -ς zugten Verbindungen dieser Erfindung in 10 y bis 10 ^ molaren Konzentrationen das Ausscheiden von Histamin .
In der Praxis hat man durch verschiedene Tests, insbesondere mit Meerschweinchen, festgestellt, dass oraler Verabreichung von 0, 1-5 mg/kg Körpergewicht der bevorzugten Verbindung 1 bis 4 Mal am Tag die gewünschte Wirkung hervorruft.
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Selbstverständlich wird die optimale orale Dosis von Fall zu Fall verschieden sein und hängt davon ab,wie stark die Wirkung der verwendeten Verbindung ist, vom Grad der Erkrankung und von der Sensibilität und Verträglichkeit.
Bei den meisten therapeutisch wertvollen Verbindungsklassen ist es der FaIl1 dass gewisse Unterklassen aktiver sind als andere Repr sentanten aus der Erfindung. Dies ist auch hier ao, indem die "Alkylidenverb indungen", das he isst die Verbindungen in denen W und R zusammen eine zweite Bindung bilden, als Bronchodilatoren bevorzugt sind. Bevorzugt sind die Verbindungen, worin A N-Methyl-4-piperidyliden, Dimethylaminopropyliden, Dimethylaminoäthyliden und N-Trifluoräthyl-4-piperidyliden darstellt. Besonders bevorzugt sind in dieser Gruppe die Ye~ «* bindungen,die die folgende allgemeine Formel aufweisen:
worin A wie oben definiert ist, Q halogen, vorzugsweise Chlor, und η 0 oder 1 ist. Besonders bevorzugte Verbindung dieser Formel ist das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden) -5H[ 1]benzopyrane[2,j5-bJ
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pyridin,welches eine sehr direkte Wirkung auf die Bronchien ausübt und daher sehr gut geeignet 1st, als oral verabreiohbarer Bronchodilatö» verwendet zu werden.
Andere Verbindung,die als Bronchodilatoren von besonderem Interesse sind, sind 7-Chlor-5-(N-methyl-4-piperidyliden) -5H[I] benzopyrane [2,>b] pyridine 8-Chlor-5-(N-methyl-4-piperdyliden)-5H[l] benzopyrano [2,3-b] pyridin und 5-(N-Trifluorn thyl-4-piperidyliden)-5H[I] benzopyrano [2,j5-b] pyridin.
Es wurde ausserdera gefunden, dass die 10H[I] Benzopyrano[3,2-ci pyr id in-verb indungen auch eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben und dazu geeignet sind,unerwünschte Aggressionen zu kontrollieren. Besonders das 10-Ditnethylaminopropyliden-10H[l] benzopyrano[2,3-c]pyridin ist für diese Zwecke geeignet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können parenteral, enteral oder durch Inhalieren, beispielsweise von Aerosolen, verabreicht werden.
Bevorzugt werden die Verbindungen oral verabreicht. Bei oraler Verabreichung ist es vorteilhaft, die aktive Verbindung zu verschiedenen Doseneinheitsformen, z.B. Tabletten, Kapseln, Sirups, Elixiers, Lösungen, Suspensionen etc. zu verarbeiten. In den folgenden Beispielen werden derartige Formulierungen illustriert;
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Tabletten
Zusammensetzimg; Mg./Tablette
5-(fc->iethyl-4-piperidyliden) -5H[ 1 ]
benzopyrano[2,3-bJpyridin-maleat ............... 100.00
Zitronensäure. 1*00
Laktose·.. 53.00
Dicalciumphosphat. 70*00
Pluronic, F-68 (Handelsmarke) 30.00
Natriumlaurylsulfat 15.00
Polyvinylpyrrolidon · 15.00
Carbowax 1500 (Handelsmarke) 5*00
Carbowax 6000 (Handelsmarke) 45.00
3A Alkohol 50 ml./lOOO Tabletten
Maisstärke 30.00
Natriumlaurylsulfat ,, ·.. 3·00
Magnesiumstearat. 3*00
Tablettengewicht 350.00
Das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-5H[l]benzopyraon|2i3-b] pyridin-maleat, wird mit der Zitronensäure, dem Pluronic F-68 dem Natriumlaurylsulfat, der Laktose und dem
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Dicalciumphosphat gemischt und das Gemisch durch ein. Maschensieb Nr. 60 gesiebt. Die gesiebte Mischung wird mit einer alkoholischen Lösung>die Polyvinylpyrrolidon und Carbowax I5OO und 6OOO enthält, granuliert wobei, falls notwendig, zusätzlich Alkohol hinzugefügt wird,um eine Paste zu erhalten. Die Stärke wird darauf hinzugefügt und die Mischung weiter gerührt bis ein gleichmässig feuchtes Granulat erhalten worden ist. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb Nr. 10 durchgelassen und 12-14 Stunden bei 100 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird darauf durch ein Sieb Nr. 16 gesiebt, mit dem zusätzlichen Natriumlaurylsulfat und dem Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten gepresst.
Kapselformulierung Zusammensetzung: Mg./Kapsel
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-5H{I]-
benzopyrano[2,3-bIpyridin-maleat 100.00
Zitronensäure. 1.00 Pluronic F-68 4iiaad#is»ÄBiceP 40.00 Natriumlaurylsulfat. 20.00
Laktose 258.00
Magnesiumstearat. 1.00
400.90
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I I O b d. J b
ocT-30-1971 952B-PTQ-42 SK-re
5-(N-Methyl-4-piperidyliden) -5H[I] benzopyrano [ 2, ]5-b ] pyridinmaleat. Zitronensäure, Poluronic F-68, Natriumlaurylsulfat und Laktose weitfen gemischt und durch ein Sieb Nr. 80 durchgelassen. Darauf wird das Magneslumstearat hinzugefügt und nach nochmaligem Mischen wird die Mischung in zweiteilige Gelatinkapseln gefüllt.
\ Parenterale Formulierung
Zusammensetzung ι Mg/10 ml.
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-5H[l]benzo
pyrano[2*3-b]pyridin-maleat 200.00
Benzylalkohol, UF 50.0
Methylparaben« USP 18.Ο Propylparaben, USP... ·..·.«.· 2,0
Wasser« 10 «Rl.
Dit Parabene werden in etwa 8.5 ml. Wasser bei 6o° bis 700C gelöst und die Lösung auf 400C abgekühlt, worauf der Benzylalkohol hinzugefügt wird. Die resultierende Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-5H[IJbenzopyrano[2,3-b]pyridin-maleat wird darin gelöst. Die Lösung wird duroh ein sterilisierendes Filter in ein steriles Auffanggefäße filtriert1in Phiolen gefüllt und die leicht verschlossenen Phielen im Autoklaven 1/2 Stunden bei 1210C (15 p.s.i. g.) erhitzt. Jeder Milliliter dieser Lösung enthält 20 mg· akiver Verbindung.
-42-
209821/1070
OCT-30-1971 932B-FTG-43 SK-re
Elixierformulierung
Zusammensetzung; Gm/Liter 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-5H[I]benzo-
pyrano[2,3-b]pyridin-maleat. 10.0
Natriumzitrat, U3P 10.0
Natriumbenzoat, USP 1.0
Sorbitol-Lösung, USP 200.0
Propylenglykol,USP 50.0
Sukrose, (Food Grad^ 600.0
Pfef f erminzoel 0.1 ml.
Gereinigtes Wasser, USP ... auffüllen auf l.OLiter
Das Natriumzitrat, Natriumbenzoat und 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-5H[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin-maleat wird in etwa 300-400 ml. sauberem Wasser unter Rühren und moderate« Erwärmen gelöst. Zu dieser Lösung fügt man das Sorbitol, das Propylenglyool und die Sukrose, rührt bis die Mischung homogen ist, kühlt ab auf Zimmertemperatur und fügt Pfefferminzoel hinzu. 5 g einer geeigneten Filtersubstanz (Hi Flow super eel-Johns Manville [Handelsmarke] wird zugefügt und die Lösung filtriert. Das Volumen der Lösung wird durch Hinzufügen von gereinigtem V/asser auf 1 Liter gebracht und das Elixir in geeignete Behälter (Flaschen) gefüllt. Ein Teelöffel (5ml) dieser Formulierung enthält etwa 50 mg aktiver Verbindung.
,43-
209821/1070

Claims (1)

  1. cCT-30-1971
    932B-SK-re
    Patentansprüche
    Vl). Verbindungen der allgemeinen Formel I
    R-A
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze,worin
    einen Pyridinring;
    Q Halogen, Polyhaloniedrigalkyl, Hydroxy oder Niedrigalkoxy; η 0, 1 oder 2;
    A M-unsubstituiertes oder N-niedrigalkyl oder polyheloniedrigalkylsubstituiertes 3- oder k- Piperidyliden oder eine unsubstituierte oder mono-oder-di-niedrigalkylsubstituierte Aminoalkylidengruppe, wobei die Alkylidengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst und mindestens zwei Kohlenstoffatome zwischen der Aminogruppe und dem trizyklischen Kern aufweist; bedeuten und V/ Wasserstoff oder Hydroxy vvid R Wasserstoff darstellen oder W und R zusammen eine zweite Bindung zwischen A und dem trizyklischen Kern bilden.
    ?098?1/1070
    OCT-30-1971
    952B-SK-re
    2. Verbindungen nach Anspruch !,die die allgemeine Formel
    R-A
    haben,
    worin Q,-η, W, R und A wie im Anspruch 1 definiert wird.
    J, Verbindungen nach Anspruoh l*die die allgemeine Formel ^ JD
    R-A
    haben, worin Q, n, V/, R und A wie im Anspruch 1 definiert sind.
    4. Verbindungen nach Anspruoh l,die die allgemeine Formel
    R-
    haben,
    worin Q, n, W, R und A wie im Anspruoh 1 definiert sind,
    209821/1070
    932B-FTG-46 SK-re
    5. Verbindungen nach Anspruch 1, die die allgemeine Formel
    w-
    R-A
    haben,
    worin Q, n, W, R und A wie im Anspruch 1 definiert sind.
    6. Verbindung naah einem der Ansprüche 1 bis 5 , worin W Hydroxy und R Wasserstoff sind.
    7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5* worin W and R zusammen eine zweite Bindung bilden.
    8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5* worin W and R beide Wasserstoff sind.
    9. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (Q)n (D
    -46-
    209821/1070
    OCT-30-1971
    932B-PTG-47
    SK-re
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin
    einen Pyridinring;
    Q Halogen, Hydroxy oder Niedrigalkoxyj η 0 oder 1;
    A N-unsubstituiertes oder N-niedrigalkyl oder j3,/3,/3-trifluoräthylsubstituiertes 3- oder 4-Piperidyliden oder eine unsubstituierte oder mono-oder-di-niedrigalkylsubstituierte Aminoalkylidengruppe, wobei die Alkylidengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst und mindestens zwei kohlenstoffatome zwischen der Aminogruppe und dem trizyklischen Kern aufweist; bedeuten und W Wasserstoff oder Hydroxy und R Wasserstoff darstellen, oder W und R zusammen eine zweite Bindung zwischen A und dem trizyklischen Kern bilden.
    10. Verbindungen naoh Anspruch 9, die die allgemeine Formel
    R-A
    haben,
    worin Q, W, R und A wie im Anspruch 9 definiert sind.
    709821/1070
    0CT-30--1971 932B-FTO-48 SK-re
    US
    11. Verbindungen nach Anspruch 10, worin VT und R zusammen eine zweite Bindung bilden.
    12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin η 0 oder 1 ist.
    IJ. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin A ein Diniedrigalkylatninopropyliden darstellt.
    r 14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 , worin A N-Methyl-4-piperidyliden bedeutet.
    15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin A Diniedrigalkylamincäthyliden bedeutet.
    16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin A N-/3,/3,/3-Trifluor ä thyl -4-piperldyllden darstellt.
    17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis l6 , worin Q, Halogen in 7- or 8- Stellung des trlzylkischen Kerns darstellt.
    18. 5-Dimethylaminopropyliden-5H[1]benzopyrano[2,3-b] pyridin.
    -48-
    ?η98?1/1070
    OCT-30-1971 932B-FTG-49 SK-re
    19 - 5- (N-Me thy 1- 4-piper ldy liden) -5H [ 1 ] benzopy rano [ 2S >b ] pyridin.
    20» 7-ChIOrO-S-(N-K)ethyl-4-piperidyliden)-5H[l]benzopyrano 12.,3-Id] pyridin.
    21. 8-Chloro-5-(N-raethyl-4-piperidyliden)-5H[l]benzopyrano [2,3-i>3pyridin.
    22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin einen Pyridinring;
    Q Halogen, Polyhaloniedrigalkyl, Hydroxy oder Niedrigalkoxy; η O, 1 oder 2;
    A IJ-unstibstituiertes oder ll-niedrigalkyl oder polyhaLoniedrigalkylöubstituiertes 3- oder 4- Piperidylider.
    209821/1070
    FTG-5O SK- re
    oder eine unsubstituierte oder mono-oder -dl-niedrigalkylsubstituierte Aminoalkylidengruppe, wobei die Alkyliden^gruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst und mindestens zwei Kohlenstoffatome zwischen der Aminogruppe und dem trizyklischen Kern aufweist; bedeuten und W Wasserstoff oder Hydroxy und R Viasserstoff darstellen oder W und R zusammen eine zweite Bindung zwischen A und dem trizyklischen Kern bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahren anwendet,die für die Herstellung ähnlicher Verbindungen bekannt sind.
    23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin K^)* Q> n* w* R "3^ A wle in Anspruch 22 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel n
    worin Q, n. y/, R und A die für Formel I angegebene Bedeutung
    haben, und Π VyJ einen Pyridinring.dessen Stickstoffatom zum N-Oxyd oxydiert worden ist, darstellt, einer Reduktion des II-Oxyds unterworfen wird und dass, falls ervrünseht, die ao erhaltene Verbindung in ein "äureadditionscalz übergeführt wird.
    -50«
    ->098?1/1070
    OCT-30-1971 932B-FTG-51 SK-re
    24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    I, worin [^u * Q.» n, W, R und A wie in Anspruch 22 definiert sind,
    dadurch gekennzeichnet, dass''eine Verbindung der allgemeinen Formel
    HOOC
    worin Q, n, V/, R und A wie für Formel I definiert sind und einen Pyridinring der an einr-ιτ seiner Kohlenstoff atome durch eine Carboxylgrvppe substituiert 1st, darstellt, einer Decarboxylierung unterwirft, und dass, falls erwünscht, die so erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt wird.
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia
    Ia
    IKK
    H "A
    Q, η und A v;ie im Anspruch 2t, definiert sind,
    -51-
    209821/1070
    BAD ORIGINAL
    ocT-30-1971
    952B-FTG-51a SK-re
    dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
    t φ maS η wL& oben definiert sind, mit einem wtä einer VerbindtBig der Formel
    Halogen
    iforin A wte s*miii definiert ist umgesetzt wird* dass der so erhaltene
    209821/1070
    uCT-50-1971
    932B-FTG-52 SK-re
    einer Hydrolyse unterworfen wird und dass, falls erwünscht, die so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
    26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Keton zuerst mit Natrium umgesetzt wird,und dass das so erhaltene Zwischenprodukt ohne Isolierung mit einer Verbindung
    der Formel H
    A<C
    ^Cl
    zur Reaktion gebracht wird,
    27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia
    (la)
    worin Vn^1 » Q und η wie in Anspruch 22 definiert sind und A unsubstituiertes oder N-niedrigalkyl- oder polyhaloniedrigalkylsubstituiertes 4-Piperidyliden oder eine unsubstituierte oder mono- oder di-nledrigalkylsubstituierte Aminoalkylidengruppe, wobei die Alkylidengruppe 3 oder 4 Kohlenstoffatome umfasst und mindestens j5 Kohlenstoffatome zwischen der Aminogruppe und dem
    -52-209821/1070
    OCT-350-1971 932B-FTG-53 SK-Γβ
    trizyklisohen Kern aufweist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    worin Ii. ^ , Q und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Organometallverbindung der Formel
    worin A die oben angegebene Bedeutung hat,und X den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung darstellt, umgesetzt wird, dass der so erhaltene Komplex hydrolysiert wird und dass, falb erwünscht, die Hydroxylverbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
    28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass X MgCl ist.
    29, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic
    (Q)n (Io)
    -53-
    OCT-30-1971
    932B-I
    SK-re
    * Q# ri un<J A wie -im Anspruch 22 definiert sind, dadurch gekennzeichnet* dass eine Verbindung der Formel
    (Ta)
    worin ^Z^ 9 Q* η und A wie oben für Formel I definiert sind, einer Dehydr«tlsierung unterworfen wird und dess, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung der Formel I In ein Säureaddltionssalz übergeführt wird.
    30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,, dass die Dehydratisierung mit Hilfe von Polyphosphor-cder Schwefelsäure durchgeführt wird.
    31. Verfahren zur Herst el lung von Verbindungen der im Anspruch 29 dargestellten Formel Ic, worin !'^j] , Q, 11 und A wie im Anspruch 29 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    A-H
    worin K*°>^/S ^ Qf n un(j α die oben angegebene Bedeutung haben und E ein Sauerstoffatom oder die Gruppe UH bedeutet, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird und dass, falls ge-
    2098^1/1-070
    BAD ORIGINAL
    OCT-30-1971
    932B-FTG-55 SK-re
    wünscht, die erhaltene ungesättigte Verbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
    32. Verfahren nach Anspruch 31* dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation mit Hilfe von Polyphosphorsäure ausgeführt wird.
    33· s Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 29 angegebenen Formel Ic. worin N^T)) , Q. und/Wie im Anspruch ?S definiert sind und A eine unsubstituierte oder mono- oder diniedrigalkylsubstituierte Aminoalkylidengruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    (XII)
    . worin \^ ß Q und η die oben angeführte Bedeutung haben und R1 und R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, an der Ketogruppe reduziert wird , und dass, falls erwünscht,die so erhaltene
    ein
    Verbindung in/Säureadditionssalz übergeführt wird.
    -55-
    209821/1070
    BAD ORIGINAL
    OCT-30-1971 932B-?TG-56 SK-re
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 29 angegebenen Formel Ic,worin K.^'* Q un^ η wie im Anspruch 29 definiert sind und A N-Methyl-4-piperidyliden darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    worin 1^ syt Q und η wie oben definiert sind und X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, entweder direkt oder nach Ringöffnung, mit Methylamin umgesetzt wird und dass die so erhaltene Verbindung, falls erwünscht, in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
    55· Verfahren nach Anspruch dass eine Verbindung der Formel
    dadurch gekennzelehre t,
    worin
    , Q und η wie im Anspruch
    209821/1070
    BAD ORfGINAL
    definiert sind,
    OCT-30-1971 932B-FTG-57 SK-re
    mit Methylamin unter erhöhtem Druck umgesetzt wird.
    36. Verfahren nach Anspruch ~3kt dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    (Q)
    zuerst mit HBr umgesetzt wird, und dass das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel
    mit Methylamin umgesetzt wird.
    37. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib
    (Ib)
    H-A
    209821/1070
    SAD OR[GINAt
    ocT-50-1971^ '5 6 2 3 5
    932B-PTG-58 SK-re
    worin kL y^ , Q, η und A wie im Anspruch 22 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eineVerbindung der Formel
    (Q)
    (Ic)
    worin 1^ ^ $ Q, η und A wie oben definiert sind, einer Reduktion der exozyklischen Doppelbindung zwischen A und dem trizyklischen Kern unterworfen wird und dass, falls erwünscht, die so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
    38. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,worin PMj , Q, η und A wie im Anspruch 37 definiert sind, dadurch gekennzeichnet,dass eine Verbindung der Formel Ia
    Y.'orin IlW)A , Q, η und A wie oben definiert sind, 'mit HJ in Anwesenheit von Essigsäure behandelt wird.
    39. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Fcrniel Ib, v/orin Γ^Λ7ΐ , Q, η und A wie im Anspruch 37 definiert sinJ
    -58-
    x) an der Hydroxygruppe reduziert wird, vorzugsweise dadurch, daß die Verbindung
    209821/1070
    BAD ORIGINAL
    OC.i-30-1971 932B-FTG-59 SK-re
    dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    Θ H H
    , Q und η wie oben definiert sind in Anwesenheit von Kalium- oder Natriumamid mit einer Verbindung der Formel
    ^^ Halogen
    umgesetzt wird und dass, falls erwünscht, die so erhaltene
    Verbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
    40. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,worin O^^j , Q, η und A wie im Anspruch 22 definiert sind und entweder W und R Wasserstoff darstellen oder V/ und R zusammen eine zweite Bindung bilden, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    ZY
    R-A
    worin ^^y , Q, n, W, R und A wie oben definiert sind und Y und Z reaktive Gruppen darstellen,die unter Ausbildung einer Sauerstoffbrücke eliminiert werden kennen, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird und dass, falls erwünscht, die so
    -59-209821/1070
    BAD ORIGINAL
    CCT-30-1971 932B-FTG-6O #* SK-re
    erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
    41. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin N C^ | * Q* n, W und R wie im Anspruch 22 definiert sind, und A eine niedrigalkyl- oder poy/üialo-niedrigalkyl-substituierte ~5- or 4-Piperidylidengruppe oder eine mono- oder di-niedrigalkylsubstituierte Aminoalkylidengruppe darstellt,dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende N-unsubstituierte Verbindung einer entsprechenden N-Alkylierung unterworfen wird, und dass, falls erwünscht, die so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
    42. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin Ι|(ίί) I , Q und η wie im Anspruch 29 definiert sind und A N-Methyl-4-piperidyliden darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    -60-
    209821/1070
    BAD ORIGINAL ' '
    worin
    932B-FTG-61 SK-re
    und η wie oben definiert sind und X, Hydroxy
    oder -Nv ist, einen intramolekularen Kondensation unter- ^CH.
    *-x
    worfen wird, und dass, falls erwünscht, die so erhaltene Ver bindung in ein Säureadditionssalz übergeführt v:ird.
    1TJ. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic. worin HiLJ und A wie im Anspruch 29 definiert sind und η Nu]]
    ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Zyklohexenring in einer Verbindung der Formel
    einer Dehydrierung . unterworfen wird.
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    (Q)n
    v/orin Q, η und A wie im Anspruch 22 definiert wird, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allcerceinen Formel
    -61-
    20982W1070
    BAD ORIGINAL
    OCT-30-1971 9323-FTG-62 SK- re
    CH
    reduktiven
    einer /ntramolekularen Kondensation ünterviorfen wird und dass, falls erwünscht, die so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
    45. Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nach einem der Ansprüche 22 bis 44 hergestellt worden sind.
    46. Pharmazeutische Zusammensetzungen die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienter. enthält.
    47. Verfahren zur Herstellung einer im Anspruch 4.6 definierten pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Säureaddjtionssalz davon, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger jn bekannter V/eise gemischt v:ird.
    -62-
    20 9 8 21/10 7 0 BAD ORIGINAL
DE19712156235 1970-11-16 1971-11-12 Benzopyranderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE2156235A1 (de)

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