PL81681B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL81681B1
PL81681B1 PL1971151578A PL15157871A PL81681B1 PL 81681 B1 PL81681 B1 PL 81681B1 PL 1971151578 A PL1971151578 A PL 1971151578A PL 15157871 A PL15157871 A PL 15157871A PL 81681 B1 PL81681 B1 PL 81681B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
pyridine
benzopyran
piperidylidene
compound
Prior art date
Application number
PL1971151578A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of PL81681B1 publication Critical patent/PL81681B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o wzorze ogólnym lc o wlasciwosciach farmakologicznych, ewentual¬ nie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym lc, w którym pierscien o wzorze 7 oznacza pierscien pirydynowy, Q ozna¬ cza atom chlorowca, nizszy rodnik polichlorowco^ alkilowy, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, n jest równe 0, 1 lub 2, A oznacza rodnik 3- lub 4-piperydylidenowy ewentualnie pod¬ stawiony przy atomie azotu nizszym rodnikiem al¬ kilowym lub nizszym rodnikiem polichlorowco- alkilowym albo grupe aminoalkilidenowa o 2—4 atomach wegla, zawierajaca co najmniej 2 atomy wegla pomiedzy atomem azotu i ukladem trójpiers¬ cieniowym, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym la, w którym pierscien o wzorze 7, Q, n i A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie odwodnieniu, otrzymany zwiazek o wzorze lc, w którym A nie jest podsta¬ wione przy atomie azotu, przeksztalca sie ewentu¬ alnie w zwiazek o wzorze lc, w którym A jest podstawione przy atomie azotu lub otrzymany zwiazek o wzorze lc, w którym A jest podstawione przy atomie azotu, ewentualnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze lc, w którym A nie jest pod¬ stawione przy atomie azotu, a nastepnie otrzyma- 2 ny zwiazek o wzorze lc wyodrebnia sie, ewentual¬ nie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Odwodnienie prowadzi sie przez ogrzewanie kar- 5 binolu ze znanymi srodkami odwadniajacymi, ta¬ kimi jak alkoholowy roztwór chlorowodoru, tleno¬ chlorek fosforu, kwasy fosforowe np. kwas poli- fosforowy, kwas siarkowy, chlorek cynku, piro- siarczan metalu alkalicznego lub inne podobne 10 srodki.Wlasciwa nomenklatura zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest nomenklatura przyjeta przez Chemical Abstracts i ilustruja ja wzory strukturalne 2—5 dotyczace przejsciowych 15 ketonów: wzór 2 10H-[l(benzopirano)3,2-b]pirydynon-10 wzór 3 10H-[l(benzopirano)3,2-c]pirydynon-10 wzór 4 5H-[l(benzopirano)2,3-c]piryidynon-5 wzór 5 5H-[l(benzopirano)2,3b]pirydynon-5 20 Powyzsza nomenklatura jest przyjeta metoda na¬ zewnictwa ukladów trójpierscieniowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Zwia- ki te beda równiez czasem w dalszej czesci opisu nazywane pochodnymi aza-ksantenów, odpowiada- 25 jacymi wzorom 2—5-, które ogólnie sa przedsta¬ wione strukturalnym wzorem 6, w którym piers¬ cien o wzorze 7 i nie. Zwiazki o wzorze 6 obejmuja 1-aza, 2-aza, 3-aza i 4-aza ksantenony-5, odpowiadajace, kolej- 30 no, zwiazkom o wzorach 5, 4, 3 i 2. Zwiazki o wzo- 8168181 681 3 rze lc sa równiez aminami, z grupa aminowa umieszczona w pozycji 5 pierscienia aza-ksantemo- wego przez wiazanie weglowodorowe, w którym co najmniej dwa atomy wegla oddzielaja atom azo¬ tu od atomu wegla w pozycji 5 ukladu trójpiers- cieniowego.Uzyte w definicji zwiazków o wzorze lc terminy nizszy rodnik alkilowy i alkoksylowy oznaczaja rodniki o 1—6 atomach wegla, przy czym korzyst¬ ne sa rodniki metylowy i metoksylowy.Nizsze rodniki polichlorowcoalkilowe zawieraja 1—6, korzystnie 1 lub 2 atomy wegla, a atomem chlorowca korzystnie jest fluor. Korzystnie stoso¬ wanym rodnikiem polichlorowcDalkilowym jest rodnik trójfluoroetylowy.Typowymi przykladami podstawnika A sa rod¬ niki takie jak 3-pfperydylidenowy, 4-piperydylide- mawy, N-metylo-4-piperydylidenowy, N-trójfluoro- etylo-4-piperydylidenowy, N-trójfluoroetylo-3-pipe- rydylidenowy, dwumetyloaminopropylidenowy, me- tyloaminopropylidenowy, dwumetyloaminoetylide- nowy i dwumetyloamino-2-metylopropylidenowy.Przykladami podstawnika Q w czesci benzenowej ukladu trójpierscieniowego sa atomy chlorowca, korzystnie chlor lub brom, rodnik trójfluoromety- lowy, nizsza grupa alkolksylowa, korzystnie meto- ksylowa i jp^pa hydroksylowa.Podstawniki korzystnie sa umieszczone w pozycji 7 i/lub a ukladu aza-ksantemowego, jednak korzyst¬ ne sa zwiazki w których n jest równe 0 lub 1.Zwiazki o wzorze lc maja charakter zasadowy i tworza sole addycyjne z kwasami. Sole czasami odznaczaja sie wieksza rozpuszczalnoscia od wol¬ nych zasad, w zwiazku z czym sa dogodniejsze do wytwarzania preparatów. Sposobem wedlug wy¬ nalazku wytwarza sie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze lc z kwasami takimi jak kwas maleinowy, salicylowy, bursztyno¬ wy, metylosulfonowy, winowy, cytrynowy, chloro¬ wodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy i podobne.W celu wytworzenia niektórych zwiazków o wzo¬ rze lc nie podstawionych przy atomie azotu pod¬ stawnika A, poddaje sie odmetylowaniu zwiazek w którym atom azotu jest podstawiony rodnikiem metylowym. Z kolei zwiazek podstawiony przy atomie azotu otrzymuje sie przez alkilowanie zwiazku nie podstawionego. Opisane powyzej re¬ akcje wyjasnia schemat 1, w którym poszczególne etapy oznaczono (a), (b) i (c).Etap (a) korzystnie prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, w temperaturze pokojowej.Hydrolize w etapie (b) prowadzi sie przez trak¬ towanie zwiazku cyjanowego rozcienczonym kwa¬ sem solnym i octowym. Etap srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak ksylen, w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej.Grupa piperydylidenowa nie podstawiona przy atomie azotu moze byc równiez przeksztalcona w grupe podstawiona nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, np. metylowym, przez traktowanie jodkiem alkilu (CH3J) w obecnosci wodorku sodowego, przez traktowanie roztworem formaliny w kwasie mrów¬ kowym lub przez traktowanie formalina w roztwo¬ rze metanolowym i redukcje wodorem i palladem osadzonym na weglu drzewnym.* Wyjsciowe zwiazki o wzorze la wytwarza sie w 5 reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 6, w którym pierscien o wzorze 7, Q i n maja wyzej podane znaczenie, z metalem alkalicznym i zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 8, w którym A ma wyzej podane zna¬ czenie, po czym otrzymany zwiazek kompleksowy !0 poddaje sie hydrolizie. Proces ten przedstawia schemat 2, w którym M oznacza metal alkaliczny, korzystnie sód lub potas, chlorowiec oznacza atomy chloru, bromu lub jodu, korzystnie chloru, a pozo¬ stale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. !5 Reakcja metalu alkalicznego z ketonem moze byc prowadzona oddzielnie. Korzystnie metal alka¬ liczny rozpuszcza sie w bezwodnym, cieklym amo¬ niaku, a nastepnie dodaje zwiazek ketonowy. Re¬ akcje mozna równiez prowadzic w obojetnym roz- 20 pusaczalniku organicznym takim jak benzen, to¬ luen, ksylen, eter lub weglowodory, w których metal moze byc rozproszony.Zwiazki o wzorze la, majace co najmniej 3 ato¬ my wegla pomiedzy ukladem trójpierscieniowym 25 a grupa aminowa podstawnika A mozna równiez wytwarzac w reakcji ketonu o ogólnym wzorze 6, w którym pierscien o wzorze 7, Q i n maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem metaloorganicznym o wzorze ogólnym 9, w którym A' oznacza rodnik 30 4-piperydylidenowy ewentualnie podstawiony przy atomie azotu nizszym rodnikiem alkilowym lub nizszym rodnikiem polichlorowcoialkilowym, albo grupe aminoalkilidenowa o 3—4 atomach wegla, zawierajaca co najmniej 3 atomy wegla pomiedzy 85 atomem azotu a ukladem trójpierscieniowym, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma niz¬ szymi rodnikami alkilowymi, a X oznacza czesc zwiazku metaloorganicznego zawierajaca metal, po czym otrzymany zwiazek kompleksowy poddaje sie 40 hydrolizie. Proces ten wyjasnia schemat 3. Reakcja przebiegajaca wedlug schematu 3 prowadzi do wy¬ tworzenia zwiazków o wzorze la, w którym pod¬ stawnik A zawiera co najmniej 3 atomy wegla oddzielajace grupe aminowa od pozycji 5 ukladu 45 trójpierscieniowego. Wolne grupy aminowe, takie jak pierwszo- lub drugorzedowe aminy musza byc zabezpieczone przed wytworzeniem zwiazku metalo¬ organicznego, w celu unikniecia reakcji tych grup z reagentem metaloorganicznym. Wolne grupy ami- 50 nowe korzystnie zabezpiecza sie grupami benzylo¬ wymi lub karboetoksylowymi. Tak wytworzone zwiazki beda zawieraly grupy blokujace, które latwo mozna usunac przez katalityczne uwodornie¬ nie i/lub hydrolize do odpowiedniej aminy. 55 W korzystnej postaci wykonania tej reakcji 5- -ketoazaksanten o wzorze 6, w postaci stalej lub w roztworze w obojetnym rozpuszczalniku, dodaje sie do odczynnika Grignarda zawierajacego pod¬ stawnik A', równiez rozpuszczonego w obojetnym 60 rozpuszczalniku takim jak eter, benzen, cztero- wodorofuran i podobne. Przykladami stosowanych zwiazków metaloorganicznych sa chlorek N-metylo- -4-piperydylomagnezowy, chlorek dwumetyloamino- propylomagnezowy i inne. Zwiazki te wytwarza sie 65 znanym sposobem z magnezu i odpowiedniego ha-5 81681 6 logenku aminoalkilu. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie poddaje sie hydro¬ lizie. Hydrolize prowadzi sie zawyczaj w srodo¬ wisku obojetnym, np. za pomoca chlorku amono¬ wego i w wyniku otrzymuje zwiazek o wzorze la, który wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej za pomoca ekstrakcji rozpuszczalnikiem nie mieszaja¬ cym sie z woda, takim jak eter, chlorowane weglo¬ wodory i podobne.Zwiazki posrednie o ogólnym wzorze 6 otrzymuje sie przez wewnatrzczasteczkowa kondensacje zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 10, w którym pierscien o wzorze 7, Q i n maja wyzej podane znaczenie, lub jego reaktywnej pochodnej przy grupie karbo¬ ksylowej. Takimi reaktywnymi pochodnymi ko¬ rzystnie sa nitryle (-^-C=N) i halogenki kwasowe, korzystnie —COC1.Cyklizacje kwasu fenoksypirydynokarboksylowe- go o wzorze 10 i nitrylu tego kwasu korzystnie prowadzi sie przez ogrzewanie go z kwasem poli- fosforowym w temperaturze 100—160°C, przy czym cyklizacja idzie w kierunku wytworzenia ketonu.Wybór kwasu fenoksypirydynokarboksylowego okresla wytworzony izomer.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki wykazuja wlasciwosci rozluzniajace miesnia oskrzelowego, znajduja wiec zastosowanie jako srodki rozszerzajace oskrzela w leczeniu zaburzen plucnych, charakteryzujacych sie przekrwieniem biernym i/lub zwezeniem oskrzeli, takich jak za¬ palenia oskrzeli, rozedma, astma oskrzelowa, obrzek pluc i pylica pluc.Stwierdzono równiez, na podstawie wyników zmodyfikowanego testu histamino-aerozolowego (przeznaczonego do mierzenia efektu dzialania le¬ ków w poczatkowym stadium zaburzen oddycha¬ nia, wywolanych histamina), ze zwiazki wytworzo¬ ne sposobem wedlug wynalazku znacznie zwieksza¬ ja czas potrzebny do wywolania zaburzen oddycha¬ nia u zwierzat, np. swinek morskich.Test ten sluzy dodatkowo do okreslenia zdolnosci leków do rozszerzenia miesnia oskrzelowego in vivo.Innymi slowy, zwiazki wywoluja rozszerzenie miesnia oskrzelowego, a nie tylko przeciwdzialaja efektom wywolanym obecnoscia histaminy.Oprócz wymienionych wyzej badan, stwierdzono równiez, ze zwiazki wytworzone sposobem wedfug wynalazku wykazuja równiez dzialanie okreslone jako „anti-IgE screen (PCA)", patrz Journal of Parasitology, tom 53, str. 752, 1967, (np. w daw¬ kach 0,2—2,5 mg/kg wagi ciala) dla zapobiegania uwalniania histaminy. To sugeruje, ze mechanizm dzialania zwiazków wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku jest zaskakujacy. Ponadto, wedlug innej techniki badan (patrz Journal of Immunolo- gy, tom 1000, str. 622, 1968), stwierdzono, ze zwiaz¬ ki te wywoluja zahamowanie uwalniania histaminy z wyizolowanych tucznych komórek otrzewnowych szczura. Korzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku blokuja uwalnianie histaminy, zgodnie z wyzej opisanymi badaniami przy steze¬ niu molowym 10-8—10~5.W praktyce, opierajac sie na standardowych ba¬ daniach farmakologicznych zwierzat, w szczegól¬ nosci swinek morskich, stwierdzono, ze podawa¬ nie doustne dawek 0,1—5 mg/kg wagi ciala zwie¬ rzecia wywoluje zadany efekt rozszerzania oskrzeli i ze dawki te mozna podawac 1—4 razy w ciagu 5 dnia.Jest oczywiste, ze we wszystkich przypadkach op¬ tymalna dzienna dawka doustna, skuteczna w le¬ czeniu zaburzen plucnych, zalezy od sily dzialania poszczególnych zwiazków, warunków stosowania, 10 jak równiez wrazliwosci organizmu leczonego zwie¬ rzecia.Wiadomo, ze dla wiekszosci klas terapeutycznie stosowanych zwiazków, pewne podklasy lub pewne okreslone zwiazki, wykazuja dzialanie bardziej 15 efektywne niz inne, nalezace do ogólnej klasy. Spo¬ sród zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, zwlaszcza korzystne sa te zwiazki, w których podstawnik A oznacza grupy N-metylo-4- -piperydylidenowa, dwumetyloaminopropylidenowa, 20 dwumetyloaminoetylidenowa i N-trójfluoroetylo-4- -piperydylidenowa. Korzystnymi aza-ksantenami sa izomery 1-aza o wzorze lc, to jest te 5H[l]benzo- pirano[2,3—b]pirydyny, które maja wyzej wymie¬ nione podstawniki aminoalkilidenowe. Szczególnie 25 interesujacym terapeutycznie zwiazkiem jest 5-(N- -metylo-4-piperydylideno)-5H [l]benzopirano[2,3-b]- -pirydyna, ze wzgledu na bezposrednie dzialanie na oskrzela.Zwiazek ten jest szczególnie uzyteczny do poda- 30 wania doustnego, ze wzgledu na bezposrednie dzia¬ lanie rozszerzania oskrzeli. Innymi zwiazkami o in¬ teresujacych wlasciwosciach rozszerzania oskrzeli sa nastepujace zwiazki: 7-chloro-5-(N-metylo-4-pi- perydylideno)-5H [llbenaopirano[2,3-b]pirydyna, 8- 35 chloro-5-j(N-raetylo-4-piperydylideno)-5H [1] benzopi- rano[2,3-b]pirydyna, oraz 5-(N-trójfluoroetylo-4-pi- perydylideno)-5H[l]benzopirano[2,3-b]pirydyna.Stwierdzono, równiez, ze oprócz opisanego wyzej dzialania terapeutycznego, zwiazki 3-azaksantenowe 40 maja zastosowanie jako srodki dzialajace na osrod¬ kowy uklad nerwowy, uzyteczne w zwalczaniu nie¬ pozadanego napastliwego zachowania. Szczególnie korzystnym w tym przypadku jest 10-dwumetylo- aminopropylideno-10H[l]benzopirano[3,2-c]pirydyna. 45 Preparaty terapeutyczne mozna podawac poza- jelitowo, dojelitowo lub metodami inhalacyjnymi, takimi jak stosowanie aerozoli lub .inpe. Korzystnie jest podawac zwiazki doustnie, zwlaszcza w posta¬ ci dawek jednostkowych* takich jak tabletki, ka¬ so psulki lub eliksirów, roztworów, zawiesin i podob¬ nych.Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. 5-hydroksy-5-(N-metylo-4-pipe- 55 rydylo)-5H[l]benzopirano[2,3-b]pirydyna 5 g metalicznego sodu rozpuszcza sie w 500 ml bezwodnego, cieklego amoniaku i dodaje zawiesi¬ ne 19,7 g 5H [l]benzopirano[2,3-b]pirydynonu-5 w 250 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Otrzyma- 60 na mieszanine miesza sie w ciagu 25—30 minut i dodaje roztwór swiezo przedestylowanej N-mety- lo-4-chloropiperydyny w 20 ml czterowodorofuranu.Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 4—6 godzin i odstawia na przeciag 14 godzin. 65 Nastepnie dodaje sie cieklego amoniaku i 20 g81681 7 8 chlorku amonowego. Mieszanine reakcyjna rozkla¬ da sie przez wkroplenie okolo 100 ml wody, a na¬ stepnie ekstrahuje ja chloroformem. Wyciag chlo¬ roformowy przemywa sie woda, odparowuje chlo¬ roform, a pozostalosc uciera z eterem naftowym."Produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny ben¬ zenu i eteru naftowego, otrzymujac karbinol o tem¬ peraturze topnienia 208—210°C.Postepujac w sposób wyzej opisany i stosujac bdipowiedffiie zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki: 5-hydroksy-5-(4-piperydylo)- -5kflIbenzopirano[2,3-b]pirydyne o temperaturze topienia 250—252°C, 5-hydroksy-5-(N-metylo-4-pi- pery6^1o)-8-chloTO-5H[l]benzopiraino[2,3-b]-p^ o temperaturze topnienia 247—250°C, 5-hydroksy- 7-chloro^5-(N-metylo-4-piperydylo)-5H[1]benzopira- noL2,3-4)]-pirydyne o temperaturze topnienia 181— 185°G, analog 8-fluorowy o temperaturze topnienia 210—212°C, analog 8-metoksy o temperaturze to¬ pnienia 203—205°C, 10-hydroksy-10^(N-metylo-4-pi- perydylo)-10H[l]benzopirano[3,2-c]pirydyne o tem¬ peraturze topnienia 170—171°C, analog 2-aza o tem¬ peraturze topnienia 155—157°C, 10-hydroksy-10-(N- -metylo-4-piperydylo)-10H[l]tenzopirano[3,2-b]piry- dyne w postaci dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 105—107°C, 5-hydroksy-5-(N,N-dwumety- loamiinopppylo)-5H[l]benzopirano[2,3-b]-pirydyne o temperaturze topnienia 116—118°C.Przyklad II. 5-hydroksy-5-(N-metylo-4-pipe- rydylo)-5H[l]benzopirano[2,3-b]pirydyna Przygotowuje sie odczynnik Grignard^ z 7,2 g metalicznego magnezu i 48,9 g N-metylo-4-chloro- piperydyny w 300 ml czterowodorofuranu oraz kry¬ sztalu jodu i 1 ml dwubromku etylenu jako ka¬ talizatora. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, az do zuzycia calej ilosci ma¬ gnezu (2—3 godzin), a nastepnie chlodzi do tempe¬ ratury pokojowej.Do mieszaniny dodaje sie zawiesine 21,5 g 5H- -[l]benzopirano[2,3-b]pirydynonu-5 w 200 ml czte¬ rowodorofuranu i otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 6—8 godzin.Nastepnie mieszanine reakcyjna rozklada sie 10% roztworem chlorku amonowego i ekstrahuje chlo¬ roformem. Chloroform odparowuje sie, a pozosta¬ losc przekrystalizowuje z eteru, otrzymujac kar¬ binol o temperaturze topnienia 208—210°C.Przyklad III. 5-(N-metylo-4-piperydylideno)- -5H [ 1 ]benzopirano[2,3-b]pirydyna Mieszanine 10 g karbiinolu wytworzonego wedlug przykladu I i 400 g kwasu polifosforowego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 20—24 godzin. Na¬ stepnie mieszanine wylewa sie do wody z lodem, alkalizuje za pomoca wodorotlenku sodowego i eks¬ trahuje chloroformem. Wyciag chloroformowy prze¬ mywa sie woda, odparowuje chloroform, a pozosta¬ losc przekrystalizowuje z acetonitrylu i octanu ety¬ lu. Otrzymuje sie 5-(N-metylo-4-piperydylideno)- -5H[l]benzopirano[2,3-b]pirydyne o temperaturze topnienia 125—127°C. W taki sam sposób otrzymu¬ je sie analogi: 8-fluoro o temperaturze topnienia 106—108°C, 8-metoksy o temperaturze topnienia 137—138°C, 7-chloro o temperaturze topnienia 143— 145°C oraz 8-chloro- o temperaturze topnienia 142—144°C.Przyklad IV. 5-(N-metylo-4-piperydylideno)- -5H[ 1]benzopirario[2,3-b]pirydyna Mieszanine 10 g karbinólu wytworzonego wedlug przykladu I z 200 ml 85% kwasu siarkowego ogrze- 5 wa sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 go¬ dzin. Otrzymana mieszanine wylewa sie na lód, zobojetnia wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje chloroformem. Wyciag chloroformowy przemywa sie woda, zateza, a pozostalosc przekrystalizowuje !o z acetonitrylu i octanu etylu. Otrzymuje sie pro¬ dukt o temperaturze topnienia 125—127°C.Przyklad V. Chlorowodorek 5-(N-£,(1,fl-trój- fluoroetylo-4-piperydylideno)-5H[l]benzopirano[2,3- -b]pirydyny 15 Do roztworu 21,2 g bromku cyjanu w 100 ml ben¬ zenu dodaje sie roztwór 59,6 g 5-(N-metylo-4-pipe- rydylideno)-5H[l]benzopirano[2,3-b]pirydyny w 3 1 acetonu. Otrzymany roztwór miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu nocy, przesacza i prze- 20 sacz odparowuje do sucha. Do pozostalosci dodaje sie eteru naftowego, produkt odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z etanolu z woda. N-cyjanowy pro¬ dukt przejsciowy rozpuszcza sie w mieszaninie skla¬ dajacej sie z 60 ml kwasu solnego, 600 ml kwasu 25 octowego i 400 ml wody i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszajac, w ciagu 20 go¬ dzin.Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha, zo¬ bojetnia wodorotlenkiem amonowym i ekstrahuje 30 chloroformem. Chloroform odparowuje sie, a po¬ zostalosc przekrystalizowuje z heksanu, otrzymu¬ jac 5-(4-piperydylideno)-5H[l]benzopirano[2,3-b]pi- rydyne. Przygotowuje sie roztwór 13,2 g 5-(4-pipe- rydylideno)-5H[l]benzopirano[2,3-b]pirydyny w 150 35 ml ksylenu i dodaje 6 g trójchlorometanosulfonia- nu trójfluoroetylu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, ozie¬ bia, przesacza i odparowuje ksylen. Pozostalosc ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem naftowym, wy- 40 ciagi zateza do momentu rozpoczecia sie krystali¬ zacji. Produkt przekrystalizowuje sie z heksanu.Temperatura topnienia 123^125°C.Przyklad VI. Maleinian 5-(N-metylo-4-pipe- rydylideno)-5H[l]benzopirano[2,3-b]pirydyny 45 Do roztworu 13,9 g 5-(N-metylo-4-piperydylide- no)-5H[l]benzopiranio[2,3-b]pirydyny w 50 ml octa¬ nu etylu dodaje sie roztwór 5,8 g kwasu maleino¬ wego w 100 ml octanu etylu i ogrzewa pod chlo¬ dnica zwrotna w ciagu 10 minut. Mieszanine reak¬ cyjna oziebia sie, saczy i przekrystalizowuje z eta¬ nolu i eteru, otrzymujac maleinian 5-(N-metylo-4- -piperydylidenjo)-5H[l]benzopirano[2,3-b]pirydyny o temperaturze topnienia 204—206°C. 55 Przyklad VII. 5-(N-metylo-4-piperydylideno)- -5H[l]benzopirano[2,3-b]pirydyna Do zawiesiny 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodowe¬ go w bezwodnym benzenie dodaje sie pod chlodni¬ ca zwrotna, mieszajac, roztwór 11,7 g l-aza-5-(4- 60 -piperydylideno)-ksantenu w 50 ml benzenu i ogrze¬ wa w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodaje sie roztwór 14,2 g Me1 w 10 ml benzenu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w cia- 65 gu 16—18 godzin. Produkt ekstrahuje sie 10% HC1,81681 9 10 alkalizuje za pomoca NaOH, ekstrahuje chlorofor¬ mem i odpedza rozpuszczalnik.Przyklad VIII. 5-(N-metylo-4-piperydylide- no)-5H[l]benzopirano[2,3-b]pirydyna Do roztworu 11,7 g zwiazku l-aza-5-i(4-piperydy- lideno)-ksantenu w 25 g kwasu mrówkowego doda¬ je sie powoli, oziebiajac, 25 ml 31*/o roztworu for¬ maliny, a nastepnie powoli ogrzewa na lazni pa¬ rowej. Gdy poczatkowo egzotermiczna reakcja za¬ konczy sie, mieszanine w dalszym ciagu ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 6—8 godzin. Nastepnie roztwór zakwasza sie 10% kwasem solnym i zateza do sucha pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, ekstrahuje eterem, roztwór wodny alka¬ lizuje sie za pomoca wodorotlenku amonowego i ekstrahuje produkt chloroformem. Chloroform odpedza sie, a produkt przekrystaliaowuje.Przyklad IX. 5-(N-metylo-4-piperydylideno)- -5H[1]benzopiraaio[2,3-b]pirydyna Do roztworu 11,7 g l-aza-5-(4-piperydylidieno)- -ksantenu w 200 ml metanolu dodaje sie 10 ml 37°/o roztworu formaliny i redukuje przy cisnieniu 4,2 kG/cm2 wodoru w obecnosci 1 g 5% Pd osa¬ dzonego ma weglu. Mieszanine reakcyjna saczy sie, odpedza rozpuszczalnik, a produkt przekrystalizo- wuje. PL PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o wzorze ogólnym lc, w którym pier¬ scien o wzorze 7 oznacza pierscien pirydynowy, Q oznacza tom chlorowca, nizszy rodnik polichlo- rowcoalkilowy, grupe hydroksylowa lub nizsza gru¬ pe alkoksylowa, n jest równe 0, 1 lub 2, A ozna¬ cza rodnik 3-1ub 4-piperydylidenowy ewentualnie podstawiony przy atomie azotu nizszym rodnikiem alkilowym lub nizszym rodnikiem polichlorowcoal- kilowym albo grupe aminoalkilidenowa o 2—4 ato¬ mach wegla, zawierajaca co najmniej 2 atomy we¬ gla pomiedzy atomem azotu i ukladem trójpierscie- niowym, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, ewentual¬ nie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym la, w którym/ pierscien o wzorze 7, Q, n i A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie odwodnieniu, otrzymany zwiazek o wzo¬ rze lc, w którym A nie jest podstawione przy ato¬ mie azotu, przeksztalca sie ewentualnie w zwia¬ zek o wzorze lc, w którym A jest podstawione przy atomie azotu lub otrzymany zwiazek o wzo- 5 rze lc, w którym A jest podstawione przy atomie azotu, ewentualnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze lc, w którym A jest niepodstawione przy atomie azotu, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze lc wyodrebnia sie, ewentualnie w postaci far- 10 maceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje odwodnienia prowadzi sie za pomoca alko¬ holowego roztworu chlorowodoru, tlenochlorku 15 fosforu, kwasu polifosforowego, kwasu siarkowe¬ go, chlorku cynku lub pirosiarczanu metalu alka¬ licznego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwodnieniu poddaje sie 5-hydroksy-5-[4-(N-mety- 20 lo)-piperydylo]-5H-[l]benzopirano[2,3-b]pirydyne, a otrzymana 5-{4-(N-metylo)-piperydylideno] -5H- -[l]benzopirano[2,3-b]pirydyne wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwa¬ sem. 25
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwodnieniu poddaje sie 10-hydroksy-10-[N,N-dwu- metyloaminopropylo]-lOH-[l]benzopirano[3,2-c]piry¬ dyne, a otrzymana 10-(N,N-dwumetyloaminopropy- lideno)-10H-[l]-benzopirano[3,2-c]pirydyne wyodre- 30 bnia sie w postaci wolnej zasady lub jej soli ad¬ dycyjnej z kwasem.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwodnieniu poddaje sie 10-hydroksy-10-[4- tylo)-piperydylo]-10H-[l]benzopirano[3,2-b]pkydyiie, 35 a otrzymana 10-[4-(N-metylo)-piperydylideno]-10H- -[lJbenzopirano[3,2-b]pirydyne wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 odwodnieniu poddaje sie 5-hydroksy-5-[4-piperydy- lo(-5H-[l]-benzopirano[2,3-b]pirydyne, a otrzymana 5^(4-piperydylideno)-5H- [ 1]benzopirano[2,3-b]pirydy¬ ne wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem. «
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwodnieniu poddaje sie 10-hydroksy-10-[4-pipery- dylo]-10H-[l]-benzopirano[3,2-b]pirydyne, a otrzy¬ mana 10^(4-piperydylideno)-10H-[l]-benzopirano[3,2- -b]pirydyne wyodrebnia sie w postaci wolnej zasa- 50 dy lub jej soli addycyjnej z kwasem.81681 Wzór 1a Wzór 3 Wzór 1c Wzór U Wzór 2 Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7 V H "^chlorowiec Wzór 8 < H X Wzór 981681 BrCN (a) (Q)n(0 CF3CH2.O.S02.CCl3 Schemat 1 UH^•CFo A-chlorowiec HoO Schemat 2 ho .a-h81 681 / H (Q) ^Mgc^ H-A1 OMgCl OZGraf. Lz. 2439 (110) Cena 10 zl PL PL PL
PL1971151578A 1970-11-16 1971-11-15 PL81681B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9000470A 1970-11-16 1970-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL81681B1 true PL81681B1 (pl) 1975-08-30

Family

ID=22220642

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1971175460A PL92091B1 (pl) 1970-11-16 1971-11-15
PL1971175461A PL86672B1 (pl) 1970-11-16 1971-11-15
PL1971151578A PL81681B1 (pl) 1970-11-16 1971-11-15

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1971175460A PL92091B1 (pl) 1970-11-16 1971-11-15
PL1971175461A PL86672B1 (pl) 1970-11-16 1971-11-15

Country Status (17)

Country Link
AT (3) AT320646B (pl)
AU (1) AU463647B2 (pl)
BE (1) BE775370A (pl)
CA (1) CA966136A (pl)
DD (1) DD108754A5 (pl)
DE (1) DE2156235A1 (pl)
ES (1) ES397014A1 (pl)
FR (1) FR2113971B1 (pl)
GB (1) GB1373246A (pl)
HU (1) HU164332B (pl)
IE (1) IE35810B1 (pl)
IL (1) IL38144A (pl)
NL (1) NL7115753A (pl)
PL (3) PL92091B1 (pl)
SE (1) SE375533B (pl)
SU (1) SU406348A3 (pl)
ZA (1) ZA717653B (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
AT319237B (de) 1974-12-10
IL38144A0 (en) 1972-01-27
DE2156235A1 (de) 1972-05-18
IL38144A (en) 1974-11-29
NL7115753A (pl) 1972-05-18
ZA717653B (en) 1972-11-29
ES397014A1 (es) 1975-03-01
PL92091B1 (pl) 1977-03-31
GB1373246A (en) 1974-11-06
DD108754A5 (pl) 1974-10-05
HU164332B (pl) 1974-01-28
FR2113971A1 (pl) 1972-06-30
BE775370A (fr) 1972-05-16
SU406348A3 (pl) 1973-11-05
SE375533B (pl) 1975-04-21
IE35810L (en) 1972-05-16
CA966136A (en) 1975-04-15
IE35810B1 (en) 1976-05-26
AU3570171A (en) 1973-05-24
AU463647B2 (en) 1975-07-17
FR2113971B1 (pl) 1975-10-10
PL86672B1 (pl) 1976-06-30
AT315172B (de) 1974-05-10
AT320646B (de) 1975-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2474460C (en) Pyridine- and quinoline-derivatives
CA1076571A (en) Tetracyclic derivatives of benzo-pyrido azepines
US4322420A (en) Method of using 4-anilinoquinazoline derivatives as analgesic and anti-inflammatory agents
CA2156078C (en) New imidazopyridines
RU2127268C1 (ru) Производные бензоциклогептена или бензоксепина, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
NZ198047A (en) Tricyclic imidazole derivatives carrying a pyrid-2-ylmethylthio substituent
PL173224B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych bis-benzo-lub benzopirydo-cyklohepta-piperydylu, piperydylidenu lub piperazynylu
PT97419A (pt) Processo para a preparacao de derivados de piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
EP0288640B1 (en) 6,11-Dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridines and compositions and methods of use
PL119501B1 (en) Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
NO129745B (pl)
JPH0311067A (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
US4975431A (en) Certain anti-inflammatory cyclohepta[b]pyridines and analogs thereof
PL81681B1 (pl)
EP0168350B1 (en) Certain ring-fused pyrazolo [3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
PL145873B1 (en) Method of obtaining novel 2-oxindole-1-carbonamides
PL95266B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiaksantenu
DK160049B (da) 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser
US3583997A (en) Benzothiopyrano(2,3-c)pyridines
US5001131A (en) Pyridine derivatives
US3835141A (en) Quinalythiohydroximic acids and their derivatives
CN118638053B (zh) 一种8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚烷并-[1，2-b]吡啶-11-酮的合成方法
NO132478B (pl)
FI74467B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat.