PL92091B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL92091B1
PL92091B1 PL1971175460A PL17546071A PL92091B1 PL 92091 B1 PL92091 B1 PL 92091B1 PL 1971175460 A PL1971175460 A PL 1971175460A PL 17546071 A PL17546071 A PL 17546071A PL 92091 B1 PL92091 B1 PL 92091B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
acid addition
pyridine
piperidylidene
subjected
Prior art date
Application number
PL1971175460A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL92091B1 publication Critical patent/PL92091B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzopiranu o ogólnym wzorze lc, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych sali addycyjnych z kwasami.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnymi lc, w którym pierscien o wzorze 7 oznacza pierscien pirydynowy, Q ozna¬ cza atom chlorowca, nizszy rodnik polichlorowco- alkilowy, grupe hydroksylowa lub nizsza grupa ^ilkoksylowa, n jest równe 0, 1 lub 2, A oznacza rodnik, 3- lub 4-piperydylidenowy ewentualnie podstawiony przy aitomie azotu nizszym rodnikiem alkilowym lub nizszym rodnikiem polichllorowco- alikilowym lub grupe aniinoalkilidenowa o 2—4 atomach wegla, zawierajaca co najmniej 2 atomy wegla pomiedzy atomem azotu i ukladem trój- pienscdeniowym, ewentualnie podstawiona jednym -lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, pole¬ ga na tym, ze [zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym pierscien o wzorze 7, Q, A i n maja wy¬ zej podane znaczenie a E oznacza aitom tlenu lub .grupe NH poddaje sie wewnaitrzczasteczkowej kondensacji, otrzymany zwiazek o wzorze lc, w którym A nie jest podstawione przy atomie azotu przeksztalca sie ewentualnie w zwiazek o wzorze lc, w którym A jest podstawione przy atomie azotu lub otrzymany zwiazek o wzorze lc, w którym A jest podstawione przy atomie azotu, •ewentualnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze lc, w którym A nie jest podstawione przy ato- mie azotu, a nastepnie otrzymany zwiazek o wfco- rze lc wyodrebnia sie, ewentualnie w postaci far^ maceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Kondensacje zwiaizku o wzorze 8 korzystnie prowadzi sie za pomoca kwasu polifosforowego.Jesli w mieszaninie reakcyjnej jest woda, ketimi- na najpierw przeksztalca sie w keton, który od¬ wadnia sie za pomoca kwasu polifosforowego. Jesli reakcje prowadzi sie w warunkach bezwodnych, od razu zostaje wydzielony amoniak.Wlasciwa nomenklatura zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest nomenklatura przyjeta przez Ch-emical Abstracts i ilustruja ja wzory strukturalne 2—5 dotyczace przejsciowych ketonów: wzór 2 10H-/il/benzopirano/3^-b/pirydynon-10 wzór 3 10H-/l/benzopirano/3,2-c/!pdirydynon-10 wzór 4 5H-/l/benzopirano/2^3-c/pdrydynon-5 wzór 5 5H-/l/benzoporano/2,3-b/pdrydynon-5 Powyzsza nomenklatura jest przyjeta metoda nazewnictwa ukladów trójpierscieniowyoh zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki te beda równiez czasem w dalszej czesci opisu nazywane pochodnymi aza-ksantenów, od¬ powiadaliacymi wzorom 2—5, które ogólnie sa przedstawione strukturalnym wzorem 6, w którym pierscien o wzorze 7 i /Q/n maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze 6 obejmuja l-a&a, 2-aza, 3-aza i 4-aza ksantenony-5, odpowiadajace, 32 OMs kolejno, z^zltom 6 wiórach 5, 4, 3 i 2. Zwiazki o wzorze lc sa równiez' aminami, z grupa amino¬ wa umieszczona w pozycji 5 pierscienia aza-ksan- tenowego przez wiazanie' weglowodorowe, w któ¬ rym co najmniej dwa" atomy weJTla oddzielaija atom agatu od atomu wegla w pozycji 5 ukladu tr^fpiSfscleniowego.Uzyte w definicji 'zwiazków o wzorze lc termi^ ny nizszy rodnik alkilowy i adkoksylowy oznacza¬ ja rodniki o 1^6 atomach wegla, przy czyni ftó- rzystne sa rodniki metalowy i nje^pksyilowy.Nizsze rodniki pplk^lOTOwcoailrilowe zawieraja L-A karzysliiie i iufo Z atomy wegla, a aMn&n atóbw-cl korzystnie jest fluor. &&&08&S sto¬ sowanym rodnikiem pc^i<^lorowcoalikik^#lh jfest rodnik; trójfluofroetylow^.Typowymi przykladami podstawnika A s% TSA1 niki takie jak 3-piperyd;ylidenowy, 4-piperydylide- ficWi^^;^ Sf-t^ójfiuo- ^*oe^tó^-pdjperydyfid»enowy, Nntróijfluoroetylo-3- Hpiperydylidenowy, dwrimetyfloaminopropylideno- wy, inetyioanikiopropylidenowy, dwumetyloamino- etylidenowy ' i dwumetyloamino-2-anetylorffopyli- denowy.Przykladami podstawnika Q w czesci benzenoi- dowej ukladu 1xójpiersciiendowego sa atomy chlo¬ rowca, korzystnie chlor luib brom, rodnik trojfluo- rometylowy, nizsza grupa alkoksylowa, korzysitnie metoksyiowa i grupa hydroksylowa.Podstawniki korzystnie sa umieszczone w pozy¬ cji 7 i/lub 8 ukladu aiza-ksantenowego, jednak ko¬ rzystne sa zwiazki w fetorycft ri Jefct rówric4 lub 1.Zwiazki o wzorze lc maja charakter zasadowy i tworza sole addycyjne i kwasami. Sole czasami odznaczaja sie wieksza rozpuszczalnoscia od wol¬ nych 'zasad, w zwiazku z czym sa dogodfióejsze do wytwarzania preparatów. Sposobem wecilug wynalazku wytwarza sie farmaceultyczniie dopu¬ szczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze lc z kwasami takimi jak kwas maleinowy, salicylo¬ wy, bursztynowy, metylofcuMonowyi winowy, cy¬ trynowy, chlorowodorowy,- bronwwodorowy, siar¬ kowy, fosforowy i podobne.W celu wytworzenia niektórych zwiazków o wzorze lc nie podstawionych przy atomie azotu podstawnika Aj poddage sie odmefcylowaniu zwia¬ zek, w którym atom azotu jest podstawiony rod¬ nikiem metylowym. Z koHei zwiazek podstawiony przy atomie azotu otrzymuje sie przez alkilowa¬ nie zwiazku nie podstawionego. Opisane powyzej reakcje wyjasnia przedstawiony na rysunku sche¬ mat, w którym poszczególne etapy Oznaczono (a), (b) i (c).Etap (a) korzystnie prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnikaj takiego jak benzen, w temperaturze pokojowej.Hydrolize w etapie towanie zwiazku eyjanowego rozcienczonym kwa¬ sem solnym i octowym.Etap (c) prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak ksylen, w tempera¬ turze wrzenia mieszaniny reakcyjnej; Grupa piperydylidenowa nie podstawiona przy atomie azotu moze byc równiez przeksztalcona i 091 4 w grupe podstawiona nizszym rodnikiem, gi^yo- wym, np. metylowym, jyrzcz' 1ra1fto^*W$3|. jiini&EJ! alkilu (CH3J), w obecnosci wodorku* s^d^wego^. przez traktowanie roztworem fo^jSfoShy w* kwa- S sie mrówkowym lub przez traktowanie formalina w roztworze metanolowym i redukcje wodorem i ^srilarienl ósatiz-onym na weglu drzewnym.W s^bsefeie wedlug wynalazku zwiasfek c wzorze 8 korzystnie traktuje sie kwasem poiifotfforowyin. ifr Jesli tfr mieszaninie reakcyjnej jest obecfia woda, najpierw nastepuje przemiana ketiRiifty do keto¬ nu, który nastepnie ulega odwodnieniu pod wply¬ wem kwasu polifasforiowego. Jesli natomiast reak¬ cje prowadzi sie w srodowisku bezwodnym, od razu nastepuje wydzielenie amoniaku-, Zwiazki wyjsciowe o wztffiie 8 otrz^fauje sie- w r&akcji zwiazku o wzorze fr, w którym' pier¬ scien o wzorze 7, Q i rt maja wylzej fyódane izna- ezeilie', ze zwiazkiem o wzorze 10, w którym A ma wyzej podane znacznie. Otrzymuje sie kom¬ pleksowy zwiazek metaloorganiczny i zaleznie od zastosowanej reakcji rozkladu zwiazku komplek¬ sowego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 8, w któ¬ rym E oznacza grupe NH lufo zwiazek, w którym as E oznacza atom tlenu.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki wykazuja wlasciwosci rozluznienia miesnia oskrzelowego, znajduja wiec zastosowanie jako (srodki rozszerzajace oskrzela w leczeniu zaburzen plucnych, charakteryzujacych ,sie przekrwieniem biernym i/lufo zwezeniem oskrzeli, takich jak za- paielhie 05*^23611, róaedma^, astma oskrzelowa,.Obrzek pluc i pylica pluc.Stwierdzono równiez, na podstawie wyników zmodyfikowanego testu histamino-aerozolowego- (przeznaczonego do mierzenia efektu dzialania le¬ ków w poczatkowym stadium zaburzen oddycha¬ nia, wywolanych histamina), ze zwiazki wytwo-* rzane sposobem wedlug wynalatzku znacznie 40 zwiekszaja czas potrzebny do wywolania zaburzen oddychania u, zwierzat, np. swinek morskich. Test ten sluzy dodatkowo do okreslenia zdolnosci le¬ ków do rozszerzania miesnia oskrzelowego in vi- vo. Innymi slowy, zwiazki wywoluja rozszerzenie 45 miesnia oskrzelowego, a nie tylko przeciwdzialaja, efektom wywolanym obecnoscia histaminy.Oprócz wymienionych wyzej badan, stwierdzono równiez, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug: wynalazku wykazuja równiez dzialanie okreslone 50 jako „anti-IgE screen (PCA)", pa.trz Journal of Parasitology, tom 53, str. 752, 1JM57, (np. w daw¬ kach 0,2—2,5 mg/kg wagi ciala) dla zapobiegania uwalniania histaminy. To sugeruje, ze mechanizm, dzialania zwiazków wytworzonych sposobem wed- 55 lug wynalazku jest zaskakugacy. Ponadto-, wedlug, innej techniki badan (patrz Journal of Immuno- logy, tom 1000, str. 662, 1968), stwierdzono, ze zwiazki te wywoluja zahamowanie uwalniania hiis- tarniny z wyizolowanych tucznych komórek 60 idtrzewnowych szczura. Korzystne zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku blokuja uwal¬ nianie histaminy, zgodnie z wyzej opisanymi ba¬ daniami przy stezeniu molowym 10¦-*—10 -5.W praktyce* opierajac sie na standardowych 95 badaniach farmakologicznych zwierzat, w szcze- c '¦92 091 6 gólnosci swinek morskich, stwierdzono, ze poda¬ wanie doustne dawek 0,1—5 mg/kg wagi ciala zwierzecia wywoluje zadany efekt rozszerzenia oskrzeli i ze dawki te mozna podaiwac 1—4 razy w ciagu dnia.Jest oczywiste., ze we wszystkich przypadkach optymalna dzienna dawka doustna, skuteczna w leczieniu zaburzen plucnych zalezy cd sily dzia¬ lania poszczególnych zwiazków, warunków stoso¬ wania, jak równiez wrazliwosci organizmu leczo¬ nego zwierzecia.Wiadomo, ze dla wiekszosci klas terapeutycznie stosowanych zwiazków, pewne podklasy lub pew¬ ne okreslone zwiazki, wykazuja dzialanie bardziej efektywne niz inne, nalezace do ogólnej klasy.Sposród zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku, zwlaszcza korzystne sa te [zwiazki, w których podstawnik A oznacza grupy N-mety- io-4-piperydylidena, dwumetyloiaminopropylideno- wa, dwumietyloaminoetylidenowa i N-trójfluoro- etylo-4-piperydylidenowa. Korzystnymi aza-ksan- tenami sa izomery 1-aza o wzorze lc, to jest te SHIlJbenzoipiraino^S-blpirydyny, które maja wy¬ zej wymienione podstawniki aminoalkilidenowe.Szczególnie interesujacym terapeutycznie zwiaz¬ kiem jest 5-/N-imetylo-4-piperydylidenjO[-5H[l}ben- zopiranoi[2,3Hb]pirydyna, ze wzgledu na bezposred¬ nie dzialanie na oskrzela. Zwiazek ten jest szcze¬ gólnie uzyteczny do podawania doustnego, ze wzgledu na bezposrednie dzialanie rozszerzania os'krzeli.Innymi zwiazkami o interesujacych wlasciwo¬ sciach rozszerzania oskrzeli sa nastepujace zwiaz¬ ki: 7-chloro-5-/iN-metylo-4-piperydylideno[-5H[l] benzopiraino[2,3-b]pirydyna, 8-chloro-5-/N-metylo- -4-piperydyiideno/-5LEI[l]benzopiirano[2,3-b]piry- dyna, oraz 5-/N-tirójfluoroetylo-4-piperydylide- no/-5H[l]ibenzopirano[2,3Hb]pirydyna, Stwierdzono równiez, ze oprócz opisanego wyzej dzialania terapeutycznego, zwiazki 3-azaiksanteno- we maja zastosowanie jako srodki dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy, uzyteczne w zwalcza¬ niu niepozadanego napastliwego zachowania.Szczególnie korzystnym w tym przypadku jest ^dwumetyloamiinopropylideno-10H[1 ]benzopir a- no[3,2-c]pirydyina.Preparaty terapeutyczne mozna podawac poza- jeli/towo, dojelitowo lub metodami inhalacyjnymi, takimi jak stosowanie aerozoli lub inne. Korzy¬ stnie jest podawac zwiazki doustnie, zwlaszcza •w postaci dawek jednostkowych, takich jak tab¬ letki, kapsulki lub eliksirów, roztworów, zawiesin i podobnych.. Nizej podane przyklady wyjasniaga sposób wed¬ lug wynalazku.. Przyklad I. 5-/N-metylo-4-piperydylideno/- -5H[l]benzopirano[2,3-b]pirydyna.W 250 ml czterowodorofuranu przygotowuje sie odczynnik Gr:ignard'a z 4,8 g metalicznego magne¬ zu i 26,6 g N-metylo-4-piperydyny oraz krysztalu jodu i V2 ml dwubromku etylu jako kataliza¬ tora. Roztwór odczynnika Grignard^ ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna i wkraplajac jednoczesnie roztwór 29,5 g 2-fenóklsy-3-cyjanopi- rydyny w 100 ml czterowodorofuranu. Otnzymana mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu godzin, a nastepnie destyluje pod próznia do momentu az oddestyluje */4 ilosci czterowodoro- furanu. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozklada sie 10% roztworem chlorku amonowego i ekstra¬ huje produkt benzenem. Tak otrzymana/2-fenoksy- -3-piperydy suszy sie i destyluje. 14,6 g tak otrzymanej imany dodaje sie do 750 g kwasu polifosforowego i ogrzewa, mieszajac, w temperaturze 180—185°C w ciagu 6 godzin.Otrzymana mieszanine oziejbia sie i wylewa do wody z lodem, po czym alkalizuge za pornoca wo¬ dorotlenku sodowego i ekstrahuje chloroformem. i© Wyciag chloroformowy przemywa sie woda i de¬ styluje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z hek¬ sanu, otrzymujac zadany produkt o temperaturze topnienia 125^127°C.P r z y k| l a d II. 5-/N-metylo-4-piperydylideno/- 2C -5H[l]benz!Opiraino[2,3-ib]pirydyna.W 250 ml czterowodorofuranu przygotowuje sie odczynnik Grignard'a z 4,8 g metalicznego mag¬ nezu i 26,6 g N-metylo-4-chiloropiperydyne oraz krysztalu jodu i V2 ml dwubromku etylenu jako katalizatora. Otrzymany roztwór odczynnika Grig- nard'a ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna, jednoczesnie wkraplajac roztwór 29,5 g 2-fenoksy-3-ey|janopirydyny w 100 ml czterowo¬ dorofuranu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie os na lazni parowej w ciagu 15 godzin. Nastepnie dodaje sie 150 ml 25% kwasu solnego i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 6—& godzin. Otrzyma¬ na mieszainine zateza sie pod próznia do obje¬ tosci 50 ml i wylewa do wody. Roztwór aikali- zuje sie za pomoca wodorotlenku amonowego i ekstrahuje /2-fenoksy-3-pirydyio/-/N-metylo^4- -piperydylo/-keton mieszanina eteru i chlorofor¬ mu. Otrzymany keton suszy sie i destyluje.Do 14,7 g ketonu dodaje sie 750 g kwasu poli- 40 fosforowego i ogrzewa, mieszajac, w temperatu¬ rze 180—185°C w ciagu 6 godzin. Otrzymana mie¬ szanine oziebia sie i wylewa do wody z lodem, po czym alkalizuje za pomoca wodorotlenku so¬ dowego i ekstrahuje produkt chloroformem. Wy- 45 ciag chloroformowy przemywa sie woda i desty¬ luje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z heksa¬ nu, otrzymujac zadany produkt o temperaturze topnienia 125^1270iC.Przykjlad III. Chlorowodorek 5-/N-p$,p-trój- fluoroetylo-4-pi!perydyilideno/-5H:[l]ben20pira- no[2,3^b]pirydyny.Do roztworu 21,2 g bromku cyjanu w 100 ml benzenu dodaje sie roztwór 59,6 g 5-/N-metylo-4- 55 -piperydylideno/-5Hi[l]benzopirano[2,3-b]pirydyny w 3 1 acetonu. Otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, przesa¬ cza i przesacz odparowuje do sucha. Do pozosta¬ losci dodaje sie eteru naftowego, produkt odsacza 65 sie i przekrystalizowuje z etanolu z woda. N-cyja- nowy prodiukt przejsciowy rozpuszcza sie w mie¬ szaninie skladajacej sie z 60 ml kwasu solnego, 600 ml kwasu octowego i 400 ml wody i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, miesizajac, 60 w ciagu 20 godzin. Otrzymany roztwór odparowu-92 091 7 8 je sie do sucha, zobojetnia wodorotlenkiem amo¬ nowym i ekstrahuje chloroformem.CMoirofoirm odparowuje sie, a pozostalosc prze- krygtalizowuje z heksanu, otrzymujac 5-/4-pipery- dylideno/-5iH-[l]benzopirano[2,3-fo]pirydyne. Przy¬ gotowuje sie roztwór 13,2 g 5-/4-piperydylideno/- ^H[l]benzopirana[2,3-fo]pirydyny w 150 ml ksy¬ lenu i dodaje 6 g trójohlorometainosuMoniafliu tirój- fluoroetylu. Otrzymana miesiianine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, oziebia, przesacza i odparowuje ksylen. Pozostalosc eks- trafluuije sie kilkakrotnie eterem naftowym, wycia¬ gi ziaiteza do momentu rozpoczecia sie krystalizacji.Produkt przekrystalizowuje sie z heksanu. Tem¬ peratura topnienia 123—125°C. przyklad IV. 5-/IN^metylo-4-piperydyilideno/- -5H[1Jbenzopirano[2,3-b]pirydyna.Do (zawiesiny 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodo¬ wego w bezwodnym benzenie dodaje sie pod ¦chlodnica zwrotna, mieszajac, roztwór 11,7 g l-a2a^-/4^piperydylideno/-ksadtenu w 50 ml ben¬ zenu i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodaje sie roztwór 14,2 g Mel w 10 ml benzenu i ogrzewa pod chlodinica [zwrotna w ciagu 16—18 godzin. Produkt ekstrahu¬ je sie 10% HC1, alkalizuje za pomoca NaiOH, eks¬ trahuje chloroformem i odpedza rozpuszczalnik.Przyklad V. 5-/N-metylo-4-piperydylideno/- -5H[1Jbenzopirano [2,34]pirydyna.Do roztworu 11,7 g zwiazku l-aza-5-/4^piperydy- lideno/nkisantenu w 25 g fewaisu mrówkowego do¬ daje sie powoli, oziebiajac, 25 ml 37% roztworu formaliny, a nastepnie powoli ogrzewa na lazni parowej. Gdy poczatkowo egzotermiczna reakcja zakonczy sie, mieszanine w dailszym ciagu ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 6—8 godzin, na¬ stepnie roztwór zakwaisza sie 10% kwasem solnym i zateza do sucha pod próznia. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w wodzie, ekstrahuje eterem, roztwór wodny -alkalizuje sie za pomoca wodorotlenku amonowego i ekstrahuje zadany produkt chloro¬ formem. Ghlorofomi odpedza sie, a produkt prze- krystalizowuje.Przyklad VI. 5-/N-metylo-4-piperydylideno/- -5H[,l]benzopirano[2,34)]pirydyna.Do roztworu 11,7 g l-aaa-5-/4^piperydylideno/- -ksantenu w 200 ml metanolu dodaje sie 10 ml 37% roztworu formaliny i redukuje przy cisnie¬ niu 4,2 kGi/cm2 wodoru w obecnosci 1 g 5% Pd osadzonego na weglu. Mieszanine reakcyjna saczy sie, odpedza rozpuszczalnik, a produkt przekry- stalizowuje. przyklad VII. Maleinian 5-/N-metylo-4-pipe- rydy)lideno/-5H][l]benzopiirano![2,3-b]pirydyny.Do roztworu 13,9 g 5-/iN-metylo-4-piperydylide- no/-5H[l]benzopirano[2,3-(b]pirydyny w 50 ml octa¬ nu etylu dodaje sie roztwór 5,8 g kwasu malei¬ nowego w 100 ml octanu etylu i ogrzewa pod chlodinica zwrotna w ciagu 10 minut. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, saczy i przekrystalizowuje z etanolu i eteru, otrzymujac maleinian 5-/N-me- tylo-4-piperydylideno/-5iH[l]benzopir,ano[2,3-b]pi- rydyny o temperaturze topnienia 204—206°C. PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zopiranu o ogólnym wzorze lc, w którym pier¬ scien o wzorze 7 oznacza pierscien pirydynowy, Q oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa lulb nizsza grupe alkokisyilcwa, n jest równe 0, 1 lub 2, A oznacza rodnik 3- lub 4-piiperydylideno- wy, ewentualnie pcdistawiciny przy atomie azotu rnizsizyni rodnikiem alkilowym lub podichlorowco- alkilowym albo grupe aminoalkiilidencwa zawie¬ rajaca 2—4 atomów wegla w czesci alkiilidenowej, z co najmniej 2 atomami wegla pomiedzy atomem azotu a ukladem trójpierscieniowym, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodni¬ kami alkilowymi, ewentualnie w postaci ich far- maceutyczinie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym pierscien o wzorze 7, Q, A i n maja wyzej podane znaczenie a E oznacza atom tlenu luib grupe NH, poddaje sie wewnatrz¬ czasteczkowej kondensacji, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze lc wyodrebnia sie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
2. Sposcib wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wewnatrzczasteczkowa kondensacje prowadzi sie za pomoca kwasu polifcsfcrowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wewnatrzczasteczkowej kondensacji poddaje sie /2-fenoksy-3-pirydylo/-/N-metylo-4-p:perydylo/ke- timiine lub odpowiadajacy jej keton, a otrzymana 5- [4-/metyio/^piperydylideno] -5H-[l]^benzopira- ino.[2,3-b]pirydyne wyodrebnia sie w postaci wol¬ nej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem.
4. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze wewnatrzczasteczkowej kondensacji poddaje sie /4-fenoiksy-3-pirydylo/-/N,N-dwumetyloamiinopro- pylo/-ketiimine lub odpowiadajacy jej keton, a otrzymana 10-/NJN-dwumetyloamiinopropylide- nc/-1OH- [1 ]-benzoplranoi[3,2-c]pirydyne wyodrebnia isie w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyj¬ nej z kwasem.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wewnatrzczasteczkowej kondensacji poddaje sie /3-fenoksy-2-pirydylo/-/N-metylo-4-piperydylo/- ketimine lub odpowiadajacy jej keton, a otrzyma¬ na 10-[4-yiN-metylo/-piperydyilideno] -10H-{l]-ben- zopirano[3y2-b]pirydyne wyodrebnia sie w postaci wolnej izasady lub jej soli addycyjnej z kwasem.
6. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze wewnatrzczasteozkoweij kondensacji poddaje sie /2-fenOksy-3-pirydyloi/-/4-piperydyllo/Jketimiine lub odpowiadajacy jej keton, a otrzymana 5-/4-pipery- dylideno/-5H[l]-benzopLrano-[2,3-b]-pirydyne wy¬ odrebnia sie w polstaci wolnej zasady lufo jej soli addycyjnej z kwasem.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wewnatrzczasiteczkowej kondensacji poddaje sie /3-fenoksy-2-pirydylo/-/4-piperydylo/-ketimine lub odpowiadajacy jej keton, a otrzymana 10-/4-pipe- rydylideno/-l 0 -[1] -benzopirano-i[3,2-bJpirydyne wy¬ odrebnia sie w postaci wolnej sasady lub jej soli addycyjnej z kwasem. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60«•»¦ 9 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych foenzopiirarau o ogólnym wzorze lc, w którym pier¬ scien o wzorze 7 oznacza pierscien pirydynowy, Q oznacza nizszy rodnik polichilorowcoalkilowy, n jest równe 0, 1 lub 2, A oznacza xodmik 3- lub 4-piperydylidenowy, ewentualnie podstawiony przy atomie lazotu nizszym rodnikiem alkilowym lulb polic^orowcoalkiilowym albo grupe amnioalkilide- nowa zawierajaca 2—4 atomów wegla w czesci aOkilidenowej, z co najmniej 2 aitomami wegla po- miedizy atomem azotu a ukladem trójpienscienio- 10 10 wym, ewentualnie podstawiona jednym lub dwo¬ ma nizszymi rodnikami alkilowymi, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 8, w którym pierscien o wzorze 7, Q, A i n maja wyzej podane znacze¬ nie a E oznacza atom tlenu lub grupe NH pod¬ daje sie wewnatsnzczasiteczkowea kondensacji, a na¬ stepnie otrzymany zwiazek o wzorze lc wyodreb¬ nia sie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Wzór 1c Wzór 2 Wzór 6 Wzór 7 Wzór Wzór L i 10 Wzór Wzór 8 ®CP",Q,n A< H MgCl Wzór 9 Wzór 1092 091 n (a) CF3CH2.O.SO2.CCI3 ~~ Ci l GCO- 0 (a) n Schemat CH2.CF3 Cena 10 zl PZGraf. Koszalin. D-7G1. Naklad 105. Format A-4 PL PL
PL1971175460A 1970-11-16 1971-11-15 PL92091B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9000470A 1970-11-16 1970-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL92091B1 true PL92091B1 (pl) 1977-03-31

Family

ID=22220642

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1971175460A PL92091B1 (pl) 1970-11-16 1971-11-15
PL1971151578A PL81681B1 (pl) 1970-11-16 1971-11-15
PL1971175461A PL86672B1 (pl) 1970-11-16 1971-11-15

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1971151578A PL81681B1 (pl) 1970-11-16 1971-11-15
PL1971175461A PL86672B1 (pl) 1970-11-16 1971-11-15

Country Status (17)

Country Link
AT (3) AT320646B (pl)
AU (1) AU463647B2 (pl)
BE (1) BE775370A (pl)
CA (1) CA966136A (pl)
DD (1) DD108754A5 (pl)
DE (1) DE2156235A1 (pl)
ES (1) ES397014A1 (pl)
FR (1) FR2113971B1 (pl)
GB (1) GB1373246A (pl)
HU (1) HU164332B (pl)
IE (1) IE35810B1 (pl)
IL (1) IL38144A (pl)
NL (1) NL7115753A (pl)
PL (3) PL92091B1 (pl)
SE (1) SE375533B (pl)
SU (1) SU406348A3 (pl)
ZA (1) ZA717653B (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
ES397014A1 (es) 1975-03-01
FR2113971B1 (pl) 1975-10-10
PL86672B1 (pl) 1976-06-30
AT319237B (de) 1974-12-10
PL81681B1 (pl) 1975-08-30
DE2156235A1 (de) 1972-05-18
BE775370A (fr) 1972-05-16
ZA717653B (en) 1972-11-29
IL38144A0 (en) 1972-01-27
SU406348A3 (pl) 1973-11-05
AU3570171A (en) 1973-05-24
AU463647B2 (en) 1975-07-17
CA966136A (en) 1975-04-15
HU164332B (pl) 1974-01-28
DD108754A5 (pl) 1974-10-05
IE35810L (en) 1972-05-16
GB1373246A (en) 1974-11-06
IL38144A (en) 1974-11-29
SE375533B (pl) 1975-04-21
FR2113971A1 (pl) 1972-06-30
NL7115753A (pl) 1972-05-18
IE35810B1 (en) 1976-05-26
AT320646B (de) 1975-02-25
AT315172B (de) 1974-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU690140B2 (en) Carbocyclic and heterocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents
KR900006853B1 (ko) 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법
US3932430A (en) Substituted indeno, naphtho and cyclohepta pyrazoles
JPH0761998B2 (ja) ビス―ベンゾまたはベンゾピリドシクロヘプタピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物および組成物
US5164404A (en) Hydrazone derivatives and their use
PL136217B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline
FI96858B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso/1,2b/pyridiini
EP0988306A1 (de) 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno 2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
AU5697594A (en) Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines
US5514687A (en) Benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and method of use
US4021451A (en) Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
US3843666A (en) Process for preparing substituted indeno,naphtho and cyclohepta pyrazoles
Alajarin et al. Imidazo [1, 5-a] pyrimidine and benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyrimidine derivatives as calcium antagonists
US5561117A (en) Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
US4965264A (en) Thienocinnoline compounds and their pharmaceutical use
US4918077A (en) 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c)acridine-7-carboxylic acids and related compounds as cancer chemotherapeutic agents
PL92091B1 (pl)
EP0394471A1 (en) Thienocycloheptapyridazine compounds and medicinal uses thereof
EP1003752A1 (de) 3-substituierte 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo 3&#39;,4&#39;:4,5] thieno 2,3-d] pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung als 5ht-antagonisten
US3931188A (en) 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives
EP1023296B1 (de) 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO 3&#39;,4&#39;:4,5] THIENO 2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
Nishijima et al. Synthesis and diuretic activity of 2, 3-dihydro-4 (1H)-quinolinone 4-oxime-O-sulfonic acid derivatives
US4032640A (en) 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenes
CZ107498A3 (cs) Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující
US4085102A (en) 2-Amino-8-arylideno-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-arlypyrido[4,3-d]pyrimidines