PL86672B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL86672B1 PL86672B1 PL1971175461A PL17546171A PL86672B1 PL 86672 B1 PL86672 B1 PL 86672B1 PL 1971175461 A PL1971175461 A PL 1971175461A PL 17546171 A PL17546171 A PL 17546171A PL 86672 B1 PL86672 B1 PL 86672B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- piperidylidene
- pattern
- carbon atoms
- nitrogen atom
- ring
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o wzorze ogólnym \ ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym pierscien z azotem oznacza pierscien pirydynowy, Q oznacza atom chlorowca, nizszy rodnik polichlorowcoalkilowy, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, n jest równe 0, 1 lub 2, A oznacza rodnik 3- lub 4-piperydylidenowy podstawiony przy atomie azotu nizszym rodnikiem alkilowym lub nizszym rodnikiem polichlorowcoalkilowym lub grupe aminoalkilidenowa o 2—4 atomach wegla, zawierajaca co najmniej 2 atomy wegla pomiedzy atomem azotu i ukladem trójpierscieniowym, podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, W ozna¬ cza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R oznacza atom wodoru lub W i R razem tworza wiazanie, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze -Id, w którym pierscien z azotem Q, n, R i W maja wyzej podane znaczenie, a A' oznacza grupe 3- lub 4-piperydylidenowa lub aminoalkilidenowa o 2—4 atomach wegla, z co najmniej 2 atomami wegla pomiedzy atomem azotu a ukladem trójpierscieniowym, alkiluje sie przy atomie azotu grupy A', a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasami.Wlasciwa nomenklatura zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest nomenklatura przyjeta przez Chemical Abstracts i ilustruja ja wzory strukturalne 2—5 dotyczace przejsciowych ketonów: wzór 2 10H-0) benzopirano(3,2-b)pirydynon-10 wzór 3 10H-(1)benzopirano(3,2-c)pirydynon-10 wzór 4 5H-(1)benzopirano(2,3-c)pirydynon-5 wzór 5 5H-(1)benzopirano(2,3-b)pirydynon-5 Powyzsza nomenklatura jest przyjeta metoda nazewnictwa ukladów trójpierscieniowych zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku. Zwiazki te beda równiez czasem w dalszej czesci opisu nazywane pochodnymi aza-ksantenów, odpowiadajacymi wzorom 2—5, które ogólnie sa przedstawione strukturalnym2 86 672 wzorem 6, w którym pierscien z azotem i (Q)n maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze 6 obejmuja 1-aza, 2-aza, 3-aza i 4-aza ksantenony-5, odpowiadajace, kolejno, zwiazkom o wzorach 5, 4, 3 i 2. Zwiazki o wzorze 1 sa równiez aminami, z grupa aminowa umieszczona w pozycji 5 pierscienia aza-ksantenowego przez wiazanie weglowodorowe, w którym co najmniej dwa atomy wegla oddzielaja atom azotu od atomu wegla w pozycji 5 ukladu trójpierscieniowego.Uzyte w definicji zwiazków o wzorze 1 terminy nizszy rodnik alkilowy i alkoksylowy oznaczaja rodniki o 1—6 atomach wegla, przy czym korzystne sa rodniki metylowy i metoksylowy.Nizsze rodniki polichlorowcoalkilowe zawieraja 1—6, korzystnie 1 lub 2 atomy wegla, a atomem chlorowca korzystnie jest fluor. Korzystnie stosowanym rodnikiem polichlorowcoalkilowym jest rodnik trójfluoroetylowy.Typowymi przykladami podstawnika A sa rodniki takie jak N-metylo-4-piperydylidenowy N-trójfluoroety- lo-4-piperydylidenowy, N-trójfluoroetylo-3-piperydylidenowy, dwumetyloaminopropylidenowy, metyloamino- propylidenowy, dwumetyloaminoetylidenowy i dwumetyloamino-2-metylopropylidenowy. Jest oczywiste, ze w przypadku gdy W oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa a R oznacza atom wodoru, grupa doczepiona do ukladu trójpierscieniowego ma wzór A'—H i wtedy wymienione wyzej rodniki odpowiednio zmieniaja sie na rodniki N-metylo-3-piperydylowy, N-metylo-4-piperydylowy, N-trójfluoroetylo-4-piperydylowy, N-trójfluoroety- lo-3-piperydylowy, dwumetyloaminopropylowy, metyloaminopropylowy, dwumetyloaminoetylowy i dwumety- loamino-2-metylopropylowy.Przykladami podstawnika Q w czesci benzenoidowej ukladu trójpierscieniowego sa atomy chlorowca, korzystnie chlor lub brom, rodnik trójfluorometylowy, nizsza grupa alkoksylowa, korzystnie metoksylowa i grupa hydroksylowa.Podstawniki korzystnie sa umieszczone w pozycji 7 i/lub 8 ukladu aza-ksantenowego, jednak korzystne sa zwiazki w których n jest równe 0 lub 1.Zwiazki o wzorze 1 maja charakter zasadowy i tworza sole addycyjne z kwasami. Sole czasami odznaczaja sie wieksza rozpuszczalnoscia od wolnych zasad, w zwiazku z czym sa dogodniejsze do wytwarzania preparatów.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza vie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami takimi jak kwas maleinowy, salicylowy, bursztynowy, metylosulfonowy, winowy, cytrynowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy i podobne.Alkilowanie przy atomie azotu zwiazku o wzorze 1d mozna prowadzic na drodze reakcji ze zwiazkiem zawierajacym zadana grupe alkilowa oraz grupe reaktywna. Na przyklad grupa piperydylidenowa nie podstawio¬ na przy atomie azotu moze byc przeksztalcona w grupe podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, np. metylowym, przez traktowanie jodkiem alkilu (CH3J) w obecnosci wodorku sodowego albo przez traktowanie roztworem formaliny w kwasie mrówkowym lub przez traktowanie formalina w roztworze metanolowym i redukcje wodorem i palladem osadzonym na weglu drzewnym.Zwiazki o wzorze 1d mozna wytwarzac sposobami znanymi, stosowanymi do wytwarzania zwiazków o podobnej strukturze. Procesy takie opisano w belgijskim opisie patentowym nr 647043 i francuskim opisie patentowym nr 1392522.Jednym ze sposobów wytwarzania zwiazków o wzorze 1d, w którym W oznacza grupe hydroksylowa, a E oznacza atom wodoru jest reakcja zwiazku o wzorze 6, w którym pierscien z azotem,Q i n maja wyzej podane znaczenie, z metalem alkalicznym i zwiazkiem o wzorze 8, w którym A' ma wyzej podane znaczenie. Otrzymany zwiazek kompleksowy poddaje sie hydrolizie. Proces ten ilustruje schemat przedstawiony na rysunku, w którym M oznacza metal alkaliczny, korzystnie sód lub potas, chlorowiec oznacza atomy chloru, bromu lub jodu, korzystnie chloru, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.Reakcja metalu alkalicznego z ketonem moze byc prowadzona oddzielnie. Korzystnie metal alkaliczny rozpuszcza sie w bezwodnym, cieklym amoniaku, a nastepnie dodaje zwiazek ketonowy. Reakcje mozna równiez prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak benzen, toluen, ksylen, eter lub weglowodory, w których metal moze byc rozproszony.Zwiazki o wzorze 1d, w którym W i R razem tworza nastepne wiazanie, czyli zwiazki nienasycone, korzystnie wytwarza sie przez odwodnienie zwiazku o wzorze ogólnym 8, w którym pierscien z azotem A', Q i n maja wyzej podane znaczenie.W celu przeprowadzenia reakcji odwodnienia karbinol ogrzewa sie ze znanym srodkiem odwadniajacym, takim jak alkoholowy roztwór chlorowodorku, tlenochlorek fosforu, kwasy fosforowe, jak kwas polifosforowy, kwas siarkowy, chlorek cynku, pirosiarczan metalu alkalicznego lub inne podobne srodki.Zwiazki o wzorze 1d, w którym W i R oznaczaja atom wodoru otrzymuje sie w reakcji odpowiedniego karbinolu o wzorze 1d z jodowodorem, w obecnosci kwasu octowego.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki wykazuja wlasciwosci rozluzniania miesnia oskrzelowe-86 672 3 go, znajduja wiec zastosowanie jako srodki rozszerzajace oskrzela w leczeniu zaburzen plucnych, charakteryzuja- cych sie przekrwieniem biernym i/lub zwezeniem oskrzeli, takich jak zapalenie oskrzeli, rozedma, astma oskrzelowa, obrzek pluc i pylica pluc.Stwierdzono równiez, na podstawie wyników zmodyfikowanego testu histamino-aerozolowego (przezna¬ czonego do mierzenia efektu dzialania leków w poczatkowym stadium zaburzen oddychania, wywolanych histamina), ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku znacznie zwiekszaja czas potrzebny do wywolania zaburzen oddychania u zwierzat, np. swinek morskich. Test ten sluzy dodatkowo do okreslenia zdolnosci leków do rozszerzania miesnia oskrzelowego in vivo. Innymi slowy, zwiazki wywoluja rozszerzenie miesnia oskrzelowego, a nie tylko przeciwdzialaja efektom wywolanym obecnoscia histaminy.Oprócz wymienionych wyzej badan, stwierdzono równiez, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez dzialanie okreslone jako „anti-lgE screen (PCA)", patrz Journal of Parasitology, tom 53, str. 752, 1967, (np. w dawkach 0,2—2,5 mg/kg wagi ciala) dla zapobiegania uwalniania histaminy. To sugeruje, ze mechanizm dzialania zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jest zaskakujacy.Ponadto wedlug innej techniki badan (patrz Journal of Immunológy, tom 1000, str. 662, 1968), stwierdzono, ze zwiazki te wywoluja zahamowanie uwalniania histaminy z wyizolowanych tucznych komórek otrzewnowych szczura. Korzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku blokuja uwalnianie histaminy, zgodnie z wyzej opisanymi badaniami przy stezeniu molowym 10~3—10~5.W praktyce, opierajac sie na standardowych badaniach farmakologicznych zwierzat, w szczególnosci swinek morskich, stwierdzono, ze podawanie doustne dawek 0,1—5 mg/kg wagi ciala zwierzecia wywoluje zadany efekt rozszerzenia oskrzeli i ze dawki te mozna podawac 1—4 razy w ciagu dnia.Jest oczywiste, ze we wszystkich przypadkach optymalna dzienna dawka doustna, skuteczna w leczeniu zaburzen plucnych zalezy od sily dzialania poszczególnych zwiazków, warunków stosowania, jak równiez wrazliwosci organizmu leczonego zwierzecia.Wiadomo, ze dla wiekszosci klas terapeutycznie stosowanych zwiazków, pewne podklasy lub pewne okreslone zwiazki, wykazuja dzialanie bardziej efektywne niz inne, nalezace do ogólnej klasy. Sposród zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, pochodne aminoalkilidenowe, to jest zwiazki o wzorze 1, w którym W i R tworza razem wiazanie, sa zwiazkami wykazujacymi korzystne dzialanie rozszerzanie oskrzeli. Zwlaszcza korzystne sa te zwiazki, w których podstawnik A oznacza grupy N-metylo-4-piperydylidena, dwumetyloamino- propylidenowa, dwumetyloaminoetylidenowa i N-trójfluoroetylo-4-piperydylidenowa. Korzystnymi aza-ksante- nami sa izomery 1-aza o wzorze 1, to jest te 5H[1]benzopirano[2,3-b]pirydyny, które maja wyzej wymienione podstawniki aminoalkilidenowe. Szczególnie interesujacym terapeutycznie zwiazkiem jest 5-(N-metylo-4-piperydy lideno)-5H[1]benzopirano[2,3-b]pirydyna, ze wzgledu na bezposrednie dzialanie na oskrzela. Zwiazek ten jest szczególnie uzyteczny do podawania doustnego, ze wzgledu na bazposrednie dzialanie rozszerzania oskrzeli. Inny¬ mi zwiazkami o interesujacych wlasciwosciach rozszerzania oskrzeli sa nastepujace zwiazki: 7-chloro*5-(N-mety- lo-4-piperydylideno)-5H[1]benzopirano[2,3-b]pirydyna, 8-chloro-5-(N-metylo-4-piperydylideno)-5H[1]benzopira- no[2,3-b]pirydyna, oraz 5-(N-trójfluoroetylo-4-piperydylideno)-5H[1]benzopirano[2,3-b]pirydyna.Stwierdzono równiez, ze oprócz opisanego wyzej dzialania terapeutycznego, zwiazki 3-azaksantenowe maja zastosowanie jako srodki dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy, uzyteczne w zwalczaniu niepozadanego napastliwego zachowania. Szczególnie korzystnym w tym przypadku jest 10-dwumetyloaminopropylideno-10H- -[1 ]benzopirano[3,2-c]pirydyna.Preparaty terapeutyczne mozna podawac pozajelitowo, dojelitowo lub metodami inahalacyjnymi, takimi jak stosowanie aerozoli lub inne. Korzystnie jest podawac zwiazki doustnie, zwlaszcza w postaci dawek jednostkowych, takich jak tabletki, kapsulki lub eliksirów, roztworów, zawiesin i podobnych.Przyklad I. 5-(N-metylo-4-piperydylideno)-5H[1]benzopirano[2f3-b]pirydyna, Do zawiesiny 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodowego w bezwodnym benzenie dodaje sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac, roztwór 11,7 g 1-aza-5-(4-piperydylideno)-ksantenu w 50 ml benzenu i ogrzewa w temperatu¬ rze wrzenia w ciagu 3 godzin. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodaje sie roztwór 14,2 g Mej w 10 ml benzenu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 16-18 godzin. Produkt ekstrahuje sie % HCI, alkalizuje za pomoca NaOH, ekstrahuje chloroformem i odpedza rozpuszczalnik.Przyklad II. 5-(N-metylo-4-piperydylideno)-5H[1]benzopirano[2,3-b]pirydyna.Do roztworu 11,7 g zwiazku 1-aza-5-(4-piperydylideno)-ksantenu w 25 g kwasu mrówkowego dodaje sie powoli, oziebiajac 25 ml 37% roztworu formaliny, a nastepnie powoli ogrzewa na lazni parowej. Gdy poczatkowo egzotermiczna reakcja zakonczy sie; mieszanine w dalszym ciagu ogrzewa sie na lazni parowej wciagu 6—8 godzin. Nastepnie roztwór zakwasza sie 10% kwasem solnym i zateza do sucha pod próznia.Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, ekstrahuje eterem, roztwór wodny alkalizuje sie za pomoca wodorotlenku amonowego i ekstrahuje zadany produkt chloroformem. Chloroform odpedza sie, a produkt przekrystalizowuje.4 86 672 Przyklad III. 5-(N-metylo-4-piperydylideno)-5H[l]benzopirano[2,3-b]pirydyna.Do roztworu 11,7 g 1-aza-5-(4-piperydylideno)-ksantenu w 200 ml metanolu dodaje sie 10 ml 37% roztworu formaliny i redukuje przy cisnieniu 4,2 kG/cm2 wodoru w obecnosci 1 g 5% Pd osadzonego na weglu.Mieszanine reakcyjna saczy sie, odpedza rozpuszczalnik, a produkt przekrystalizowuje.Przyklad IV. Chlorowodorek 5-(N-j3,ftj8-trójfluoroetylo-4-piperydylideno)-5H[1]benzopirano[2,3-b]piry* dyny.Do roztworu 21,2 g bromku cyjanu w 100 ml benzenu dodaje sie roztwór 59,6 g 5-(N-metylo-4-piperydyli- deno)-5H[1]benzopirano[2,3-b] w 3 I acetonu. Otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, przesacza i przesacz odparowuje do sucha. Do pozostalosci dodaje sie eteru naftowego, produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu z woda. N-cyjanowy produkt przejsciowy rozpuszcza sie w mieszaninie skladajacej sie z 60 ml kwasu solnego, 600 ml kwasu octowego i 400 ml wody i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac wciagu 20 godzin. Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha, zobojetnia wodorotlenkiem amonowym i ekstrahuje chloroformem. Chloroform odparowuje sie,a pozostalosc przekrystali¬ zowuje z heksanu, otrzymujac 5-(4-piperydylideno)-5H[1]benzopirano[2,3-b]pirydyne. Przygotowuje sie roztwór 13,2 g 5-(4-piperydylideno)-5H[1]benzopirano[2,3-b]pirydyna w 150 ml ksylenu i dodaje 6 g trójchlorometano- sulfonianu trójfluoroetylu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, oziebia przesacza i odparowuje ksylen. Pozostalosc ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem naftowym, wyciag i zateza do momentu rozpoczecia sie krystalizacji. Produkt przekrystalizowuje sie z heksanu. Temperatura topnienia 123-125°C.Przyklad V. Maleinian 5-(N-metylo-4-piperydylideno)-5H-[1]benzopirano[2,3-b]pirydyny.Do roztworu 13,9 g 5-(N-metylo-4-piperydylideno)-5H[1]benzopiranol2,3-b]pirydyny w 50 ml octanu ety¬ lu dodaje sie roztwór 5,8 g kwasu maleinowego w 100 ml octanu etylu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu minut. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, saczy i przekrystalizowuje z etanolu i eteru, otrzymujac maleinian 5- -(N-metylo-4-piperydylideno)-5H[1]benzopirano[2,3-b] pirydyny o temperaturze topnienia 204-206°C. PL PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o ogólnym wzorze 1, w którym pierscien z azotem oznacza pierscien pirydynowy, Q oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, n jest równe 0, 1 lub 2, A oznacza rodnik 3- lub 4-piperydylidenowy, podstawiony przy atomie azotu nizszym rodnikiem alkilowym lub polichlorowcoalkilowym albo grupe aminoalkilidenowa zawierajaca 2—4 atomów wegla w czesci alkilidenowej, z co najmniej 2 atomami wegla pomiedzy atomem azotu a ukladem trójpierscieniowym, podstawiona jedna lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, W i R razem tworza wiazanie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1d, w którym pierscien z azotem Q n, R i W maja wyzej podane znaczenie, a A' \ oznacza grupe 3- lub 4-piperydylidenowa lub aminoalkilidenowa o 2—4 atomach wegla, z co najmniej 2 atomami wegla pomiedzy atomem azotu a ukladem trójpierscieniowym, alkiluje sie przy atomie azotu grupy A'# a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10-(4-piperydylideno)-10H[1]-benzopirano[2,3-b]- pirydyne metyluje sie przy atomie pierscienia piperydylidenowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-(4-piperydylideno)-5H[1]-benzopirano[2,3-b]pi- rydyne metyluje sie przy atomie azotu pierscienia piperydylidenowego. -
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamiennytym, ze alkilowanie prowadzi sie za pomoca jodku metylu, w obecnosci wodorku sodu. «
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkilowanie prowadzi sie za pomoca formaliny, w obecnosci kwasu mrówkowego lub za pomoca formaliny w metanolu i nastepne uwodornienie.
6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o ogólnym wzorze 1, w którym pierscien z azotem oznacza pierscien pirydynowy, n jest równe 0, 1 lub 2, A oznacza rodnik 3- lub 4-piperydylidenowy, podstawiony przy atomie azotu nizszym rodnikiem alkilowym lub polichlorowcoalkilowym albo grupe amino¬ alkilidenowa zawierajaca 2—4 atomów wegla w czesci alkilidenowej, z co najmniej 2 atomami wegla pomiedzy atomem azotu a ukladem trójpierscieniowym, podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, Q oznacza nizszy rodnik polichlorowcoalkilowy a W i R razem tworza wiazanie, albo gdy Q oznacza atom chlorowca, nizszy rodnik polichlorowcoalkilowy, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, W oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a R oznacza atom wodoru, ewentualnie w postaci farmaceutycznie86 672 5 dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1 d, w którym pierscien z azotem,Q,n, R i W maja wyzej podane znaczenie, a A' oznacza grupe 3-lub 4-piperydylide- nowa lub aminoalkilidenowa o 2—4 atomach wegla, z co najmniej 2 atomami wegla pomiedzy atomem azotu a ukladem trójpierscieniowym, alkiluje sie przy atomie azotu grupy A', a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasami.
7. Sposób wedlug zastrz. 6; znamienny tym, ze alkilowanie prowadzi sie za pomoca jodku metylu, w obecnosci wodorku sodu. »
8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze alkilowanie prowadzi sie za pomoca formaliny, w obecnosci kwasu mrówkowego lub za pomoca formaliny w metanolu i nastepne uwodornienie. M - flN) MO M A chlorowiec * 6£X,Q1" MO A-H H20 Schemat HO ALH R-A Wzór 1 R-A1 Wzór 1d Wzór86 672 Wzór 3 Wzór U Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7 < H chlorowiec Wzór 7 H-A1 Wzór 8 Prac. Poligraf. UP PRL_naklgcl 120 + 18 CZYT«LWA PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9000470A | 1970-11-16 | 1970-11-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL86672B1 true PL86672B1 (pl) | 1976-06-30 |
Family
ID=22220642
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971151578A PL81681B1 (pl) | 1970-11-16 | 1971-11-15 | |
| PL1971175461A PL86672B1 (pl) | 1970-11-16 | 1971-11-15 | |
| PL1971175460A PL92091B1 (pl) | 1970-11-16 | 1971-11-15 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971151578A PL81681B1 (pl) | 1970-11-16 | 1971-11-15 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971175460A PL92091B1 (pl) | 1970-11-16 | 1971-11-15 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (3) | AT319237B (pl) |
| AU (1) | AU463647B2 (pl) |
| BE (1) | BE775370A (pl) |
| CA (1) | CA966136A (pl) |
| DD (1) | DD108754A5 (pl) |
| DE (1) | DE2156235A1 (pl) |
| ES (1) | ES397014A1 (pl) |
| FR (1) | FR2113971B1 (pl) |
| GB (1) | GB1373246A (pl) |
| HU (1) | HU164332B (pl) |
| IE (1) | IE35810B1 (pl) |
| IL (1) | IL38144A (pl) |
| NL (1) | NL7115753A (pl) |
| PL (3) | PL81681B1 (pl) |
| SE (1) | SE375533B (pl) |
| SU (1) | SU406348A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA717653B (pl) |
-
1971
- 1971-11-12 DE DE19712156235 patent/DE2156235A1/de active Pending
- 1971-11-12 SU SU1713138A patent/SU406348A3/ru active
- 1971-11-15 IL IL38144A patent/IL38144A/xx unknown
- 1971-11-15 PL PL1971151578A patent/PL81681B1/pl unknown
- 1971-11-15 PL PL1971175461A patent/PL86672B1/pl unknown
- 1971-11-15 ZA ZA717653A patent/ZA717653B/xx unknown
- 1971-11-15 CA CA127,725A patent/CA966136A/en not_active Expired
- 1971-11-15 GB GB5289971A patent/GB1373246A/en not_active Expired
- 1971-11-15 IE IE1436/71A patent/IE35810B1/xx unknown
- 1971-11-15 ES ES397014A patent/ES397014A1/es not_active Expired
- 1971-11-15 AU AU35701/71A patent/AU463647B2/en not_active Expired
- 1971-11-15 HU HUSCHE362*1A patent/HU164332B/hu unknown
- 1971-11-15 SE SE7114619A patent/SE375533B/xx unknown
- 1971-11-15 FR FR7140753A patent/FR2113971B1/fr not_active Expired
- 1971-11-15 DD DD158934A patent/DD108754A5/xx unknown
- 1971-11-15 PL PL1971175460A patent/PL92091B1/pl unknown
- 1971-11-16 AT AT989371A patent/AT319237B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-11-16 BE BE775370A patent/BE775370A/xx unknown
- 1971-11-16 NL NL7115753A patent/NL7115753A/xx unknown
- 1971-11-16 AT AT961073A patent/AT320646B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-11-16 AT AT144473A patent/AT315172B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE35810L (en) | 1972-05-16 |
| DE2156235A1 (de) | 1972-05-18 |
| AU463647B2 (en) | 1975-07-17 |
| IE35810B1 (en) | 1976-05-26 |
| AT315172B (de) | 1974-05-10 |
| ZA717653B (en) | 1972-11-29 |
| FR2113971A1 (pl) | 1972-06-30 |
| ES397014A1 (es) | 1975-03-01 |
| NL7115753A (pl) | 1972-05-18 |
| IL38144A (en) | 1974-11-29 |
| HU164332B (pl) | 1974-01-28 |
| DD108754A5 (pl) | 1974-10-05 |
| FR2113971B1 (pl) | 1975-10-10 |
| IL38144A0 (en) | 1972-01-27 |
| AT320646B (de) | 1975-02-25 |
| GB1373246A (en) | 1974-11-06 |
| AT319237B (de) | 1974-12-10 |
| CA966136A (en) | 1975-04-15 |
| AU3570171A (en) | 1973-05-24 |
| SU406348A3 (pl) | 1973-11-05 |
| PL92091B1 (pl) | 1977-03-31 |
| SE375533B (pl) | 1975-04-21 |
| PL81681B1 (pl) | 1975-08-30 |
| BE775370A (fr) | 1972-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4062858A (en) | Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines | |
| Zee-Cheng et al. | Preparation and antileukemic activity of some alkoxybenzo [c] phenanthridinium salts and corresponding dihydro derivatives | |
| FI86722C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyl)pyridinderivat | |
| PL175932B1 (pl) | Nowe imidazopirydyny, sposób wytwarzania nowych imidazopirydyn i środek leczniczy zawierający nowe imidazopirydyny | |
| RU2127268C1 (ru) | Производные бензоциклогептена или бензоксепина, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
| IE51507B1 (en) | Tricyclic imidazole derivatives | |
| PL101141B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazolonu | |
| US4560693A (en) | [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles | |
| CN102015711A (zh) | 用于治疗寄生虫病的螺-吲哚衍生物 | |
| US3993656A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| EP0115469B1 (de) | Heterocyclisch ankondensierte Pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-one | |
| SK10399A3 (en) | Pyridazino [4,5-b]-quinoline 5-oxide derivatives, their preparation and their use as glycine antagonists | |
| WO1993016076A1 (en) | 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof | |
| MXPA05005017A (es) | Nuevos derivados triciclicos como antagonistas ltd4. | |
| US3843663A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| US3803153A (en) | Benzopyrano pyridines | |
| US4013672A (en) | 2,5,7,8-Tetrahydro-1,2,4,5,6-pentaazabenzo[6,7]-cyclohepta[1,2,3-cd]-as-indacenes | |
| US4237296A (en) | Quaternary tropane ethers | |
| CS241050B2 (en) | Method of phenylquinolizidines production | |
| IL22791A (en) | Tetrahydro indenopyridine compounds | |
| PL86672B1 (pl) | ||
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| EP0394471A1 (en) | Thienocycloheptapyridazine compounds and medicinal uses thereof | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| US4798896A (en) | Antipsychotic gamma-carboline N-oxides |