DE2154027A1

DE2154027A1 - o-Acylamino-penicillansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2154027A1
Application number: DE19712154027
Authority: DE
Inventors: Hirotada Ikeda; Okano Shigeru Ibaragi; Osaka; Komatsu Toshiaki; Katsura Toyozo; Takarazuka Hyogo; Eda Yasuko Toyonaka Osaka; Yamada (Japan). P
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-10-30
Filing date: 1971-10-29
Publication date: 1972-06-22
Also published as: US3840525A; DE2154027B2; FR2111970B1; NL7114915A; FR2111970A1; GB1307449A; GB1307450A; SE388200B; CH558381A; BE774813A; CA962265A

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. RICHARD GLAWE · DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL

^MÖNCHEN HAMBURG MÜNCHEN

8 MDNCHEN 2i
POSTFACH 37
UEBHERRSTR. 20
TEL (0811) 22 65 48

2 HAMBURG 52 WAITZSTR. 12 TEL. (0411) 89 22 55

IHR ZEICHEN

BETRIFFT:

IHRE NACHRICHT VOM

UNSER ZEICHEN

A 61

MÜNCHEN

SUMITOMO CHEMICAIi COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan

G-Acylamino-penicillansäuren
und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung "betrifft 6-Aeylamino-penieillansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Penicillinderivate nach der Erfindung sowie ihre nicht

toxischen Salze weisen ein breites antimikrobisch.es Spektrum

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auf und sind gegenüber Säuren stabil. Sie sind wertvoll als antibakterielle Mittel, Ernährungszusätze für Tierfutter und Therapeutika für Geflügel und Lebewesen, einschließlich des Menschen, und können insbesondere bei der Behandlung von durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursachten Infektionskrankheiten verwendet werden.

Die 6-Acylamino-penicillansäuren der Erfindung können durch die folgende Formel wiedergegeben werden:

PTf

R-CH-COHH , r^~Nf 3

CH, N

NH-CH=N-R¹ O^ COOH

in der R Phenyl oder Thienyl und R¹ eine substituierte oder unsubstituierte carbozyklisehe oder heterozyklische Gruppe bedeuten.

Die in der obigen Formel mit R¹ bezeichnete carbozyklisehe oder heterozyklische Gruppe kann aromatisch oder nicht aromatisch und monozyklisch oder polyzyklisch sein. Beispiele für Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel oder dgl. Somit schließt die carbozyklisehe oder heterozyklische Gruppe insbesondere eine 5- oder 6-gliedrige monocarbοzyklische Gruppe, z.B. Phenyl oder Cyclohexyl, eine 9- oder 10-

- 2 209826/1110

gliedrige bicarbozyklische Gruppe, z.B. Naphthyl, eine 5- oder 6-gliedrige monoheterozykliecke Gruppe, z.B. Thienyl, !Dhiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyranyl, Morpholyl, Piperazyl und Piperidino ο.dgl. ein. Beispiele für im carbοzyklischeη oder heterozyklischen Ring vorhandene Substituenten sind Halogen, z.B. Chlor, Brom, Jod und Fluor, niedrige Alkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und Butyl, niedrige Alkenylgruppen, z.B. Allyl und Propenyl, niedrige Alkoxygruppen, z.B. Methoxy, A'thoxy, Propoxy, niedrige Alkylthiogruppen, z.B. Methylthio, Äthylthio und Propylthio, Nitrogruppen, Aminogruppen, niedrige Alkylaminogruppen, z.B. Methylamino, Äthylamino und Propylamino, Di-(niedrig)alkylaminogruppen, z.B. Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino und Methyläthylamino, Carboxylgruppen, niedrige Alkoxycarbonylgruppen, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxyearbonyl und Propoxycarbonyl, Carbamoylgruppen, halogenierte niedrige Alkylgruppen, z.B. Chlorinethyl, Chloräthyl und Broaäthyl, Arylgruppen, z.B. Phenyl und Naphthyl, o.dgl. Die vorstehend in Zusammenhang mit dem Alkyl- oder Alkenylteil verwendete Bezeichnung "niedrig" bezieht sich auf Gruppen mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Zahl der Substituenten im carbozyklischen oder heterozyklischen Ring kann eins oder mehr als eins betragen.

Die Salze der 6-Aeylaaino--penieilla*eäuren (I) gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung. Beispiele für die Salze sind anorganische Salze, z.B. Iatrlua-, Calium-,

2 0 9 8 2 6 /1 f 1D bad original

Calcium- und Ammoniumsalze, Salze mit organischen Aminen, z.B. Diethylamin, Iriäthylamin, Ν,Ν-Dibenzyl-äthylendiamin, Diäthanolamin, Pyrrolidin, Morpholin und Procain, Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat, Salze mit organischen Säuren, z.B. Aeetai*Propionat,Benzoat, Laktat, Maleat, Benzolsulfonat, ß-Naphthalinsulfonat und Methansulfonat, o.dgl.

Bisher sind verschiedene semisynthetische Penicillinderivate hergestellt worden. Einige dieser Derivate werden als sehr wertvolle antimikrobische Mittel mit einem breiten antimikrobischen Spektrum geschätzt. Die 6-Acylamino-penicillansäuren (I) und ihre nicht toxischen Salze weisen ebenfalls ein breites antimikrobisch.es Spektrum auf und zeigen eine starke antimikrobische Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Mikroorganismen, insbesondere gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien. Die antimikrobische Wirksamkeit der Verbindungen nach der Erfindung gleicht im wesentlichen derjenigen von bekannten semisynthetischen Penicillinderivaten, die sich gegenwärtig auf dem Markt befinden, z.B. Aminobenzylpenicillin, d.h. 6-(D-oC-aminophenylacetamido)-penicillansäure. Das Schicksal oder die Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung im lebenden Körper (in vivo) ist dagegen wesentlich günstiger. Außerdem zeigen sie eine erhebliche antimikrobische Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Stämmen, die gegen bekannte Antibiotika resistent sind. Weiterhin sind die Verbindungen nach der Erfindung gegenüber Säuren relativ

2 0 9 8 2 6 /11 Γθ

stabil und können daher nicht nur durch Injektion, sondern auch oral in der gleichen Weise wie übliche Penicillinderivate verabreicht werden. Die 6-Acylamino-penicillansäuren (I) und ihre nicht toxischen Salze sind daher als Arzneimittel zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier geeignet. Zur Verabreichung an Tiere oder Menschen können die 6-Acylamino-penicillansäuren nach der Erfindung ebenso wie ihre nicht toxischen Salze in der üblichen Weise in Porm von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit bekannten pharmazeutisch verträglichen Trägern hergestellt werden, beispielsweise zusammen mit Talkum, Stärke, Glukose, Laktose, Sucrose ο.dgl.

Die 6-Acylamino-penicillansäuren (I) nach der Erfindung können mit Hilfe von verschiedenen Verfahren hergestellt werden, von denen nachfolgend zwei typische Beispiele beschrieben werden.

' Verfahren I

Die ö-Aoylamino-penicillansäure (I) wird hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel

H-CH-CONH

f I CH₃ (ID

1 J N I_x ⁵

NH₀ S COOH

²O

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"™ 0 ™*

in der E die oben angegebene Bedeutung besitzt, in freier Form oder als Salz mit einem Reagens der Formel

X-CH=H-R' , (III)

in der X eine niedrige Alkoxy gruppe, z.B. Methoxy, Ä'thoxy und Propoxy, oder eine Trihalogenmethylgruppe, z.B. Trichlormethyl, Trifluormethyl, bedeutet und R¹ wie vorstehend beschrieben definiert ist, umgesetzt wird. Dabei wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Dichlormethan, Chloroform, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid oder Pyridin, gearbeitet. Beispiele für ein Salz der Verbindung (II) sind das Natrium-, Calium- oder Triäthylaminsalz, das Salz der ß-Naphthalinsulfonsäure o.dgl. Die Verwendung des Reagens (III) in äquimolarer oder mehr als äquimolarer Menge, bezogen auf Verbindung (II), ist vorteilhaft. Das am meisten zu bevorzugende Reaktionsmedium ist ein alkoholisches lösungsmittel. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen zwischen -50 bis +8O⁰C durchgeführt, wobei vorzugsweise während des Rührens mit Eis gekühlt wird. Wenn das Reagens (III), in dem X eine Trihalogenmethylgruppe bedeutet, verwendet wird, kann eine höhere Temperatur und eine längere Zeit erforderlich sein, bis die Reaktion vollständig beendet ist. Die erhaltene 6-Acylamino-penieillansäure (I) kann aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe der üblichen Methoden isoliert werden. In Abhängigkeit von der bei der Isolierung verwendeten Methode kann das Produkt in freier Form oder als Salz erhalten

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— 6 «■

werden.

Das Reagens (III) kann beispielsweise durch die Reaktion eines Amins der Formel

R¹-NH₂

in der B¹ wie vorstehend definiert ist, mit einem Orthoameisensäureester oder mit wasserfreiem Chloral bei einer Temperatur zwischen 50 und 160⁰C hergestellt werden.

Verfahren II

Die 6-Aeylamino-penicillansäure (I) wird hergestellt, indem 6-Amino-penicillansäure der Formel

(IV) COOH

in der freien Form oder als Salz mit einem Reagens der Formel

R-CH-COOH

J (V)

HH-CH=N-R' ,

in der R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktiven Derivat des Reagens umgesetzt wird, wobei

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gewöhnlich in einem inerten lösungsmittel, z.B. Wasser, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimehtylacetamid, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylsulfoxyd, gearbeitet wird. Beispiele für das Salz der Verbindung (IV) sind das Hatrium- und Triäthylamin-Salz o.dgl. Beispiele für die reaktiven Derivate des Reagens (V) sind Säurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Ester, z.B. p-Nitrophenylester oder if-Hydroxysuccinimid-ester, aktive Thioester, aktive Anhydride von Thiοsäuren, aktive Amide, z.B. Imidazolamid oder Triazolamid, o.dgl. Wenn das Reagens (V) selbst verwendet wird, ist die G-egenwart eines geeigneten KondensationsmitteIs, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, Ketenimin oder ein Isoxazoliumsalz, im Reaktionssystem vorteilhaft. Weiterhin kann man das Reagens (V) zunächst mit Phosgen umsetzen und das dabei entstehende N-Carboxysäureanhydrid für die Reaktion mit der Verbindung (IV) verwenden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen zwischen -50 und +5O⁰C durchgeführt. Die Isolierung der erhaltenen 6-Acylaminopenicillansäure (I) aus dem Reaktionsgemisch kann mit den üblichen Methoden durchgeführt werden. Dabei kann das Produkt in Abhängigkeit von dem bei seiner Isolierung verwendeten Verfahren in freier Form oder als Salz erhalten werden.

Das Reagens (V) kann hergestellt werden, indem beispielsweise oC -AminophenylessigBäure oder oC-Aminotliienylessigsäure nit dem Reagens (III) in einem protischen Lösungsmittel, z.B.

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Methanol oder Äthanol, Tdei Temperaturen zwischen -30 und +3O⁰C umgesetzt wird.

Die auf diese Weise hergestellte 6-Acylamino-penieillansäure (I) oder ihr Salz kann mit Hilfe an sich bekannter Verfahren in jedes andere nicht toxische Salz umgewandelt werden.

Wie vorstehend ausgeführt wurde, können die 6-Aeylaminopenicillansäuren (I) und ihre nicht toxischen Salze nach der Erfindung als antimikrobische Mittel verwendet werden, die im lebenden Körper eine günstige Wirkung entfalten.

Die Verbindungen nach der Erfindung zeigen in in-vitro-Versuchen, die nach einer üblichen Verdünnungsmethode in flüssiger Phase durchgeführt wurden, im allgemeinen die folgenden minimalen Inhibitionskonzentrationen: z.B. 0,1 bis 0,78 γ /ml gegen Staphylococcus aureus, 6,25 bis 50 γ /ml gegen Escherichia coli und 1,56 bis 3,13 γ /ml gegen Proteus. Diese Werte sind im wesentlichen denjenigen gleich, die mit einem wohlbekannten semisynthetischen Penicillinderivat, d.h. Aminobenzylpenicillin, erhalten werden. Die Verbindungen nach der Erfindung entfalten somit eine ebenso starke antimikrobische Wirksamkeit und weisen ein ebenso breites antimikrobisches Spektrum auf wie Aminobenzylpenicillin.

Bei der intramuskulären Verabreichung an Ratten beträgt beispielsweise der Serumspiegel des D-cK,- [_N-(6-Methyl-2-pyridyl)formamidinoj -benzylpenicillin-Natriumsalz (s. Bei-

209826/ 1110 - 9 -

und 6.

spiel 5) das Doppelte des Serumspiegels von Aminobenzylpenicillin (s. Tabelle A). Außerdem liefert beispielsweise D-oC-(N-2-Pyrimidylformamidino)-benzylpenicillin-Natriumsalz (s. Beispiel 6) wesentlich günstigere Serumspiegel als Aminobenzylpenicillin, wenn es subkutan oder oral an Mäuse (s. Tabelle B) und subkutan an Ratten (s. Tabelle C) verabreicht wird. Weiterhin beträgt beispielsweise der G-allenspiegel (bile level) des D-d-(N-2-Pyrimidylformaroidino)-benzylpenicillin-Hatriumsalzes bei der subkutanen Verabreichung an Ratten mehr als das Dreifache des Wertes von Aminobenzylpenicillin (s. Tabelle D). Schließlich beträgt beispielsweise die in den Urin ausgeschiedene Menge des Uatriumsalzes des D-<x-(lT-2-i^lyrimidylformamidino)-benzylpenicillins in der aktiven Form bei der oralen Verabreichung an Ratten das Doppelte der Menge des Aminobenzylpenicillins (s. Tabelle E).

Die obigen Befunde sind in den folgenden Tabellen aufgeführt. Die Testverbindungen Hr. 5 und 6 entsprechen jeweils den nachfolgend beschriebenen Verbindungen der Beispiele 5

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- 10 -

/f

Tabelle A; Serumspiegel in Ratten

Testver bindung	Serumspiegel (y/ml)	0,5 h	1 h	2 h	3 h	4 h
Nr. 5	39,0	41,5	34,0	19,0	10,8
Aminobenzyl- penicillin	20,3	8,3	2,3	0	0

Testmethode: Männliche Ratten vom Wistar-Stamm; 50 mg/kg

tlJir) Γ j Il In ΙΜΜΙΙΙΠΙΊ j Bioversuchswerte bei Verwendung

von Streptococcus hemolyticus; Mittelwerte von 5 Ratten.

Tabelle B: Serumspiegel in Mäusen

Testver bindung	sub kutan	Serumspiegel ( λ^/ml)	0,5 h	1 h	2 h	3 h	4 h	-
Nr. 6	oral	33,0	32,0	-	6,6	4,4	-
Aminobenzyl- penicillin	27,0	24,5	-	7,8	0
Nr. 6	5,1	-	7,0	-
Aminobenzyl- penicillin	3,6	-	1,7	-

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- 11 -

/ι

Testmethode: Männliche Mäuse vom ICR-Stammj 50 mg/kg

(subkutan oder oral)} Bioversuchsergebnisse unter Verwendung von Streptococcus hemolyticus; Mittelwerte von 5 Mäusen.

Tabelle Ot Serumspiegel in Ratten

Testver bindung	Serumspiegel (v/ml)	1/3 h	2/3 h	1 h	2 h	3 h
Nr. 6	74,0	35,5	11,5	2,55	0
iminobenzyl- penicillin	69,0	34,5	15	5,47	0

Testmethode» Männliche Ratten vom Wistar-Stamm} 50 mg/kg

(subkutan); Bioversuchswerte unter Verwendung von Streptococcus hemolyticusj Mittelwerte von 5 Ratten.

Tabelle D: Gallenspiegel (Bile levels) in Ratten

Teetver- bindung	Gallenspiegel (-^/ml)	0-0,5 h	0,5-1 h	1-2 h	2-3 h	3-4h	4-6 I
Nr. 6	216	290	127	41.9	8,2	1,22
Aminobenzyl- penicillin	72	92	38	17,8	1,7	0

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Testmethode: Männliche Ratten vom Wistar-Stammj 20 mg/kg

(subkutan); Biovereuchswerte unter Verwendung von Streptococcus hemolyticusj Mittelwerte von 3 Hatten.

Tabelle Ei Urinauesehe!dung bei Hatten

Testver bindung	TJrinausscheidung (#)	0 - 6 h	6 - 24 h	Gesamt
Hr. 6	13,58	2,62	16,20
Aminobenzyl- penicillin	6,26	0,86	7,12

Testmethode: Männliche Hatten des Wistar-Stammesj 50 mg/kg (oral)} Bioversuchswerte unter Verwendung von Streptococcus hemolyticusj Mittelwerte von 5 Hatten.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen beschrieben, die jedoch nicht im Sinne einer Einschränkung zu verstehen sind.

Beispiel 1

Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von Natrium-6-(D-ciC-aminobenzylacetamido)-penicillanat (0,5 g) in Äthanol (30 ml) wird Äthyl-N-phenylformimidat (Sdp. 117 bis

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118°C/40 mrnHgj n£⁵ 1,5248? 0,3 g) gegeben. Die erhaltene Mischung wird drei Stunden lang unter Eiekühlung gerührt. Die Eeaktionsmischung wird bei Temperaturen unterhalb von 20⁰C auf 10 ml eingeengt. Nach Zugabe einer großen Menge von Äther werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei Hatrium-D-oC-(N-phenylformamidino)-benzylpenicillanat (0,64 g) erhalten wird. Die quantitative Analyse des Produktes ergibt eine Reinheit von 66 5ί.

Beispiele 2 bis 13

Die folgenden Produkte werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten:

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A"

Tabelle 1

Bei spiel BTr.	Ausgangs verbindung	Reagens	Name	Sdp. (^öC/imnHg]	„26 ¹¹D	Produkt	Name	Rein heit (*)
2	D-d-Amino- benzylpeni- cillin- Na-salz	Äthyl- N-2- Methoxy- phenyl- form- imidat	96,5- 98,5/2	1.5332	D-Ot^. (N-2- Methosy-phenyl- formamidino)- benzyl- penicillin- Na-s alz	60
3	D-oL-Amino- benzylpent- cillin- Ha-salz	Xthyl- N-2- pyridyl- form- imidat	110 - 111.5/ 27	1.5275	D_oC_(N-2- Pyridylform- amidino)- benzylpeni- cillin- Na-s al s	77
4	D-flL-lmino- benzyl- penicil- lin- Na-B alz	Xthyl- N-3- pyridyl- form- imidat	126,5 - 128/ 25 - 28	1.5284	D_ot._(N-3- pyridylform- amidino)- benzylpeni- clllin- Na-BaIz	71
5	D-oC-Amino- benzyl- penicil- lin- Na-s al ζ	Xthyl- N-(6- methyl- 2-pyri- dyl)- fona- imidat	115 - 118/24	1.5207	D^.fir_(6- Methyl-2- pyridyl)form- amidinoj -b en- zyl-penicillin- Na-salz	74
6	D-Ar-Amino- benzyl- penicil- lin- Na-salz	ithyl- N-2- pyrimi- dyl-form- iaidat t	139 - 141/26	-	D^U(N-2- pyrimidylfona- amidino) -benzyl- penieillin- Na-salz	70
7	D-ol-Amino- benzyl- penicil- lin- Na-s alz	Xthyl- N-piperi- dino-fona- imidat	92,5/ 27,5	—	D-oC-( N-piperi- dinoformamidi- no)-benzylpeni- cillin- Na-s al ζ	70

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Tabelle 1 (Fortsetzung)

Bei spiel Hr.	Ausgangs- rerbindung	Eeägens	Name	Sdp. (°c/imnHg)	4⁶	Produkt	iein- eit #)
8	IHft-Amino- benzyl- penicil- lin- Na-s al ζ	A'thyl- N-(3- me thy 1-2- pyridyl )- form- imidat	115 - 116,5/20	1.5233	Name '.	75
9	D-eC-Amino- benzyl- penicil- lin- Ha-salz	Äthyl- N-4- pyridyl- form- imidat	125 - 127/23	el⁷) 1.5265	D-cC-[n-(3- methyl-2- pyridyl)form- amidlnoj-ben- zylpenicillin- Na-salz	85
10	D-oCs-Amino- benzyl- penicil- lin- Na-s al ζ	Xthyl- U-(5- cb.lor-2- pyridyl)- form- imldat	(Fp.) 40-43	-	D-oC-(N-4-pyri- dy If ο rmami dino) -benzylpenicil· lin-Na-salz	63
11	D-oC-Amino- benzyl- penicil- lin- Na-salz	Xthyl- N-2- thiazo- lyl-f onn- imidat	114 - 116/24	1.5408	D^_pj-(5- chlor-2-pyri- dyl)formamidi- no] -benzylpeni- cillin- Na-salz	90
12	D-xfo-Amlno- benzyl- penicil- lin- Ua-Salz	Äthyl- N-2- tetra- zolyl- form- imidat	(ΪΡ.) 123 - 125	-	D-t?C- (fr-2-Thi a- zolylformami- dino)-benzyl- penicillin- Na-salζ	50
13	D-oC—Amino— benzyl- penicil- lin- Na-salζ	Äthyl- N-2- triazi- nyl-form- imidat	128 - 131/22	-	D-^-(N-2-!Tetra- zolylform- amidino)- benzylpenicil- lin-Na-salz	80
D-oC-(li-2-a?ri- azinylform- amidino)- benzylpeni- cillin Na-salζ

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Beispiel 14

Eine Mischung von Natrium-D-c^-Aminobenzylpenicillanat (0,25 g) und N-(β,β,β-Trichloräthyliden)-anilin (Sdp. 105°C/ 6,5 mmHgj 3 ml) wird bei 70 bis 7.5°C 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und eine große Menge einer Äther/n-Hexan-Mischung wird hinzugefügt. Die ausgefallenen Kristalle werden mit einer Zentrifuge abgetrennt und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei Natrium-D-ot-(N-Phenylformamidino)-benzylpenicillanat (0,05 g) erhalten wird. Das Produkt liefert einen identischen Fleck wie das des Beispiels 1 im Dünnschientchromatοgram.

Beispiel 15

Zu einer Suspension von Natrium-D-c>C--(N-Pheny If ormamidino)-phenylacetat (Fp. 234 bis 238⁰C (Zers.)j 138 g) in Methylenchlorid (25 ml) wird Ithyl-chlorcarbonat (0,54 g) tropfenweise unter Rühren bei -10⁰O zugegeben. Nach 50 Minuten wird dazu eine Suspension von 6-Aminopenicillansäure (1,08 g) in Triäthylamin (1,01 g) und Methylenchlorid (50 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden bei O⁰O und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Zufügen von Äther zu der Reaktionsmischung werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand in Aceton gelöst. Nach dem Zugeben einer Lösung von Oalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zu dieser Löoung wird der Niederuchlag durch FiLtraticm gesammelt

2 0 9 8 2 ß / I I 1 ü

- 1 / - _BAD

und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Dabei wird Calium-D-oC-(N-PhenyIformamidino)-benzylpenicillanat (0,75 g) erhalten. Die quantitative Analyse des Produktes durch Jodometrie ergibt eine Reinheit von 75 #.

Beispiel 16

Zu einer Suspension von Natrium-D-oC-(N-2-Pyridylformamidino)-phenylacetat (Pp. 231 bis 236⁰C (Zers.)j 13,8 g) in Methylenchlorid (250 ml).wird unter Rühren bei O⁰G Äthylchlorcarbonat (5,4 g) tropfenweise zugefügt. Eine Stunde nach Beendigung der Zugabe wird eine Lösung einer äquimolaren Menge von ö-Aminopenicillansäure-triäthylamln-salz in Methylenchlorid (300 ml) unter Kühlung zu der Reaktionsmischung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei O⁰C 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmisehung wird filtriert und das Filtrat bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von Calium-2-Ä'thylhexanoat in n-Butanol versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Dabei wird Calium-D-oC-(N-2-Pyridylf ormamidino) -benzylpenicillanat (5,8 g) erhalten. Die quantitative Analyse des Produkts durch Jodometrie ergibt eine Reinheit von 64 ^.

BAD

2 (J!) ίϊ 2 fi / 1 I in

Claims

Patentansprüche

6-Acylamino-penicillansäure der allgemeinen Formel

R-CH-CONH

NH-CH=N-R¹

0'... ^N COOH

in der R eine Phenyl- oder Thienylgruppe und R¹ eine substituierte oder unsubstituierte carbozyklische oder heterozyklische Gruppe bedeuten, und ihre nicht toxischen Salze.
2. 6-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der R und R^f 3^e eine Pheny!gruppe bedeuten.
3. e-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der R eine Phenyl- und R¹ eine 2-Methoxyphenylgruppe bedeuten.
4. 6-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der R eine Phenyl- und R¹ eine 2-Pyridylgruppe bedeuten.
5· e-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der R eine Phenyl- und R¹ eine 3-Pyridylgruppe bedeuten.
6. ö-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der R eine Phenyl- und R¹ eine 6-Methyl-2-pyridylgruppe bedeuten«

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- 19 -

Io
7. ö-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der R eine Phenyl- und E¹ eine 2-Pyrimidylgruppe bedeuten.
8. o-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der E eine Phenyl- und R' eine Piperidinogruppe bedeuten.
9. o-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der

R eine Phenyl- und R¹ eine 3-Methyl-2-pyridylgruppe bedeuten.
10. o-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der R eine Phenyl- und R¹ eine 4-Pyridylgruppe bedeuten.
11. o-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der R eine Phenyl- und R¹ eine 5-Chlor-2-pyridylgruppe bedeuten.
12. e-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der R eine Phenyl- und R¹ eine 2~Thiazolylgruppe bedeuten.
13. 6-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der E eine Phenyl- und R¹ eine 2-Tetrazolylgruppe bedeuten.
14. ö-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der R eine Phenyl- und R' eine 2-Triazinylgruppe bedeuten.
15. 6-Acylamino-penicillansäure nach Anspruch 1, in der R' eine substituierte oder unsubstituierte aromatische, carbozyklische oder heterozyklische Gruppe bedeutet.

20982 6/1110 ^BAD original

-ZO-
16. Verfahren zur Herstellung der 6-Acylamino-penicillansäure und ihrer nicht toxischen Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichne t, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-CH-COlTH ..

-CH

im,

in der R eine Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet, in freier Form oder als Salz mit einem Reagens der Formel

X-CH=N-R'

in der R^f eine substituierte oder unsubstituierte carbozyklische oder heteroayklische Gruppe und X eine niedrige Alkoxy- oiler Trihalogenmethy !gruppe bedeuten, umgesetzt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -50 und +80⁰C durchgeführt wird.

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19. Verfahren zur Herstellung der 6-Acylaminopenicillansäure und ihrer nicht toxischen Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichne t , daß eine Verbindung der Formel

IL

''CE,

IT

O" " COOH

in freier Form oder als Salz mit einem Reagens der allgemeinen Formel

R-CH-OOOH

NH-CH=Ii-R' '

in dem R eiiie Phenyl- oder Thienylgruppe und R' eine substituierte oder unsubstituierte carbozyklische oder heterozyklische Gruppe bedeuten, oder mit einem reaktiven Derivat dieses Reagens umgesetzt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch g β k e η η ze ichne t , daß die Reaktion bei Temperaturen zwischen -50 und f50°C durchgeführt wird.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 6-Acylamino-penicillansäure oder ein nicht toxisches Salz··

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derselben nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
23· Arzneimittel mit antimikrobischer Wirkung zur uekämpfung von insbesondere durch gram-positive und gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheit, dadurch gekennzeichnet, daß es 6-Acylaminopenicillansäure oder ein nicht toxisches Salz derselben enthält.
24. Zusatzstoff für Futtermittel, dadurch gekennzeichnet, dai3 er aus 6-Acylarnirio-peniciliansäure oder einem nicht toxischen Salz derselben besteht,

BAD ORIGINAL

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