DE2143600A1

DE2143600A1 - Fluorendenvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und entzündungshemmende Mittel

Info

Publication number: DE2143600A1
Application number: DE19712143600
Authority: DE
Inventors: Eric Thomas Levine Seymour David North Brunswick Principe Pacifico Anthony So River Diassi Patrick Andrew Westfield NJ Stiller (V St A)
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1970-09-09
Filing date: 1971-08-31
Publication date: 1972-03-16
Also published as: CH548362A; CH548363A; HU163350B; BE772417A; FR2106396B1; PH11416A; GB1364516A; CH563332A5; AU461519B2; IE36766B1; NL7112404A; CH551940A; AU3324671A; SE380517B; CA998400A; DK135230B; CH564505A5; ES394885A1; US3859340A; CH548369A

Description

u.Z.: G 4 H G (j/Bz/k)
Gase 70 913-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC.,
New York, N .Y=, V.St.A.

" Fluorenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und entzündungshemmende Mittel "

Priorität: 9· September 1970, V.St.A., Nr. 70 913

Die Erfindung betrifft Fluorenderivate der allgemeinen Formel I

(D

in der X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, eine Trifluormethyl- oder eine Nitrogruppe und Y einen Rast der allgemeinen Formeln

' B¹ 0 Y

-C-Z , -C-COOR^ · . " I₂ oder -C-Z

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21

4^600

bedeutet, wobei Z eine Carboxylgruppe, ein Rest der allgemeinen

5 1

Formel -COOR oder eine Cyanogruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein nieder-Alkyl- oder monocyclischer Cyclo-

alkylrest, R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder ein monocyclischer Cycloalkylrest, R^ ein Wasserstoffatom oder ein nieder-Alkylrest und R ein Wasserstoffatom, ein nieder-Alkyl- oder monocyclischer Cycloalkylrest ist und

5
R ein nieder-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein Metallion bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom ist, Y verschieden ist von der Gruppe -CE^ COQH und deren Salze.

Der Begriff "nieder-Alkylrest¹¹ umfasst in der vorliegenden Anmeldung sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste mit bis 8 C-Atomen. Solche Alkylreste sind. z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert .-^Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl- und 2,2,4-Trimethylpentylgruppe. Die nieder-Alkylreste können Substituenten, wie einen Arylrest, enthalten.

atome Die Halogenatome können Pluoi?-,. Brom-, Chios- oder Joct-'sein, mit der Massgabe, dass, wenn X ein Chloratom ist, Y verschieden ist von der Gruppe -CH₂COOH.

Der Begriff "nieder-Alkoxyrest" umfasst geradkettige und verzv/eigte Alkoxyreste der allgemeinen Formel RO- , in der R jeder der vorstehend genannten nieder-Alkylreste sein kann.

Der Begriff "unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen"

2 09 812/1858

BAD ORiGJNAL

umfasst die Aminogruppe und Mono- oder Di-nieder-Alkylaminogruppen, v/obei die nieder-Alkylreste wie vorstehend definiert sind. Solche Aminogruppen sind z.B. die Amino-, Methylann.no-, Ä'thylamino-, Isopropylamino-, Heptylamino-, Dimethylamine-, Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Methylbutylamino-, Äthyl-i-propylamino- und die Acylaminogruppe, v/obei sich der Acylrest von Carbonsäuren mit bis 11 C-Atomen ableitet. Solche Carbonsäuren

aarbonsäuren, sind z.B. die niederen aliphatischen**wie Ameisensäure, Essigsäure, Propiopsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure und Capronsäure, die nied°r-/lkencarbonsäuren, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, 3-Butensäure und 3-Methylcrotonsaure, die monocyclischen Arylcarbonsäuren, wie Benzoesäure und Tolylcarbonsäuren, die monocyclischen Aryl-nieder-alkanearbonsäuren, wie Phenylessigsäure, ß-Phenylpropionsäure, ot-Pheny!buttersäure, und 5-(p-Methylphenyl)-pentansäure, die Cycloalkylcarbonsäuren, wie Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentancarbonsäure und Cyclohexancarbonsäure, die Cycloalkenylcarbonsäuren, wie 2-Cyclobutencarbonsäure und 3-Cyclopentencarbonsäure, und die Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-nieder-alkancarbonsäuren, wie Cyclohexanessigsäure, , iX-Cyclopentanbuttersäure, 2-Cyclopentenessigsäure und 3-(3-Cyclohexen)-pentensäure.

Der Begriff "Arylrest" umfasst monoeyclische, carbocyclische Arylreste. Solche Arylreste sind z.B. die Phenylgruppe und substituierte Phenylgruppen, wie nieder-Alkylphenyl- und Halogenphenylreste und die Nitrophenylgruppe. nieder-Alkylphenylreste sind z.B. die Tolyl-, Äthylphenyl- und Butylphenylgruppe und Di-(nieder-alkyl)-phenylreste, wie die Dimethylphenyl- und 3»5-

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Biäthylphenylgruppe; Halogenphenylreste sind z.B. die Chlorphenyl-, Bromphenyl- und 2,4,5-Trichlorphenylgruppe.

Der Begriff "monocyclischer Cycloalkylrest" umfasst.Cycloalkylreste mit 3 "bis 6 Ringatomen, wobei im Eing ein Schwefelatom enthalten sein kann. Solche Cycloalkylres'te sind z.B. die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.

Nachstehend sind Beispiele erfindungsgemässer Verbindungen aufgeführt :

1.

C-COOC₂H₅

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C-COOC₃H₇

1 I

C-COOC₄H₉

C-COOC₅H₁₁

CH,

209812/1858

2U3600

C-COOC₄H₉

CH-COOH

C -COOCH,

C-COOCH.

209812/1858

2H3600

16.

18.

„ C-COONa

19.

20.

21.

(CH,

-COO)

209812/1858

^C2^H5

CH-,

C-COOCH,

CH.

23.

C-COOC₂H₅

C-COOC₅H₁₁

20981271858

1 I

CH₂COOH

ί C-COOC₂H₅

209812/1858

CH,

-10-

C-COOCH.

36. CF-

Il
C-COOCH.

CH₂COOH

CH-COOH

209812/1858

- ix-

CH₂COONa

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y der Rest

•5
-C-COOR ist, können durch Umsetzung von Fluoren oder einem in 7-Stellung substituierten Fluoren mit einem nieder-Alkyloxalylhalogenid der allgemeinen Formel

0 0

H ti ¹Z

HaI-C-COR^

in Gegenwart eines Katalysators, wie Aluminiumchlorid oder eines anderen Friedel-Crafts-Katalysators hergestellt werden, wobei .eine Verbindung der allgemeinen Formel

O O

Il Il 3

C-C-OR

(II)

erhalten wird, in der R^ ein nieder-Alkylrest, z.B. eine Äthylgruppe, ist.

Die vorstehend genannte Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichloräthan, Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorkohlen- stoff oder Petroläther, bei einer Temperatur von etwa -5 bis etwa 415°C und vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 10⁰C durchgeführt. Das Molverhältnis des eingesetzten Fluorens zu dem nieder-Alkyl-

209812/1858

- X2- 2U3600

oxalylhalogenid liegt im Bereich von etwa 0,9 : 1 bis etwa 0,75 : 1 und vorzugsweise von etwa 0,9 : 1 bis etwa 0,85 : 1.

■Ζ -ζ ι

Der Rest -COOR in der allgemeinen Formel II, in der R^ ein nieder-Alkylrest ist, kann durch basische Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäuregruppe umgewandelt werden, wobei eine Fluoren-2-glyoxylsäure entsteht. Hierbei wird ein Fluoren der allgemeinen Formel II mit einer Base, z.B. einem Alkalimetalloder Erdalkalimetall-hydroxid oder -alkoxid, wie Natriumhydroxid oder Natriummethylat, in Gegenwart eines wasserhaltigen Alkohols mit bis zu etwa 5 C-Atomen, wie Methanol oder Äthanol, eingesetzt. Die vorgenannten Fluoren-2-glyoxylsäuren können durch Verestern nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden Ester überführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y den Rest -C-COOH

bedeutet, können durch Umsetzen eines in Diäthyläther oder anderen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Diisopropyläther oder

in der R^ ein Wasserstoffatom ist, Dimethoxymethan, gelösten Fluorene der allgemeinen Formel Ilj.

mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel R MgHaI, wie CH,MGrJ, in Diäthyläther hergestellt werden. Hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III

_Y _ (in)

209812/185*

2U3600

1 2

erhalten, in der R eine Hydroxylgruppe und R ein Alkyl- oder monocyclischer Cycloalkylrest ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R ein nieder-Alkyl- oder monocyclischer Cycloalkylrest ist, können durch Alkylieren von Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel III, •in der R ein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkylhalogenid oder einem Cycloalkylhalogenid in Dimethylformamid¹oder Diäthylenglycoldimethyläther in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid,

π⁴ hergestellt werden. ,

CH

It

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y der Rest -C-COOH ist, das heisst, oC-Methylenfluoren-2-Essigsäuren können durch Umsetzen einer in <xü-Stellung substituierten oi—Hydroxyfluoren-2-Essigsäure der allgemeinen Formel III, die ein Wasserstoffatom an dem Kohlenstoffatom enthält, das dem die Hydroxylgruppe tragenden Kohlenstoffatom benachbart ist, mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in Dioxan oder einem anderen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.

R⁴ t

CH

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y der Rest -C-COOH ist, können auch durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II in einer Wittig-Reaktion mit einem substituierten Triphenylphosphoniumhalogenid, wie Methyltriphenylphosphoniumbromid, hergestellt werden.

R¹

. I

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y der Rest -C-COOH

2G9812/18S8

BAD ORIGINAL

ist, wo"bei R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,

CH
in der Y der Rest -C-COOH ist, hergestellt werden..

Ferner können erfindungsgemäss Verbindungen der allgemeinen
Formel IV

CH₂COOH

in der X eine Hydroxylgruppe, ein nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Fluor- oder Bromatom ist, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzen

einer in 7-Stellung substituierten Fluoren-2-glyoxylsäure oder

oder

eines entsprechenden Esters der allgemeinen Formel Il^von Fluoren-2-glyoxylsäure mit Hydrazin— oder Hydrazin-hydrat in einer modifizierten Wolff-Kishner-Reaktion hergestellt werden. Die Umsetzung wird so lange bei einer Temperatur von etwa I30 bis etv/a 180⁰C
durchgeführt, bis eine Lösung erhalten wird. Die Lösung wird auf eine Temperatur von etv/a 50 bis etwa 60⁰C abgekühlt und dann mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoholat, wie Kaiiumhydroxid oder Natriumäthylat, behandelt. Das Molverhältnis der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel II zu Hydrazin liegt im Bereich von etwa 0,01 5 1 bis etwa 0,2 s 1 und vor-

20S812/18S8
BAD ORIGINAL

2H3600

zugsweise von etwa 0,01 : 1 bis etwa 0,05 : 1. Das Molverhältnis der Base zu der Verbindung der allgemeinen Formel II liegt im Bereich von etwa 0,15 : 1 bis etwa 0,3 : 1 und vorzugsweise von etwa 0,2 : 1 bis etwa 0,25 : 1.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV und Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y der Rest

E²
-CH-COOH

ist, können durcli Umse^en des entsprechend substituierten Fluoren-2-carbonsäurehalogenids mit einem Diazoalkan hergestellt werden. Hierbei entsteht das entsprechende Diazoketon, das durch eine Wolffsehe Umlagerung in einen Ester überführt wird. Dieser Ester wird anschliessend hydrolisiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel V

R¹ C-CN

Il I₂

1 2

in der R keine Hydroxylgruppe ist und R einen Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen oder einen monocyclischen Cycloalkylrest bedeutet, können durch Alkylieren eines 2-Fluorenacetonitrils der allgemeinen Formel

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- ie- 2U3600

(VI)

mit einem Alkyl- oder Cycloalkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Diäthylenglykoldimethyläther, hergestellt v/erden.

Die Cyanogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel V kann durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführt werden.

OH t

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y den Rest -C-CN

bedeutet, wobei R kein Wasserstoffatom ist, können durch Umsetzen eines 2-Acylfluorens der allgemeinen Formel

(VII)

mit einem Alkalimetallcyanid, wie Natriumcyanid, oder mit Cyanwasserstoff in saurem Medium, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y der Rest

R⁴
t

CH
η

-C-CN
ist, können durch Dehydratisieren eines «X-Hydroxyfluoren-2-

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acetonitrils der allgemeinen Pormel VIII

2U3600

(VIII)

das ein Wasserstoffatom an dem Kohlenstoffatom enthält, das dem die Hydroxylgruppe tragenden Kohlenstoffatom, benachbart ist, mit einer Mineralsäure oder mit Phosphoroxychlorid in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden» Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Pormel IX

(IX)

tonnen durch katalytisch^ Hydrierung und anschliessende basische Hydrolyse in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel X

(X)

umgewandelt werden.

R ι

Verbindungen der allgemeinen Pormel I, in der Y der Rest -C-COOH

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2U3600

oder -CHpCOOH ist, können in die entsprechenden 7-hydroxylierten Verbindungen durch Fermentation mit einen geeigneten Mikroorganismus umgewandelt werden. Die enzymatische 7-Hydroxylierung kann durch Einbringen des als Substrat dienenden Fluorene in eine wachsende oder bereits gewachsene Kultur eines geeigneten Mikroorganismus durchgeführt werden. Ferner kann die enzymatische 7-Hydroxylierung mit den von der Kulturbrühe abgetrennten Zellen, Sporen oder dem Myeel einer Kultur eines Mikroorganismus oder mit aus den Zellen eines Mikroorganismus abgetrennten hydroxylierenden' Enzymen durchgeführt v/erden.

Zur enzymatischen 7-Hydroxylierung geeignete Mikroorganismen umfassen Glieder der Gattungen Aspergillus, z.B. Aspergillus ochraceüs, Aspergillus nidulans und Aspergillus niger, Rhizopus, z.B. Rhizopus arrhizus, Syncephalstrum, z.B. Syncephalstrum racemosum, Thamnidium, z.B. Thamnidium elegans, Mucor, z.B. Mucor adriaticus, Trichothecium, z.B. Trichothecium roseum, Phycomyces, z.B. Phycomyces nitens, Penicillium, z.B. Penicillium expansum, Blakeslea, z.B. Blakeslea trispora, Cercospora, z.B. Cercospora melonis, Cunninghamella, z.B. Cunninghamella blakesleeana, Botrytis, z.B. Botrytis cinerea oder Corticium, z.B. Corticium sasaki.

Wenn die 7-Hydroxylierung mit einem Mikroorganismus durchgeführt wird, .wird dieser in einer geeigneten Nährlösung unter aeroben Bedingungen in an sich bekannter Weise fermentiert.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäss verwendeten Mikroorganismen unter denselben Fermentationsbedingungen fermentiert

209812/1358

BAD ORIGINAL

die zur Herstellung von Antibiotika oder Vitaminen angewendet

oder werden. Der verwendete Mikroorganismus wird daher in "lauf einem geeigneten Nährinedium in Gegenwart einer geeigneten Sauerstoffquelle, wie Luft, fermentiert. Das Nährmedium enthält im wesentlichen eine assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoffquelle. Die Kohlenstoffquelle kann ein Kohlenhydrat, wie Rohrzucker, Melasse, Glucose, Maltose, Stärke oder Dextrin, sein. Als Stickstoff quelle kann eine natürliche Stickstoffquelle, z.B. Sojabohnenmehl, Kaisquellwasser, Fleischextrakt, bei der Alkoholherstellung anfallende ⁿ^sliche Rückstände, Peptone und/oder Hefeextrakt, oder eine synthetische Stickstoffquelle, die aus einfachen organischen und anorganischen Stickstoffverbindungen, wie Ammoniumsalzen, Alkalinitraten, Aminosäuren oder Harnstoff, besteht, verwendet werden.

Das in Viasser, einem Wasser-Alkohol-Gemisch oder in Dimethylformamid gelöste Substrat wird, wenn der Mikroorganismus als solcher verwendet wird, dem Nährmedium entweder zu Beginn oder während der Fermentation zugesetzt. Das gelöste Substrat kann auch zu einem wässrigen Medium, das die abgetrennten Zellen, Sporen oder das zellfreie hydroxylierende Enzym enthält, gegeben werden. Nach einer Reaktionszeit von etwa 1 bis etwa 200 Stunden, die von der Konzentration des Substrats und des hydroxylierenden Enzyms abhängt, ist die Hydroxylierung praktisch vollständig abgelaufen. Das entstandene, in 7-Stellung hydroxylierte Fluoren kann, falls es fest ist, durch Filtration oder Zentrifugation oder durch Gegenstromextraktion isoliert werden.

Die in 7-Stellung hydroxylierten Verbindungen können auch aus

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den entsprechenden 7-Aminoverbindungen durch Diazotieren hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen bilden in Form der Säuren Salze mit organischen Basen, z.B. Alkylarninen, wie Methylamin,

1-Amino-l-desoxysorbit, Äthylamin, Isopropylamiri>- ^Anilin und Dirnethylamin,

heterocyclischen Aminen, wie Piperidin;und Morpholin, und mit anorganischen Basen, z.B. Ammoniumhydroxid, Alkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid.und Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxiden, wie Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid, Alkalimetallcarbonaten und -bicarbonaten, wie Natriumcarbonat und Kaliumbicarbonat. Diese Salze können auch bei der Herstellung und/oder Isolierung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden. Wenn eine erfindungsgemässe Verbindung in Form eines solchen Salzes erhalten wird, kann daraus durch Neutralisation mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie Zitronensäure, die Verbindung in Form der Säure freigesetzt v/erden. Aus den Verbindungen in Form der Säure können durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Basen andere Salze hergestellt v/erden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wertvolle entzündungshemmende Mittel. Sie dienen ferner zur Behandlung von Zuständen, die auf entzündungshemmende Mittel ansprechen. Auch Fluoren-2-essigsäure und 7-Chlorfluoren-2-

Sssigsäure haben wertvolle entzündungshemmende Eigenschäften· Zur Behandlung von Entzündungen wird eine entzündungshemmende Menge der erfindungsgemässen Verbindungen oder von Fluoren-2-essigsäure oder 7-Chlorfluoren-2—essigsäure verabreicht. Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen verhindern und hemmen

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- 21 wirksam die Granulomgewebe-Bildung in Warmblütern in ähnlicher V/eise wie Indomethacin. Die Verbindungen können zur Herabsetzung der Empfindlichkeit bei Gelenkschwellungen, Schmerzen und Steifheit bei Säugetierarten, z.B. in Fällen von rheumatischer Arthritis, verwendet werden. Zur Herstellung von Arzneimitteln kann eine erfindungsgemässe Verbindung oder eines ihrer pharmakologisch verträglichen Salze des vorstehend beschriebenen Typs nach bekannten pharmazeutischen Methoden zu. oral verabreichbaren Präparaten, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Pulvern, verarbeitet werden. Die tägliche Gesamtdosis beträgt etwa 100 mg bis 2 g, vorzugsweise 100 mg bis 1 g, in zwei bis vier Einzeldosen. So wird z.B. durch etv/a 150 mg/kg/Tag die Pfotenschwellung bei Ratten wirksam herabgesetzt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
Fluoren-2-glyoxylsäureäthylester

Eine Suspension von· 75 g Aluminiumchlorid in 200 ml Dichloräthan wird auf 5°C abgekühlt und anschliessend während 60 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 50 g Äthyloxalylchlorid und 53»6 g Fluoren in 200 ml Dichloräthan versetzt, wobei die Temperatur unter 10⁰C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen und mit lOprozentiger Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Dieses Gemisch v/ird mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend eingedampft.

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BAD ORIGINAL

_ 22 _

2U3600

Es v/erden 86 g Fluoren-2-glyoxylsäureäthylester vom P. 81 bis 82⁰C erhalten.

Beispiele 2 bis 7

Gemäss Beispiel 1 wird Athyloxalylchlorid mit den auf der linken Seite der Tabelle I aufgeführten, in 2-Stellung substituierten Pluorenen umgesetzt, wobei die auf der rechten Seite der Tabelle I aufgeführten Fluoren-2-glyoxylsäureester erhalten v/erden.

Tabelle I

-C-COOC₂H₅

Beispiel 2

5 6 7

-3

NH

OC₂H₅ Cl

-3

NH OC₂H₅

Cl NH„

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BAD ORJQINAL

_ ₂₅_ 2U3600

Beispie]. 8 PIuoren-2-flyoxy1säure

Ein Gemisch aus 9,95 g Fluoren-2-glyoxylsäureäthylester und 1,60 g Natriumhydroxid in 100 ml ^Oprozentigein wässrigem Äthanol wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und mit lOprozentiger Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Das Keaktionsgeinisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird ur^nr Verwendung von Aktivkohle aus einem Benzol-Hexan-Gemisch kristallisiert. Es werden 7,1 g Pluoren-2-glyoxylsäure vom P. 135 "bis 137°C erhalten. Nach Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch beträgt der P. 139 bis 140⁰C.

Beispiele 9 bis 14

Das Verfahren wird gemäss Beispiel 8 durchgeführt, wobei anstelle von Fluoren-2-glyoxylsäureäthylester die in den Beispielen 2 bis 7 hergestellten, in 7-Stellung substituierten Pluoren-2-glyoxylsäureester eingesetzt werden. Es werden die entsprechenden, in 7-Stellung substituierten Pluoren-2-glyoxylsäuren erhalten, die in der Tabelle II aufgeführt sind.

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BAD ORfGfNAl.

Tabelle II

Beispiel θ

X CH_n

CH₃

NH

Cl NH

Beispiel

15

Pluoren-2-eSsigsäure

Eine Suspension von 33»7 g Fluoren-2-glyoxylsäure in 50 ml Hydrazin-hydrat wird so lange unter Rückfluss erhitzt, bis eine Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird abgekühlt und portionsweise mit insgesamt 33,7 g Kaiiumhydroxid versetzt. Dieses Gemisch wird sodann eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Hydrazin wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige

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Schicht wird mit lOprozentiger Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und anschliessend mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 29,7-g Fluoren-2-essigsäure vom P. 184 bis 186⁰G erhalten.

Beispiele 16 bis 20

6-emäss Beispiel 15 werden die auf der linken Seite der Tabelle ΙΙΠ aufgeführten, in 7-Stellung substituierten Fluoren-2-glyoxylsäuren, die wie in den Beispielen 8 bis 14 beschrieben hergestellt wurden, mit Hydrazin-hydrat umgesetzt, wobei die in 7-Stellung substituierten iTu.oren-2-essigsauren erhalten werden, die auf der rechten Seite der Tabelle III aufgeführt sind.

Tabelle IIT

- C-COOH X

;, -CH₂COOH

Beispiel

16 .

17

18

19

20

^C2^H5

OCH.

NH

^C5^H11

^C2^H5 OCH„

NH.

CH.

NH

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2U3600

Beispiel 21

^-Methyl— cC-hydroxyf luoren-2— .essigsaure

Eine gekühlte lösung von 4,5 g Fluoren-2-glyoxylsäure in

mit 150 ml Diäthyläther wird während 45 Minuten tropfenweise ""einem aus 2,1 g Magnesium und 6,5 ml Methyljodid in 145 ml Diäthyläther hergestellten Grignard-Reagens versetzt. Das Gemisch wird anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Dieses Gemisch wird mit 250 ml . 5Qprozentiger Essigsäure behandelt und dann mit lOprozentiger Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Die Diäthylätherschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit weiterem Diäthyläther extrahiert» Die vereinigten Diäthylätherschichten werden mit einer Natriumchloridlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magneslmsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 3,7 g ot-Methyl-oc.-hydroxyfluoren-2-essigsäure vom P. 164 bis 168 C erhalten. Nach Umkristallisieren aus einem Essigsäureäthylester-Hexan-Gemisch beträgt der F.-; . 170 bis 171⁰C, Λ. ^Ογ 3400 cm"¹

Beispiele 22 bis 27

Gemäss Beispiel 21 werden die in der linken Spalte der Tabelle IV aufgeführten, in 7-Stellung substituierten Pluoren-2-glyoxylsäuren mit den in der mittleren Spalte aufgeführten Grignard-Reagentien versetzt, wobei die in der rechten Spalte der Tabelle IV aufgeführten oc-Alkyl-o£.-hydroxyfluoren-2-essigsauren erhalten werden.

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Beispiel

CH-

24	OC₂H₅
25	Cl
26	NH₂
27	NO,

Tabelle IY

Ii

,-C-COOH

R MgHaI

CH.

C₂H₅ C₃H₇

Hal

{1-C₃H₇ J

Br Cl

J
Cl

N(CH₃)₂

CH,

OC₂H₅

Cl

NH,

NO

CH„

^C2^H5 C₃H₇

Beispiel 28 <#--Hethylenfluoren-2-essigsäure

Eine Lösung von 5,7 g «o^-Methyl-o£-hydroxyfluoren-2-essigsäure und 11,4 ml Schwefelsäure in 300 ml Dioxan wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzte Das Reaktionsgemxsch wird in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Dieses Gemisch v/ird mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. · Es v/erden 5,2 g QC-Methylenfluoren-2-essigsäure vom F. 183 bis 185°C erhalten. Nach Umkristallisieren aus 95prozentigem Itha-

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nol beträgt der F.

- 28 190 bis 191⁰C,

cm

-1 ·

Beispiele 29 Ms 31

Gemäss Beispiel 28 werdenin 7-Stellung substituierte cc-Alkyl- <*--hydroxyfluoren-2-essigsäuren mit Schwefelsäure in Dioxan unter Rückfluss erhitzt, wobei die entsprechenden, in der Tabelle V aufgeführten £>L-Alkylenfluoren-2-essigsäuren erhalten werden.

Tabelle V Beispiel

29· 3Ö

31

X Cl

NO,

-COOH

H-CH.,

^C2^H5

Beispiel 32 oc^-Methylenfluoren-2-essigsäure

Ein Gemisch aus 0,48 g Natriumhydrid und 5 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren auf 70 bis 80⁰C erhitzt bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Die Lösung wird abgekühlt und mit 7,14- g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 10 ml Dimethyl sulf oxid

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-₂₉ - 2U3600

versetzt. Dieses Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit 5,32 g Pluoren-2-glyoxylsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 60 Minuten gerührt, und anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird nach Zugabe von Wasser mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch dreistündiges Erhitzen unter Rückfluss in 50 ml 5Oprozentigem Methanol, das 5 g Kaiiumhydroxid enthält, hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei £?C-Methylenfluoren-2-essigsäure erhalten wird.

Beispiel 33 oC^-Hydroxy- o6-methylf luoren-2-acet onitril

Ein Gemisch aus 5,32 g 2-Acetylfluoren in 20 ml Diäthyläther und 40 ml V/asser wird auf 5°C abgekühlt und heftig gerührt. Das Gemisch wird portionsweise mit 2,45 g Natriumcyanid versetzt. Die erhaltene Lösung wird anschliessend mit 4,8 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, wobei die Temperatur zwischen 5 und 1O⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit V/asser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei Ä^-Hydroxy-oO-methylfluoren~2-acetonitril erhalten wird.

209812/1858

2U3600

Beispiele 34 "bis 38

Gemäss Beispiel 33 werden die auf der linken Seite der Tabelle VI aufgeführten 2-Acylfluorene mit Hatriumcyanid und Salzsäure umgesetzt, wobei die auf der rechten Seite der Tabelle VI aufgeführten ^-Hydroxyfluoren^-acetonitrile erhalten v/erden.

Tabelle VI

¹H

Beispiel

34 35 36 37 3Ö

OC₂H₅ Br

NCU

%^H13

OC₂H₅ Br

Θ ν

^C6^H13

Beispiel 39 pe—Methylenfluoren-2- essigsäure

ö<.-Hydroxy-<X-methy If luoren-2-acetonitril wird mit 50 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Diese Lösung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt und 15 Stunden stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit 5Qprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und an-

209812/1858

π chi ie ο ο end unter Rückfluss erhitzt, Ms die Ammoniakentwicklung beendet ist. Die erhaltene Lösung wird angesäuert und mit Diäthyläthcr extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 150 ml Dioxan und 5 ml Schwefölsäure gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Dieses Gemisch wird mit Diätliyläther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Diäthylätherextrakte wird °c-Methylenfluoren-2-essigsäure erhalten.

Beispiele 40 "bis 43

Gemäss Beispiel 39 v/erden die auf der linken Seite der Tabelle VII aufgeführten o£-Hydroxyfluoren~2-acetonitrile umgesetzt, wobei die entsprechenden, auf der rechten Seite der Tabelle VII aufgeführten od-Alkylenfluoren-2-essigsäuren erhalten werden.

209812/1858

Tatelle VII

Beispiel

40 41 42 43

OCH

Cl

C₇H₁₅

⁴ CH

^C6^H13

OCH₃

^{Cl C}10^H21

NO₂ H

Beispiel 44 <* -Methylfluoren-2- essigsäure

Eine Lösung von 2,6 g oc-Methylenfluoren-2-essigsäure in 50 ml Dioxan wird in Gegenwart von 800 mg Aktivkohle, die 5 Prozent Palladium enthält, hydriert. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird sublimiert, wobei 2,6 g <?<--Methylfluoren-2-essigsäure erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol "beträgt der P. 181 bis 182⁰C.

Beispiele 45 Ms 47

Gemäss Beispiel 44 werden durch Hydrieren von vorstehend hergestellten oC—Alkylenfluoren-2"essigsauren die ent sprechenden _% in

209812/1858

2U3600

der Tabelle VIII aufgeführten cC-AlkyIfluoren-2-essigsauren hergestellt»

Beispiel
45

Tabelle	X	k Ilk ί]	VIII	id
X	CH-COOH	^CH3
Cl	^R	^C2^H5
	^C3^H7
NO₂

Beispiel 48 pe -Methylf luoren-2-ac et onit r il

Eine Lösung von 2 g ITuoren-2-acetonitril in Dimethylformamid wird unter Rühren und unter Stickstoff portionsweise mit 415 mg Katriumhydrid versetzt. Nach "beendeter Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch auf 10 Ma 15⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 2,82 g Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Dieses Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert·. Die Diäthylätherext rakt e werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-

209812/1858

trocknet und eingedampft, wobei <* -Methylfluoren-2-acetonitril erhalten wird.

Beispiele 49 bis

Gemäss Beispiel 48 werden die in der linken Spalte der Tabelle IX aufgeführten Fluoren-2-acetonitrile mit Hatriumhydrid und den in der mittleren Spalte aufgeführten Alkylhalogeniden umgesetzt, wobei die in der rechten Spalte der Tabelle IX aufgeführten alkylierten Pluoren-2-acetonitrile erhalten werden.

Tabelle IX

R²HaI

Beispiel
49
50
51

52
53
54

C₂H₅

OCH-

NH,

NO,

Br

NCH,

H ^J

R	Hai	χ	R
CH₃	Cl	C₂H₅	CH₃
^C2^H5	Br	OCH	C₂H₅

Br

Cl

C₇H₁₅ Br

NH,

NO,

Br

NCH C₇H₁₅

H *

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-35 - 2U3600

Beispiel 55 ^-Methylfluoren~2-essip_?näure

2,1 g 2C~Methylfluoren-2-acetonitril v/erden in 50 ml 6Oprozentigem wässrigem Äthanol, das 5 g Kaliumhydroxid enthält, so lange unter Rückfluss erhitzt, Mg die Armnoniakentwicklung "beendet ist. Nach Abdampfen des Äthanols wird die wässrige Lösung mit Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und sodann mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei öi- -Hethylfluoren-2-essigsäure erhalten wird.

Beispiel 56

oC -Methylfluoren-2-ossip;säure *

Gemäss den Beispielen 40 und 55 wird anstelle von o£ -Methylfluoren-2-acetonitril ex. -Methylfluoren-2-essigsäure-methylester eingesetzt, v/obei ^C -Methylfluoren-2-essigsäure erhalten wird.

Beispiel 57 <X -Dimethylfluoren-2-e3sigsäure

Gemäss den Beispielen 48 und 55 wird anstelle des Pluoren-2~ acetonitrils entweder ot-Methylfluoren-2-essigsäure-methylester oder oC-l-iethylfluoren-2-acetonitril eingesetzt, wobei <X~-Methylfluoren-2-essigsäure erhalten wird.

209812/1858

Beispiel 58 <*- -Methylf luoren-2-.'essigsäure

Ein Gemisch aus 3 g KLuoren-2-carbonsäure in 10 ml Thionyl-Chlorid wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt .,und anschliessend eingedampft. Das erhaltene Säurechlorid wird in 25 ml Diäthyläther ^;tropfenweise während 15 Minuten unter

Rühren "bei -20⁰G zu einer Lösung von 3,42 g Diazoäthan in 175 ml Diäthyläther gegeben. Nach weiterem 15 minütigem Rühren wird das überschüssige Diazoäthan unter vermindertem Druck bei -20⁰C entfernt. Nach Abdampfen des zurückbleibenden Lösungsmittels bei O⁰C wird das rohe Diazoketon erhalten. Das Diazoketon wird in einem Gemisch aus 15 ml Benzylalkohol und 5 ml Collidin rasch auf 180⁰C erhitzt. Nachdem die Stickstoffentwicklung beendet ist, wird die Lösung abgekühlt und mit Äthyläther extrahiert. Die Dia-thjiatherextrakte werden rnit 10 prozentiger Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der entstandene Ester wird in 30 ml 50P^rozentigem Methanol, das 4 g Kaliumhydroxid enthält, 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Diät hyläther extrakte werden mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei oc—Methylfluoreii-2-essigsäure erhalten wird.

Beispie 159 7-Hydroxyfluoren-2-es s ig säure
Eine lösung von 14,5 g 7-Aminofluoren-2-essigsäuremethylester in

209812/1858

380 ml Wasser, das 14 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wird auf 2⁰C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,63 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser versetzt. Die Diazoniumlösung wird während 60 Minuten unter Rühren zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von 1,1 Liter Wasser, das 18 ml Schwefelsäure enthält, gegeben. Nach Abkühlen des Gemisches wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Peststoff wird 2 Stunden mit 120 ml ' lOprozentiger Kalilauge unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch mit Aktivkohle behandelt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, und das Piltrat wird mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Acetonitril kristallisiert, wobei 9,4 g 7-Hydroxyfluoren-2-essigsaure vom Ϊ. 240 bis 241⁰C (Zersetzung) erhalten werden.

Beispiel 60 7-Hydroxyfluoren-2-e3sigsäure
(A) .Fermentation

Eine zwei Wochen alte, auf einem Agar-Schrägröhrchen, das einen Nährboden mit der Zusammensetzung

Glucose 10

Hefeextrakt 2,5

K₂HPO₄ 1

Agar 20

destilliertes Wasser ad 1 Liter

enthält, gewachsene Oberflächenkultur von Aspergillus niger

209812/1858

ATCC-9142 wird in 5 ml einer O,01prozentigen wässrigen Natrium-

ι · ■ -

laurylsulfatlösung suspendiert. 1 ml-Portionen dieser Suspension werden zum Beimpfen von 3 250 ml—Erlenmeyer-Kolben verwendet, die jeweils 50 ml sterilisiertes Nährmedium nachfolgender Zusammensetzung enthalten :

Glucose 30

Sojabohnenmehl ' 20

Sojabohnenöl 2,0

CaCO₅ 2,5

destilliertes Wasser ad 1 Liter

Nach annähernd 9&stündiger Inkubation bei 25⁰C unter kontinuierlichem Schütteln auf einer Hotationsschüttelmaschine (280 Upm, 5,08 cm Auslenkung) werden 20 250 ml-Erlenmeyer-Kolben, die jeweils 50 ml sterilisiertes Nährmedium nachfolgender Zusammensetzung

Maisquellwasser 6

NH₄H₂PO₄ ,3

Hefeextrakt 2,5

Glucose 10

CaCO₃ 2,5

destilliertes Wasser ad 1 Liter

enthalten, mit 5 Volumprozent der erhaltenen Kultur beimpft. Nach 24-stündiger Inkubation unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen wird jeder Kolben mit 0,25 ml einer sterilen Lösung von 40 mg Fluoren-2-essigsäure/ml in Ν,Ν-Dimethylf orraamid ver-

209812/1858

setzt. Die Konzentration von Fluoren-2-essigsäure in der Kultur brühe beträgt 200 /ig/ml. Es werden insgesamt 200 mg Fluoren-2-essigsäure fermentiert.

Nach annähernd sechstägiger weiterer Inkubation unter den vorstehend "beschriebenen Bedingungen werden die Kolbeninhalte vereinigt. Die Kulturbrühe wird mit 12 η H₂SO. auf pH 2,5 eingestellt. Die angesäuerte Kulturbrühe wird anschliessend durch ein Klärfilter nach Seitz filtriert. Die Kolben, das Mycel und das Filter werden nacheinander mit 100 ml-Portionen warmem Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt, wobei ein Gesamtvolumen von 1500 ml erhalten wird.

(B) Isolierung

Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden mit einer Sprozentigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert, wobei 42 mg 7-Hydroxyfluoren-2-essigsäure vom F. 235,5 bis 237,5⁰G (Zersetzung) erhalten werden. Zur Analyse wird eine Probe aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Der F.Punkt dieser Probe beträgt 236 bis 238⁰G (Zersetzung),

5,84y4t »T™s0^{: 6}'^{44 (S}» 2-CH₂-CO₂H Methylengruppe) und 6,23 (S,9-0H₂).

Beispiel 61

7-Hydroxyfluoren-2-essigsäuremethylester Eine Lösung von 83 mg 7-Hydroxyfluoren-2-essigsäure in 2 ml Metha-

209812/1858

nol und 5 ml Diäthyläther wird mit einem Überschuss von Diazomethan in Diäthyläther behandelt. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit einigen Tropfen Essigsäure versetzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird auf Kieselgel-Platten unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel chromatographiertο Die im ultravioletten Licht sichtbare Hauptbande wird mit Essigsäureäthylester eluiert, und das Eluat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Aceton-Diisopropyläther-Gemisch kristallisiert, wobei 36 mg 7-Hydroxyfluoren-2-essigsäuremethylester vom F. 135»5 bis 136,5 G erhalten werden. Zur Analyse wird eine Probe· aus einem Aceton-Diisopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Der P.Punkt dieser Probe beträgt 136 bis 137⁰C; ^KBr 5^5^ und TcDCl⁰* ⁶'^{31 (S}' 2-CH₂CO₂CH₅, Methyl gruppe).

Beispiel62

7-Methoxyfluoren-2-essigsauremethylester

Ein Gemisch aus 5.9 mg 7-Hydroxyfluoren-2-essigsauremethylester, 1,3 g Kaliumcarbonat und 0,5 ml Methyljodid in 11 ml Aceton wird 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend filtriert. Der ausgefallene Feststoff wird mit Aceton gewaschen. Nach Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand auf Kieselgel-Platten unter Verwendung eines Chloroform-Hexan-Gemisches (2:1) als Laufmittel chromatographiert. Die am wenigsten polare Bande wird mit Essigsäureäthylester eluiert. Nach Eindampfen des Eluats wird der Rückstand aus einem Essigsäureäthylester-Diisopropyl- ■ äther-Gemisch kristallisiert, wobei .17 mg 7-Methoxyfluoren-2-

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2U3600

essigsäuremethylester vom F. 114 "bis 115⁰O erhalten werden. Zur Analyse wird eine Probe aus einem Essigsäureäthylester- Diisopropyläther-G-emisch umkristallisiert. Der F.Punkt dieser Probe "beträgt 114,5 "bis 115,5⁰C und λ KBr ₅ q_O/U..

Beispiel 63

7-Methoxyfluoren-2-essigsäure < <

Eine Lösung von 20 mg 7-Methoxyfluoren-2-essigsäuremethylester in 7 ml Äthanol, das 0,5 ml 5Oprozentige Kalilauge enthält, wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird angesäuert und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Die Kristallisation aus einem Chloroform-Diisopropyläther-Gemisch ergibt 8 mg 7-Methoxyfluoren-2-essigsäure vom F. 200 "bis 202⁰C. Zur Analyse wird eine Probe sublimiert. Der F* dieser Probebeträgt 203 bis 205°C und X KBr _{5 g5}

Beispiel 64 2-(7-Methoxy-2-fluorenyl)-propionsäure

Gemäss den Verfahren der Beispiele 60 bis 63 wird, wenn anstelle von Fluoren-2-essigsäure c< -Methylfluoren-2-essigsäure eingesetzt wird, 2-(7-Methoxy-2-fluorenyl)-propionsäure erhalten.

209812/1858

Claims

Pat entansprüche

in der X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, eine Trifluormethyl- oder eine Nitrogruppe und Y einen Rest der.

allgemeinen Formeln J

R¹ I
-G-Z

R^

-C-COOR-

4 ι

CH sr
oder -C-Z

■bedeutet, wobei Z eine Carboxylgruppe, ein Rest der allge-

5 1

meinen Formel -COOR oder eine Cyanogruppe, R ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe, ein nieder-Alkyl- oder

monocyclischer Cycloalkylrest, R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 "bis etwa 12 C-Atomen oder ein monocyclischer Cycloalkylrest, R ein Wasserst off atom oder ein nieder-Alkylrest und R ein Wasserstoffatom, ein nieder-Alkyl- oder

monocyclischer Cycloalkylrest ist und R ein nieder-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein Metallion bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom ist, Y verschieden ist von der Gruppe -GHpCOOH, und deren Salze.

209812/1833
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

(Ia)

12 'S

in der X, R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei in der allgemeinen For-

mel Ia X und R die in Anspruch 2 angeg-^b-^e Bedeutung haben

-1 C

und R eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserst off atom ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 2_f wobei in der allgemeinen Formel

Ia X und R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und

1 5
R und R Wasserstoffatome sind.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II

(ID

in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R eine Äthylgruppe ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel V

(V)

209812/1858

in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R ein Y/ass erst off atom, ein nieder-Alkyl- oder monocyclischer

Cycloalkylrest und R ein Alkylrest mit 1 "bis etwa 12 C^-Atomen oder ein monocyclischer Cycloalkylrest ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IV

CH₂COOH

(IV)

in der X eine Hydroxylgruppe, ein nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Fluor- oder Bromatom ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei in der allgemeinen Formel' IV X eine Methoxygruppe ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I X eine Methoxygruppe und Y der Rest

B¹ .

I * 1

-C-Z ist, in dem Z eine Carboxylgruppe, R ein Wasserstoff-

ρ
atom und R eine Methylgruppe ist. .
10. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I X eine Hydroxylgruppe und Y der Rest

E¹

-C-Z ist, in dem Z eine Carboxylgruppe, R ein Wasserstoff-

R² j,

atom und R eine Methylgruppe ist.

209812/1858
11. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I X ein Chloratom und Y der Rest

H¹

t

-C-Z ist, in dem Z eine Carboxylgruppe, R ein Wasserstoff-

E²

atom und R eine Methylgruppe ist.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I X eine Trifluormethylgruppe und Y der Rest

E¹

t -1

-C-Z ist, in dem Z eine Carboxylgruppe, R ein Wasserstoff-

ä²

atom und R eine Methylgruppe ist.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Rest der allgemeinen Formeln

209312Λ185

-c COOR³;

CH

Il ο

C — COOR·³;

ι⁴

CH2

C — COOR³;

2 ist, wobei Il ein Wasserst off atom, ein nieder-Alkyl- oder monocyclischer Cycloalkylrest ist und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder Y die Gruppe -CH₂COOH ist, wenn X eine Hydroxylgruppe, ein nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Fluor- oder Bromatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem nieder-Alkyloxalylhalogenid der allgemeinen Formel

0 HaI-C-C-OR^

209813/

2H3600

in der E ein nieder-Alkylrest und Hai ein Halogenatom ist, in Gegenvra.rt eines Friedel-Crafts-Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen !Formel II

C-COOR3·

(ID

umsetzt, in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R ein nieder-Alkylrest ist, und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel II durch basische Hydrolyse

in die entsprechende Säure überführt, wobei in der äuge's

meinen Formel II R ein Wasserstoffatom bedeutet und gegebenenfalls

(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem R-Methylentriphenylphosphoniumhalogenid, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung durch katalytische Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel

209812/1858

überführt, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einem Alkyl— oder monocyclisehen Cycloalkylhalogenid in eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂

überführt, in der R ein nieder-Alkyl- oder monocyclischer Cycloalkylrest ist, oder ■

(2) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X eine Hydroxylgruppe, ein nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe, oder ein JPluor- oder Bromatom ist, mit Hydrazin in einer modifizierten Wolff-Kishner-Reaktion und anschliessend mit einer Base umsetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IV-

CH₂COOH

209812/1858

2U3600

in der X eine Hydroxylgruppe, ein nieder-Alkyl- oder nieder· Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Fluor- oder Bromatom ist, erhalten wird.

(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und

R ein nieder-Alkyl- oder monocyclischer Cycloalkylrest ist,

eine Verbindung der allgemeinen Formel ·":■·- :. ■ O V ^x -f^^V^^Y^^Y- C-COOH

mit einem G-rignard-Eeagens der allgemeinen Formel

H²Mg Hai
umsetzt, · .

(c)' zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel X

V-CH-COOH

!J₁I₂,

in der X eine Hydroxylgruppe, ein nieder-Alkyl- oder nieder-• Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe, oder ein Fluor- oder

209812/1858

„50- 2U3600

2
Bromatom und R ein- Wasserstoffatom, ein nieder-Alkyl- oder monocyclischer Cycloalkylrest ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem

2 2

R -substituierten Diazoalkan, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zum entsprechenden Dii^oketon tunsetzt, das Biazoketon in einen Ester umlagert und diesen Ester· hydrolysiert,

(d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Rest der allgemeinen Formel I b oder I c

E¹ E¹

— G — CN ' — C — COOH

I₂ I₂

R . R^

(It) (Ic)

■j
in denen R ein Wasserstoffatom, ein nieder-Alkyl- oder

monocyclischer Cycloalkylrest und R ein Alkyl- oder monocyclischer Cycloalkylrest ist, eine Verbindung der allge-

209812/1858

meinen Formel

in der X und R die vorstellend angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkyl-oder monocyclischen Cycloalkylhalogenid umsetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel ^-X entsteht, in der· Y den Rest der allgemeinen Formel Ib/bedeutet,und gegebenenfalls,' diese Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert, in der Y den Rest der allgemeinen Formel Ic bedeutet,

(e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y einen Rest der allgemeinen Formeln

OH

I ■ —C-CN ,

R
I

CH · CH₂ CH₂

C-CN ; -C-CN Oder- -C—COOH

I ■ I

H η

in denen E und R^ nieder-Alkyl- oder monocyclische Cycloalkylreste bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIi:

209812/1858. BAD ORIGINAL

(VII)

in der X und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallcyanid oder mit Cyanwasserstoff in saurem Me dium umsetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht, in der Y der Rest

«.ι.
-C-CN

ist und gegebenenfalls, wenn diese Verbindung ein Wasserstoffatom an dem Kohlenstoffatom enthält, das dem die Hydroxylgruppe

2 tragenden Kohlenstoffatom benachbart ist, so dass der Rest R identisch ist mit dem Rest R-CHg- » diese Verbindung dehydratisiert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der Y der Rest _t

CH

Il

-C-CN

ist, und' gegebenenfalls diese Verbindung katalytisch hydriert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht, in der Y der Rest R^

CH₉ .

-C-CN

ist, und gegebenenfalls die se Verbindung durch basische Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in der

2098t2/T858

2U3600

Υ der Rest ,

CH₂

-C-COOH

H
ist und

(f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

C-COOH

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und

R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder monocyclischen Cycloalkylrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

enzymatisch in 7-Stellung hydroxyliert.
14. Entzündungshemmende Mittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach. Anspruch 1 bis 13 und gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. '
15. Verwendung von Fluoren-2-easigsäure und/oder 7-Chlorfluoren-2-essigsäure als entzündungshemmende Mittel.

209812/1858