DE2142196B2 - 3-(N-Acyl-indolyl)-essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate - Google Patents

3-(N-Acyl-indolyl)-essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate

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DE2142196B2
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Description

IO
Die verfahrensgemäß eingesetzten N'-Acylphenyltiydrazinderivate der allgemeinen Formel Il sind neue Verbindungen, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Die Kondensation des N'-Acylphenylhydrazins der allgemeinen Formel Il mit dem Lävulinsäuredcrival der* allgemeinen Formel IH erfolgt in Gegenwart oder Abwesenheit von Kondensalionsmitteln und organischen Lösungsmitteln. Die Ausbeute ist sehr hoch.
Obwohl die Kondensation auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln glatt verläuft, wird in vielen Fällen vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure oder Buttersäure, nichtpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Cyclohexan, η-Hexan, Benzol oder Toluol, oder polaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Ν,Ν-DimethyI-formamid, gearbeitet. Bei Verwendung von Alkoholen als Lösungsmittel erhält man den entsprechenden v> Ester der Indolessigsäure.
Die Kondensation wird vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis 2000C, vorzugsweise 65 bis 95° C, vorgenommen. Die Umsetzung verläuft rasch und ist iir allgemeinen schon nach kurzer Zeit, meist nach 1 oder 2 Stunden, beendet. Vorzugsweise wird in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoflsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Metallhalogeniden, z. B. 7ink- oder Kupferchlorid, Schwermetallpulvern, z. B. Kupferpulver, Grignard-Reagentien, z. B. Borfluoride, Polyphosphorsäuren oder Ionenaustauscherharze^ gearbeitet. Chlorwasserstoffsäure und ähnliche Kondensationsmittel werden in äquimolarer Menge oder im Überschuß verwendet, während z. B. Kupferpulver in wesentlich geringerer Menge angewendet wird.
Nach beendeter Umsetzung läßt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder in einem Kühlschrank bei etwa 5° C stehen. Hierbei scheidet sich die Verbindung der allgemeinen Formet I kristallin ab.
Erhält man keine Kristalle, so wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt oder mit Wasser, Essigsäure—Wasser oder Petroläther versetzt. Auf diese Weise gelingt es stets, kristalline Produkte zu erhalten. Für das Umkristallisieren werden im allgemeinen vorzugsweise Äther, Aceton, Aceton—Wasser, Äthanol, Äthanol—Wasser, Benzol und Essigsäure verwendet. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und vor dem Trocknen mit wäßriger Essigsäure, Äthanol—Wasser, Wasser oder Petroläther gewaschen. Im allgemeinen sind die Verbindungen kristallin. Manchmal erhält man jedoch die Ester in öliger Form.
Die freien Säuren der allgemeinen Formel I können mit Basen unter milden Bedingungen in die entsprechenden Salze überführt werden. Spezielle Beispiele sind die Alkali- und Erdalkalisalze, z.B. mit Natrium, Kalium, Magnesium, Barium oder Calcium, Aluminiumsalze, SchwermetaUsalze, z.B. mit Zink und Eisen, oder Salze organischer Amine, wie Dimethylamin, Morpholin, Cholin, Diäthylaminoäthanol, Methylcyclohexylamin, Histidin, Arginin, Lysin, Thiamin, Pyridoxamin oder Glucosamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere die freien Säuren und Salze, besitzen ausgezeichnete antipyretische, analgetische und antiphlogistische Eigenschaften. Sie können zur Behandlung von rheumatischen und anderen entzündlichen Erkrankungen sowie zur Verhinderung oder Unterdrückung von Entzündungsprozessen verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine erheblich größere Aktivität als bekannte Verbindungen, wie Phenylbutazin. Gleichzeitig besitzen sie eine wesentlich niedrigere Toxizität wie Indomethacin. Selbst bei hohen Dosen von 500 mg/kg bei oraler Verabreichung verursachen sie bei Ratten und Mäusen kaum toxische Symptome und okkulte Blutungen in den Fäces. Das experimentell erzeugte Carrageenin-Ödem an der Rattenhinterpfote wird durch die Verbindungen der Erfindung stark unterdrückt. Hierbei zeigen die Verbindungen der Erfindung eine außerordentlich große Aktivität, wie sich aus der Tabelle entnehmen läßt:
Verbindung
Indomethacin
Phenylbutazon
Benzydamin · HCl
l-Cinnamoyl-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolyl-essigsäure
l-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolyl-essigsäure
Dosis Hemmung des
Carrageenin-
IWems 		ED50 1.D50 L Dot'E D.
(mg kg) 1%) (mg.kp) p. o. (mg/kg) p. o.
5
10
20		 43,6
56,4
67,5		 8 29 3,6
50
100
200		 30,0
40,9
62.7		 230 720 3,2
400
600		 20,0
45,5		 >400 1050 <2.6
20
50
100
200		 60,0
60,5
70,0
84,5		 18 > 30(X) > 166.7
20
50
100
200		 67.8
65,5
70,0
85,0		 7 >2000 > 285.7
Ii)
Verbindung 21 42 196 Nf LD50 1.D50ZED51,
5 \ 6
Dosis Hemmung des ED50
Cariageenin- (mg/kg) p. o.
Hp-ChlorbenzoylJ-^-methyl-S^-cyclo- ödems >2000 > 285,7
penteno-3-indolyI-essigsäure (mg/kg) (%) (mg/kg) P- o.
20 67,5 7
50 70,5
l-(p-Ghlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-äthylen- 100 75,2 2000 285,7
dioxy-3-indolyl-essigsäure 200 80,6
20 68,0 7
50 70,5
1 -(p-ChlorbenzoyI)-2-methyl-6,7-dihydro- 100 75,5 >4000 > 100
furo[2,3-f]-3-indolyl-essigsäure 200 80,0
20 48,5 40
l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-cyclohexeno- 50 53,0 >3000 >200
3-indolyl-essigsäure 100 55,7
20 59,8 . 15
50 60,2
l-(p-Fluorbenzoyl)-2-methyl-5,6-methylen- 100 68,5 >2000 142,9
dioxy-3-indolyl-essigsäure 200 85,0
20 60,0 14
50 64,7
Hr-Indancarbonyl^-methyl-S.o-cyclo- 100 70,5 >2000 >44,4
penteno-3-indolylessigsäure 200 82.0
20 45,0 45
l-Cyclopropancarbonyl^-methyl-S^cyclo- 50 55,3 3000 157,9
penteno-3-indolylessigsäure 100 60,5
20 53.2 19
l-(a-Chlorphenylacetyl)-2-methyl-5,6-cyclo- 50 60.4 1500 115,4
penteno-3-indolylessigsäure 100 75,0
20 60,0 13
l-(2'-Furanacryloyl)-2-methyl-5,6-cyclo- 50 66,5 2000 133,3
penteno-3-indolylessigsäure 100 78,3
20 58,2 15
l-(3',4'-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl- 50 60,8 3000 150
5,6-methylendioxy-3-indolylessigsäure 100 75,2
20 50,0 20
l-(5'-Indancarbonyl)-2-methyl-5,6-methylen- 50 55,0 >2000 >86,9
dioxy-3-indolylessigsäure 100 70,2
20 48,0 23
l-Nicotinoyl-^-methyl-S^-methylendioxy- 50 54.3 2000 111,1
3-indolylessigsäure 100 62,0
20 50,5 18
l-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5,6-äthylen- 50 62,3 1000 76,9
dioxy-3-indolylessigsäureisopropylester 100 72,0
20· 60,0 13
50 68,2
100 75,0
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Wellenzahlenangaben beziehen sich auf die IR-Absorption.
Beispiel 1
a) Eine Lösung von 13 g 3,4-Methylendioxyphenylhydrazin in 100 ml Diäihyläther wird bei 0 bis 50C während 20 Minuten tropfenweise mit 4,1 g Acetaldehyd (80%ig) versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 0. bis 5'C gerührt, dann wird die ätherische Lösung abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Beim
Destillieren des Rückstands erhält man 11,5 g Acetaldehyd-3,4-methylendioxyphenylhydrazon vom Kp.
113 bis 115°C/0,07Torr; V11111x = 3300, 2850. 1620 und 920 cm"1.
b) Eine Lösung von 2 g des Phenylhydrazons von a) in 2 g Pyridin und 50 ml Diäthyläther wird bei 0 bis 5" C tropfenweise mit 1,96 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird ?. Stunden bei 0 bis 5°C und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser eingegossen. Das erhaltene Rohprodukt ergibt beim Umkristallisieren aus Äthanol 3 g
Acetaldehyd-N1-(p-chlorbenzoyl)-3,4-methylendioxyphenylhydrazon vom F. 143 bis 1450C; i;mlx = 1640. 1620 und 1580 cm"1.
c) In eine Lösung von 1,8 g des N'-acylierten Phenylhydrazons von b) in 40 ml Äthanol wird 3 Stunden bei 0 bis 3°C Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Anschließend wird das Äthanol bei 20 bis 25° C unter vermindertem Druck entfernt. Aus dem Rückstand erhält man nach Versetzen mit 300 ml Diäthyläther 1,99 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-3,4-methylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid vom F. 189 bis 190 C (Zers.); rmux = 1670 und 1580 cm"1.
d) Ein Gemisch von 1,9 g des Phenylhydrazinhydrochlorids von c) und 20 g Lävulinsäure wird 1 Stunde auf 55 bis 600C und 3 Stunden auf 80 bis 90° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 200 ml Wasser eingegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Beim zweimaligen Umkristallisieren aus Aceton -Wasser (5:1) erhält man 1,19 g 1 - (p - Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5,6 - methylendioxy-3-indolylessigsäure vom F. 217 bis 218"C; vmax= 1700, 1680 und 158OcTtT1.
e) Eine Lösung von 1,2 g der 3-lndolylessigsäure von d) in 50 ml Aceton wird bei 0 bis 2° C tropfenweise mit einer Lösung von 0,132 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 15 bis 20° C gerührt und dann nitriert. Der Filterrückstand ergibt nach dem Waschen mit dreimal 10 ml Aceton 1,2 g des Natriumsalzes von 1 -(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolylessigsäure; vmax = 1680 und 1560 cm"1.
Gemäß Beispiel 1 b) werden folgende Verbindungen hergestellt:
35
Acetaldehyd-N1 -(p-fluorbenzoyl )-3,4-methylendioxyphenylhydrazon,
vnax = 1660, 1620 und 1600 cm"1,
Acetaldehyd-N1 -cinnamoyl-^-methylendioxyphenylhydrazon, 40 ·
F. 140 bis 142° C,
Acetaldehyd- N1 -{3',4'-methylendioxybenzoyl)-3,4-methylendioxyphenylhydrazon,
.·„„ = 1640, 1610 und 1600 cm"1,
Acetaldehyd-NMS'-indancarbonylH^-methylendioxyphenylhydrazon,
F. 151 bis 153 C,
A.cetaldehyd-N1-nicotinoyl-3,4-methylendioxyphenylhydrazon,
F. 138 bis 139,5° C,
Acetaldehyd-N1-(2'-furanacryloyl)-3,4-methylendioxyphenylhydrazon,
F. 164 bis 166°C,
Acetaldehyd-N1 -(I '-indancarbonyl)-3,4-rnethy]endioxyphenylhydrazon,
F. 168 bis 171'C und
Acetaldehyd-N1-cyclopropancarbonyl-3,4-methylendioxyphenylhydrazon,
F. 171 bis 173°C."
Gemäß Beispiel 1 c) werden folgende Verbindungen hergestellt:
NMp-FluorbenzoylKM-methylendioxyphenyl-
hydrazinhydrochlorid.
rmax = 1600 und 1670 cm"1,
NMp-MethylbenzoylKS^-methylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid,
vm„r = 1660 und 1600 cm"1, N1-Cinnamoyl-3,4-methylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid,
F. 190 bis 19PC,
N'-P'^'-MethylendioxybenzoyO-S^-melhylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid,
.·„„„= 1680 und 1690 cm""1. N'-IS'-lndancarbonyO-S^-mclhylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid,
F. 203 bis 204 C,
N'-Nicotinoyl-S^-methylendioxyphenylhydrazin-hvdrochlorid,
F. 213 bis 214 C,
N1-(2'-Furanacryloyl)-3,4-methylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid,
F. 159.5 bis 160,7 C,
N1-(l'-Indancarbonyl)-3,4-methylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid,
F. 185 bis 188 C. und
N'-CyclopropancarbonyW^-methylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid,
F. 190 bis 193 C.
Gemäß Beispiel 1 d) werden folgende Verbindungen hergestellt:
l-Cinnamoyl-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolylessigsäure,
F. 190 bis 191 C,
l-(p-Fluorbenzoyl)-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolylessigsäure,
F. 238 bis 240 C,
-(p-Methylbenzoyl )-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolylessigsäure,
F. 204 bis 206 C,
l-(3',4'-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5.6-methylendioxy-3-indolylessigsäure,
F. 198 bis 200 C,
-(5'-1 ndancarbonyl )-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolylessigsäure,
F. 190 bis 192 C,
-N icotinoy l-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolylessigsäure,
F. 229 bis 229.5 C.
l-(l'-lndancarbonyl)-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolylessigsäure,
F. 190 bis 192 C,
l-Cyclopropancarbonyl^-methyl-S.o-methylendioxy-3-indolylessigsäure,
F. 180 bis 183 C, und
-(2 '-Furanacryloy l)-2-methyl-5,6-methy lendioxy-3-indolylessigsäure,
F. 160 bis 162° C.
Beispiel 2
a) Eine Lösung von 17 g 3,4-Älhylendioxyphenylhydrazin in 100 ml Diäthyläther wird bei 5 bis 10cC während 30 Minuten tropfenweise mit 11 g Acet aldehyd (80%ig) versetzt. Das Reaktionsgemisch wire Stunden bei 5 bis 1O'JC gerührt, dann wird di< ätherische Lösung abgetrennt und über Natriumsulfa getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers und den Destillieren des Rückstands erhält man 15,4 g Acet aldehyd - 3,4 - äthylendioxypheny'hydrazon vom Kp bis 142°CO,15 Torr: rmax = 3400. 2800 bis 300C und 1590 cm"1.
b) Eine Lösung von 6,4 g des Phenylhydrazon von a) in 3,9 g Pyridin und 50 ml Diäthyläther win bei 0 bis 5 C tropfenweise mit 5.2 g p-Methylbenzoyl chlorid versetzt. DasReaktionsgemisch wird 2 Stunde
bei O bis 5"C, dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser eingegossen. Das Rohprodukt ergibt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 5,8 g Acetaldehyd - N1 - (p - mclhylbenzoyl)-3,4 - äthylendioxyphenylliydrazon vom F. 121 bis 122,9°C: /Wx = 1650 und 1620 cm"1.
c) In eine Lösung von 5,5 g des N'-acylierten Phenylhydrazons von b) in 30 ml Äthanol wird Stunden bei 0 bis 5° C Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Anschließend wird das Äthanol bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ergibt nach dem Versetzen mit 200 ml Äther 5 g N1 -(p-Methylbenzoyl)-3,4-äthylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid vom F. 166 bis 168 C; •Wx = 1660 und 1600 cm"1.
d) Ein Gemisch aus 5 g des Phenylhydrazinhydro-Chlorids von c) und 30 g Lävulinsäure wird 3 Stunden »üf 85 bis 90 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird Bach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 200 ml Wasser eingegossen. Beim zweimaligen Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthylacetat erhält man die gewünschte 1 - (p - Methylbenzoyl) - 2 - methyl-
5,6-äthylendioxy-3-indolylessigsäure vom F. 170 bis 17PC; iwx = 1710, 1670, 1610 und 1590 cm"1.
Gemäß Beispiel 2 b) werden folgende Verbindungen hergestellt:
Acetaldehyd-N^ip-chlorbenzoyO-S^-äthylen-
dioxyphenylhydrazon,
F. 184 bis 187° C,
Acetaldehyd-N^cinnamoyl-S^-äthylendioxy-
phenylhydrazon,
F. 135 bis 137CC,
Acetaldehyd-N'-(p-nuorbenzoyl)-3,4-äthylen-
dioxyphenylhydrazon,
F. 161 bis 1620C,
Acetaldehyd-N1-(3',4'-methy]endioxybenzoyl)-
3,4-äthylendioxyphenylhydrazon,
F. 148,5 bis 150° C, und
Acetaldehyd-NMS'-indancarbonylJO^-äthylen-
dioxyphenylhydrazon,
F. 141 bis 142,5°C.
Gemäß Beispiel 2 c) werden folgende Verbindungen hergestellt:
NMp-ChlorbenzoylJ-S^äthylendioxyphenyl-
hydrazin-hydrochlorid,
W = 1670 und 1590 cm"1,
N-Cinnamoyl-S^-äthylendioxyphenylhydrazin-
hydrochlorid,
»Wx= 1680 und 1620 cm"1,
N1-(p-Fluorbenzoyl)-3,4-äthylendioxyphenyl-
hydrazin-hydrochlorid,
F. 189 bis 1900C,
dioxyphenylhydrazin-hydrochiorid,
F. 167 bis 168°C,und
N1-(5'-Indancarbonyl)-3,4-äthylendioxyphenyl-
hydrazin-hydrochlorid,
F. 181 bis 1820C.
Gemäß Beispiel 2d) werden folgende Verbindungen hergestellt:
1 -{p-ChlorbenzoyO-^-methyl-S.o-äthylendioxy-
3-indolylessigsäure,
F. 162 bis 163° C,
l-Cinnamoyl-2-methyl-5,6-äthylendioxy-
3-indolylessigsäure,
F. 203 bis 204,50C,
l-(3',4'-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-
5,6-äthylendioxy-3-indolyIessigsäure,
/Wx = 1730, 1640 und 1610 cm"1. und
!-(fi'-Indancarbonyl^-methyl-S.o-äthylendioxy-3-indolylessigsäure,
F. 202,5 bis 203,5° C.
Beispiel 3
a) Eine Lösung von 19,5 g 2,3-Dihydrobenzofuran· •5-hydrazin in 100 ml Diäthyläther wird bei 0 bis 50C während 30 Minuten mit 6,2 g Acetaldehyd (80%ig! versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei C bis 5 C gerührt, dann wird die ätherische Lösung abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert. Man erhält 10,5 g Acetaldehyd^^-dihydrobenzofuran-5-hydrazon vom Kp. 126 bis 128CC (0,05 Torr); /,„„ = 3300, 1600, 1640 und 1660 cm"1.
b) Eine Lösung von 2 g des Hydrazons von a) in 2 g Pyridin und 50 ml Diäthyläther wird bei 0 bis 5C C mit einer Lösung von 1,9 g p-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml Diäthyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0 bis 5 C, dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser eingegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit dreimal 30 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man das Acetaldehyd-NMp-chlorbenzoyl)^-
dihydrobenzofuran-5-hydrazon in Form eines Öls: iWx = 1650, 1620 und 1590 cm"1.
c) In eine Lösung von 1,8 g des N^acylierten Hydrazons von b) wird 1 Stunde bei 0 bis 5° C Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Anschließend wird noch 3 Stunden bei 0 bis 5 C gerührt, dann wird das Äthanol bei 2C bis 2 5" C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand ergibt nach dem Behandeln mit 300 ml Äther 1,7 g NMp-ChlorbenzoylJ-^-dihydrobenzofurari-5-hydrazin-hydrochlorid.
d) Ein Gemisch aus 1,7 g des Hydrazinhydrochlorids von c) und 30 g Lävulinsäure wird 3 Stunden auf 85 bis 90 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 200 ml Wasser eingegossen. Das kristalline Rohprodukt wird zweimal
aus 95%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält die gewünschte l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-6,7-dihydrofuro-[2,3-f]-3-indolylessigsäure vom F. 216 bis 218 C iWx = 1680, 1700 und 1930 cm"1.
B e i s ρ i e 1 4
a) Eine Lösung von 26 g 3,4-Cyclopentenophenylhydrazin in 250 ml Diäthyläther wird bei 0 bis 5° C während 30 Minuten mit 8,2 g Acetaldehyd (80%igi versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunder
bei 0 bis 5° C gerührt, dann wird die ätherische Lösung abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert. Hierbei erhält man 20 g Acetaldehyd-3,4-cyclopentenophenylhydrazon vom Kp. 113 bis 1150C/
0,06 Torr; /m„ = 3300, 2900, 1600 und 1580 cm"1.
b) Eine Lösung von 10 g des Phenylhydrazons von a) in 6,8 g Pyridin und 80 ml Diäthyläther wird bei 0 bis 5° C mit 9,56 g Cinnamoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 0 bis 5° C.
dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser eingegossen. Beim Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthanol erhält man 10 g Acetaldehyd-N^cinnarnovl-S^-cvclonentenonhenvl-
hydrazon vom F. 138 bis 14O0C; )·„„,, = 1660 und 1610cm"1.
c) In eine Lösung von 10 g des N'-acylierten Phenylhydrazons von b) in 60 ml Äthanol wird 3 Stunden bei bis 5° C Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach 5stündigem Rühren bei 0 bis 5° C wird das Äthanol bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand ergibt beim Behandeln mit ml Äther 10,1 g N'-Cinnamoyl-3,4-cyclopentenophenylhydrazin-hydrochlorid vom F. 150° C (Zers.); >'nmx = 1700 bis 1660, 1620 und 1570 em"1.
d) Ein Gemisch aus 8 g des Phenylhydrazin-hydrochlorids von c) und 50 g Lävulinsäure wird 1 Stunde auf 900C und 2 Stunden auf 95 bis 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf Raum- ι s temperatur in 300 ml Wasser eingegossen. Das kristalline Rohprodukt wird zweimal aus n-Hexan-Aceton (3 :1) umkristallisiert. Hierbei erhält man die gewünschte 1 -Cinnamoy l^-methyl-S^-cyclopenteno^-indolylessigsäure vom F. 144 bis 146° C; >·„,„ 1710, 1670, und 1600 cm""1.
Gemäß Beispiel 4b) werden folgende Verbindungen hergestellt:
Acetaldehyd-N1-(p-chlorbenzoyO-S^-cyclopentenophenylhydrazon,
F. 119 bis 122°C,
Acetaldehyd-N1-(p-fluorbenzoyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazon,
F. 113bisll4°C, Acetaldehyd-N1-(p-methylbenzoyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazon,
F. 105 bis 1060C,
Acetaldehyd-N1-<3',4'-methylendioxybenzoyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazon,
F. 111 bis 113°C,
Acetaldehyd-N1-(5'-indancarbonyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazon,
F. 110 bis 112°C,
Acetaldehyd-N1 -(1 '-indancarbonyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazon,
F. 115 bis 117°C,
Acetaldehyd-Nl-cyclopropancarbonyl-3,4-cyclopentenophenylhydrazon,
F. 111 bis 113°C, Acetaldehyd-N1-{n-chlorphenylacetyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazon,
F. 116 bis l;8°C,und
Acetaldehyd-N1-(l'-furanacryloyl^^cyclopentenophenylhydrazon,
F. 176,5 bis 178°C.
Gemäß Beispiel 4c) werden folgende Verbindungen hergestellt:
N1 -(p-Chlorbenzoyl^^cyclopentenophenylhydrazin-hydrochlorid,
F. 194 bis 196° C,
Nx-(p-Fluorbenzoyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazin-hydrocnlorid,
F. 180 bis 1810C, NMp-MethylbenzoylJ-S^cycIopentenophenylhydrazin-hydrochlorid,
F. 176 bis 1770C,
N^ß'^'-Methylendioxybenzoyl^^cyclopentenophenylhydrazin-hydrochlorid,
F. 184 bis 1860C,
N'-iS'-Indancarbonyty-S^-cyclopentenophenylhy drazin-hydrochl orid,
F. 179 bis 181°C,
N'-d'-lndancarbonylJ-S^-cyclopentenophenylhydrazin-hydrochlorid,
F. 211 bis 212°C,
N'-Cyclopropancarbonyl-3,4-cyclopenteno-
phenylhydrazin-hydrochlorid,
F. 158,5 bis 159° C,
N'-(fi-Chlorphenylacetyl)-3,4-cyclopenteno-
phenylhydrazin-hydrochlorid,
F. 137 bis 139° C, und
N1-(2'-Furanacryloyl)-3,4-cyclopentenophenyl-
hydrazin-hydrochlorid,
F. 178 bis 179" C.
Gemäß Beispiel 4d) werden folgende Verbindungen hergestellt:
1 -(p-Chlorbenzoy 1 )-2-methyl-5,6-cy clopenteno-3-indolylessigsäure,
F. 199 bis 203° C,
l-(p-Fluorbenzoyl)-2-methyl-5,6-cyclopenteno-
3-indolylessigsäure,
F. 208,5 bis 209,5° C,
l-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5,6-cyclopenteno-3-indolylessigsäure,
F. 205 bis 2060C,
l-(3',4'-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-
S^-cyclopenteno-S-indolylessigsäure,
F. 198 bis 20rC,
penteno-3-indolylessigsäure,
F. 210 bis 211,5°C,
1 -(1 '-Indancarbonyl)-2-methyl-5,6-cyclopenteno-3-indolylessigsäure,
F. 180,7 bis 182,7° C,
l-CyclopropancarbonyW-methyl-S^-cyclo-
penteno-3-indolylessigsäure,
F. 178 bis 181°C,
l-(«-Chlorphenylacetyl)-2-methyl-5,6-cyclo-
penteno-3-indolylessigsäure,
F. 178 bis 180°C,und
l-(2'-Furanacryloyl)-2-methyl-5,6-cyclopenteno-3-indolylessigsäurc,
vmax = 1710, 1670, 1600, 1000, 880 and
700 cm""1.
Beispiel 5
a) Eine Lösung von 24 g 3,4-Cyclohexenophenylhydrazin in 200 ml Diäthyläther wird bei 0 bis 5° C während 40 Minuten tropfenweise mit 22 g Acetaldehyd (80%ig) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 5 bis 100C gerührt, dann wird die ätherische Lösung abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert. Man erhält 30 g Acetaldehyd - 3,4 - cyclohexenophenylhydrazon vom Kp. 131 bis 133,5° C/0,09 Torr; vm„ = 3300, 2900 und cm-1.
b) Eine Lösung von 9 g des Phenylhydrazons von a) in 6 g Pyridin und 50 ml Diäthyläther wird bei 0 bis 5°C mit 8,7 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0 bis 5° C, dann Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser eingegossen. Beim Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthanol erhält man 10,9 g Acetaldehyd -N1 - (p - chlorbenzoyl)- 3,4 - cyclohexenophenylhydrazon vom F. 128 bis 1300C; vmax = 1650, und 1580 cm"1.
c) In eine Lösung von 10 gdesN'-acylierten Phenylhydrazons von b) in 50 ml Äthanol wird 3 Stunden bei 0 bis 3° C Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Anschließend wird das Äthanol bei 20 bis 25° C unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ergibt beim Behandeln mit 300 ml Äther 5,3 g NMp-ChlorbenzoylKM-cyclohexenophenylhydrazin-hydrochlorid vom F. 180 bis 18PC (Zers.); <w = 1660 und 1570 cm"1.
d) Ein Gemisch von 10,3 g des Phenylhydrazinhydrochlorids von c) und 45 g Lävulinsäure wird 3 Stunden auf 85 bis 92° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 500 ml Wasser eingegossen. Das kristalline Rohprodukt wird abfiltriert und mit dreimal 20 ml Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther (3:1) erhält man 9,5 g der gewünschten 1 -(p-ChlorbenzoylJ-^-methyl-S^-cyclohexeno-3-indolylessigsäure vom F. 179 bis 18PC; Vnmx = 1640 bis 1680 und 1580 cm"1.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 3 g N1-Cinnamoyl-N2-formyl-3,4-methylendioxyphenylhydrazin und 30 ml Lävulinsäure wird in Gegenwart geringer Mengen von Chlorwasserstoffgas 3 Stunden auf 70 bis 75° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 300 ml Wasser eingegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ Wasser (6:1) ei hält man die l-Cinnamoyl-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolessigsäure vom F. 190 bis 1910C; vmax = 1730, 1660 und 1620 cm"1.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 2,5 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-N2-formyl - 3,4 - cyclopentenophenylhydrazin und 25 g Lävulinsäure wird in Gegenwart einer kleinen Menge Schwefelsäure 3 Stunden auf 65 bis 70° C erhitzt. Das P„eaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 300 ml Wasser eingegossen. Das erhaltene Rohprodukt wird abfiltriert und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Wasser (5:1) erhält man die l-(p-Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5,6 - cyclopenteno - 3 - indolylessigsäure vom F. 198 bis 20PC; vmax = 1700, 1680 und 1580 cm"1.
Beispiel 8
Eine Lösung von 3,5 g N1-Cinnamoyl-N2-acetyl-3,4-cyclopentenophenylhydrazin und 10 g Lävulinsäure in 50 ml Essigsäure wird in Gegenwart einer geringen Menge Schwefelsäure 3 Stunden auf 60 bis 65° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 300 ml Wasser eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan/Aceton (3:1) erhält man die 1 -Cinnamoyl^-methyl-S^-cyclopenteno-S-indolylessigsäure vom F. 144 bis 146°C; vmax = 1710, 1670. 1630 und 1600 cm"1.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 3,5 g N^p-Mcthylbenzoyll-N2-acetyl-S^-cyclopentenophenylhydrazin und 20 g Lävulinsäure wird mit einer kleinen Menge Chlorwasserstoffgas versetzt und 3 Stunden auf 60 bis 65" C erhitzt. Beim Aufarbeiten gemäß Beispiel 9 und I Imkrislallisieren des kristallinen Produkts aus Aceton Wasser (5 : 1) erhält man die gewünschte l-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5,6-cyclopenteno-3-indolylessigsüurc vom F. 205 bis 2060C; vmax = 1720, 1690, 1670 und 1600 cnT1.
Beispiel 10
Eine Lösung von 3,5 g NI-(2'-Furanacryloyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazin-hydrochlorid und 10 g Lävulinsäureäthylester in 50 ml Äthanol wird 3 Stunden auf 80 bis 85° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 300 ml Wasser eingegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit dreimal 50 ml Äther extrahiert, die Extrakte werden nach dem Vereinigen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird in Äthylacetat gelöst und unter Verwendung von 150 g Kieselgel und Äthylacetat als Eluiermittel chromatographisch gereinigt. Hierbei erhält man den l-(2'-Furanacryloyl)- 2 -methyl - 5,6-cyclopenteno- 3- indolylessig· säureäthylester; vmax = 1710 und 1630 cm"1.
In ähnlicher Weise werden aus N^Cinnamoyl-SA cyclopentenophenylhydrazin - hydrochlorid bzw N1-(p-Methylbenzoyl)-3,4-äthylendioxyphenylhydra· zin-hydrochlorid und Lävulinsäuremethylester bzw -isopropylester der l-Cinnamoyl-2-methyl-5,6-cyclo penteno - 3 - indolylessigsäuremethylester {rmax 2950 1730, 1670, 1620, 1050, 760 cm"1) bzw. der Mp-Me thylbenzoyl) - 2 - methyl - 5,6- äthylendioxy - 3 - indolyl essigsäureisopropylester Ov« 1700, 1660, 1370, 1270 1200, 1120. 1060 cm"1) hergestellt.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 8 g des Natriumsalzes voi N1 - Cinnamoyl - 3,4 - methylendioxyphenylhydrazin N2-sulfit der Formel
45
N — NHSO3Na
CO
CH = CH-C6H5
und 45 ml Lävulinsäure wird in Gegenwart einer g£ ringen Menge Schwefelsäure 3 Stunden auf 80 bi 85° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dei Abkühlen auf Raumtemperatur in Wasser eingegossei Hierbei erhält man die l-Cinnamoyl-2-methyl-5,6-mc thylendioxy-3-indolylessigsäure, die nach zweimal - gern Umkristallisieren aus Aceton/Wasser (5:1) b< 190 bis 192°C schmilzt; Vmix = 1730, 1660 un 1620 cm"1.

Claims (3)

  1. (CH2L
    CH2 — COOR2
    (I)
    co
    CH3
    {CU
    (H)
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