DE2142196A1

DE2142196A1 - 3 (N Acyl indolyl) essigsauredenvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arznei praparate

Info

Publication number: DE2142196A1
Application number: DE19712142196
Authority: DE
Inventors: Michio Minoo Inaba Shigeho Takarazuka Yamamoto Hisao Nishinomiya Kimura, (Japan) P
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-08-26
Filing date: 1971-08-23
Publication date: 1972-03-02
Also published as: NL7111679A; PH9962A; GB1336913A; DE2142196B2; PL88941B1; HU163443B; AU432570B2; FI54917C; NO135869C; CA988516A; NO135869B; IL37586A0; NL166474C; US3812112A; CH563978A5; AT307411B; NL166474B; SE393981B; FI54917B; AU3266671A

Description

" 5-(l«-Acyl~indolyl)-eri^:!igsäurederivate, Yerfahr.en zu ihrer Herstellung und.Arzng!präparate "

Priorität: 26. August 1970, Japan, ITr. 75 19-3/70

27. August 1970, Japan, Ur. 75 618/70

3. Oktober 1970, Japan, l\^Tr. 36 964/70

9. Dezember 1970, Janan, lir. 109 ?6ü/70

9. Deseaoer 1970, Japan, lir. 109 769/70

9. Dezember 1970, Japan, ITr. Iü9 771/70

15. Februar 1971, Japan, Kr. 6 ÖB7/71

16. Februar 1971, Japan, Ur. 7 492/71

Es ist bekannt, dass einige Indolylc ar bon säurederivate v/ertvolle antiphlogiatiscne Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen'haben jedoch den Nachteil, dass sie eine ziemlich höhe Toxizität besitzen und im Tierversuch bei hohen Dosen häufig okkulte Blutungen hervorruf en. Aufgabe der Erfindung war es dalier, neue 3-Indolylcarbonsäurederivate zu schaffen, die sich durch eine hohe antlpiilogiatische Aktivität,, gleichzeitig jedoch eine niedrige Toxlzität und das Fehlen von Kebenwirkunsen auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

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Gegenstand der Erfindung sind somit neue 3-(N-Acyl-indolyl)-easigsäurederivate der allgemeinen Formel (I)

, CH-COOR.

(CH₉ r "^ *— ^r ⁴

in der X₁ und X₂ ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe, A einen nicht-substituierten oder Halogen- und/odex· Phenylsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 C-Atomen, ei den Wert 0 oder die Zahl 1, η die Zahl 1 oder 2, R₁ und R₂ ein V/aaser stoff atom oder einen G₁ .-Alkylrest, R^ einen C₁_,-Alkylrest, C-a-Cyeloalkylrest, einen nicht-substituierten oder C-^ .-Alkyl-, C_1-.-Alkoxy-, C-, .-Aücylthio-, Kitro-, Cyan-, Irifluoriaethyl-, Hethylendioxy-, Athylendioxy- oder Halogen-substituierten Arylrest, einen nicht-substituierten oder Halogen-, Alkyl- oder Phenyl-substituierten oder mit einem Benzolkern kondensierten gesättigten oder ungesättigten mono- oder polyalicyclischen Rest oder einen mit diesem alicyclischen Rest substituierten Alkylrest oder einen nicht-eubstituierten oder Methyl-, Äthyl- oder Halogen-substituierten 5- oder 6-gliedrigen Rest eines Heterocyclic, der ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, und R. einen O,_,-Alkylreat, ein Wasseretoffatom oder ein beliebiges Kation bedeuten.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der * 3-(H-Acyl-indolyl)-e8sigsäurederivate der allgemeinen Formel I, dae dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Phenylhydrazinderi-

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vat der allgemeinen -Formel (II)

in der X-, , X₂ ^un^ ⁿ ^ie vorstehende Bedeutung haben und Rh und R/- Waseerstoffatome oder zusammen eine Schutzgruppe darstellen, die aus mindestens einem leicht abspaltbaren Rest besteht, mit einem Säürehalogenid der allgemeinen Formel (III)

R₃~(A)_m-CO-hal (III)

in der A, R-* und m die vorstehende Bedeutung habe» und hai ein Halogenatom dar!
nen Formel (IV)

Halogenatom darstellt, zu einer N -Acylverbindung der allgemei-

CO R₆

Φ.

R,

(IV)

in der X^, X^* A, m, n, R^, Rc und Rc die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert, und die Verbindung der allgemeinen Formel (IY) mit einem aliphatischen Ketocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel (V)

R₂-CO-CH₂-CH-COOr^ (V)

in der R^, R₂ und R* die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert.

Auch bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) handelt ©β sich um neue Verbindungen.

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Die Halogenatome schliessen Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome ein. Die Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopröpyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann die Gruppe

die Methylendioxy-, Äthylendioxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, Triuethylen- oder Tetramethylengruppe sein. Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen η die Zahl 1 ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten als Gruppe

eine Methylendioxy- oder Trimethylengruppe.

Bedeutet R* einen Arylrest oder einen substituierten Arylrest, so enthält dieser vorzugsweise weniger als drei kondensierte " Ringe. Der Arylrest kann auch am aromatischen Ringsystexn mit Kohlenwasserstoffresten oder funktionellen Substituenten substituiert sein. Geeignete Kohlenwasserstoffsubstituenten enthalten bis zu 9 C-Atome. Spezielle Beispiele sind die Phenyl-, Benzyl- oder Tolylgruppe und niedere Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe. Unter der Bezeichnung "funktioneile Substituenten" werden hier alle Substituenten aussei" Waeserstoffatomen und Kohlenwasserstoffresten verstanden. Bevorzugte Arylreste sind die Phenyl- und Naphthylgruppe. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise mindestens einen Substitu-

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enten, insbesondere mindestens einen funktionellen Substituenten. Spezielle Beispiele für funktionelle Substituenten sind Alkoxyreste, wie die Methoxy-, Äthoxy-_t Isopropoxy-* ode^r Allyloxygruppe, Alkylthioreste, wie die Hethylthio-, Äthylthio- oder Propylthiogruppe, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Methylendioxy- oder Athylendioxygruppen, oder Halogenatome, wie Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome. In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ist der Arylrest eine Phenylgruppe und die funktionellen Substituenten befinden sich in p-Stellung.

Beispiele für mono- oder polyalicyclische Reste (R^) sind Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste oder mit einem Bensolring kondensierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste. Diese Reste können am alicyclischen und/oder Bensolring substituiert sein und tragen vorzugsweise mindestens einen Substituenten. Geeignete Substituenten sind z.B. Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe, oder die Phenylgruppe. Beispiele für Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, S-Methylcyclopropyl-, 3-Methylcyclopentyl-, 2-Methylcyclopentyl-, l-Phenyl-l-cyclopentyl- oder Dimethylcyclopropylgruppe. Beispiele für Cycloalkenylreste sind die Cyclohexenyl-, Cyclopentenyl-, Tetrahydro-m-tolyl-₉ Tetrahydrop-tolyl-, Cyclopentadienyl- oder Cyclohexadienylgruppe* Beispiele für alicyclische Reste, die einen Benaolring ankondensiert exithalten, sind die einwertigen Reste von Indan, !Decahydronaphthalin, 1-Methylindan, Inden, Methylinden oder Dihy— dronaphthalin. Beispiele für mit alicyclischen Resten substituierte Alkylreste sind die Cyclohexeny!methyl-, 3-Methyl-cyclo-

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hexenylniethyl-, Indenylnethyl-* l-(2^!-Indenyl)-äthyl- oder l-(3'-Indenyl)-äthylgruppe»

Beispiele für Heterocyclen sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol, Thiadiazol, Pyrazin, Pyridin, Pyrazolidin, Pyridasirt,

Pyrazol, Iraiuazol, Oxasol, Pyrimidin oder Isooxazole. Die Heterocyclen können gesättigt oder ungesättigt sein.

Die bei dem Verfahren der Erfindung als Ausgangsverbindung verwendeten Phenylhydrazinderivate der allgemeinen Formel (II) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Bedeuten H₁- und R^ V/asserstoffatorae, so kann die Herstellung geinäss J. Chen. Soc. (1951) 296b erfolgen. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in denen Rc und Hr zusainuen eine iJchutz·- grux^pe darstellen, werden in bekannter V/eise aus dem entsprechenden Piienylhydrazin durch Blockieren der freien Aiainogrup^e erhalten. Für das Verfahren der Erfindung sind hierbei insbesondere solche Schutagruppen geeignet, die aus dem liest einer! Ketons

Acyl oder eines Aldehyds, einen Wasserst of iatoin und Oer.i/reat einnr Kohlenwasserctoffcarbonsäure oder aus einem //assfcrstoffatora und einem Sulforest bestehen. In dei* Auswahl der Ketone und Aldehyde bestehen keine besonderen Beschränkungen. Beispiele £ür geeignete Ketone und Aldehyde sind Acetaldehyd, Chloral, Bensaldehyd, Acetal, Äthylacetoacetat, Methoxyacston oder Diphenylketon. Die Kohleiwasserstoffcarbonsäuren enthalten weniger als 12 C— Atome und können geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein oder eine cyclische Struktur mit Seitenkette aufweisen. Sie können gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein und gegebenenfalls funktionelle Substituenten, wie Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppen oder Halogenatome enthalten. Beispiele für Acylreste von

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Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-,'Trifluoraeetyl- oder Benzoylrest» Beispiele für SuI-fopeste sind die Heste von Sulfonsäuren, Alkali- oder Erdalkalißulfonaten oder von Ammoniumsulfonaten.

Das Säurehalogenid der allgemeinen Formel (III) kann ein Chlorid, Broinid oder Jodid sein. Das Chlorid wird aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt. Die Kondensation wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Halogenwasserstoffakzeptoren, wie tertiären Aminen, z.B. Pyridin, Picolin, Triäthylamin oder Dimethylanilin, vorgenommen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z.B. Diäthyläther, Benzol, Toluol, Xylol oder Tetrahydrofuran. Diese Lösungsmittel werden in Gegenwart äquimolarer oder grüsserer Henjen des Halogenwasserstoffakzeptors verwendet. Gegebenenfalls dient der Ilalogenwasserstof fakzeptor gleichzeitig als Lösungsmittel. Die Kondensation verläuft in vielen Fällen bereits bei .Raumtemperatur und bei Verwendung bestimmter Losungsmittel sogar bei Temperaturen unterhalb von 0 C. Die exotherme. Reaktion

im allgemeinen
dauert/wenige Minuten bis zu einigen Stunden. Nach beendeter Reale ti on wird das durch die Anwesenneit des Halogenwasserstoffakzeptors gebildete Salz abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt oder das Reaktionsgemiscn wird bei Verwendung eines wasserlöslichen Lösungsmittels, wie Pyridin, in Wasser eingegossen. Man erhält die gewünschte N -Acy!verbindung der allgemeinen Formel (IV) in kristalliner oder öliger Form, die unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel gereinigt werden kann.

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Bei der Umsetzung derjenigen Phenylhydrazinderivate der allgemeinen Formel (II), in der Rc und Rg Wasserstoffatome bedeuten, mit dem Säurehalogenid der allgemeinen Formel (III) bilden sich

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oft Nebenprodukte, wie N -aeylierte oder H ,N -diaeylierte Verbindungen. Die gewünschte N -Acylverbindung der allgemeinen Formel (IV) wird nach bekannten Methoden, z.B. säulenchromatographisch, isoliert.- Die Reinigung der N -Acylverbindung ist jedoch nicht notwendig, da nur das IJr-Acylderivat für die anschliessende Kondensation mit dem aliphatischen Ketocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel (V) geeignet ist.

geschützte
Wenn das/Phenylhydrazinderivat der allgemeinen Formel (II) eine verhältnismässig schwache -U=C Bindung aufweist und/oder wenn unter scaarfen Reaktionsbedingungen gearbeitet wird, erhält man die Il -Acylverbindung der allgemeinen Formel (IV), die anateile der geschützten Aminogruppe die freie Aminogruppe enthält. Gegebenenfalls erfolgt die Abspaltung der Schutsgruppe unter üblichen Bedingungen. H?andelt es sich z.B. um den Rest eines Aldehyds oder Ketons, so erfolgt die Abspaltung vorzugsweise mit Mineralsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels.

Die Kondensation der N -Acylverbindung der allgemeinen Formel (IV) mit dem Ketocarbonaäurederivat der allgemeinen Formel (V) erfolgt in Gegenwart oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln und organischen Lösungsmitteln. Die Ausbeute ist sehr hoch.

Obwohl die Kondensation auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln, glatt verläuft, wird in vielen Fällen vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure oder Buttersäure, nicht-

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polaren organischen Lösungsmitteln, wie Cyclohexan_? n-Hexan, Benzol oder Toluol oder polaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder K,N-Dimethylformamid, gearbeitet. Bei Verwendung von Alkoholen als Lösungsmittel erhält man den entsprechenden Ester der Indolylessigsäure.

Die Kondensation wird vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis 200 C, vorzugsweise 65 bis 95°C, vorgenommen. Die Umsetzung verläuft rasch und ist im allgemeinen schon nach kurzer Zeit, meist nach 1 oder 2 Stunden, beendet. Vorzugsweise wird in Gegenwart von Kondensat!onsmitteln, wie anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Metallhalogeniden, z.3. Zink- oder Kupferchlorid, Schwernetallpulvern, z.B. Kupferpulver, Grignard-Reagentien, z_s3. Borfluoride, Polyphosphorsäuren oder Ionenaustauscherharsen, gearbeitet. Chlorwasserstoffsäure und ähnliche Kondensationsaittel werden in äquimolarer Menge oder im Überschuss verwendet, während z.B. Kupferpulver in wesentlich geringerer Menge angewendet wird.

Nach beendeter Umsetzung lässt man das Reaktionsgemisch bei .Raumtemperatur oder in einem Kühlschrank bei etwa 5°C stehen. Hierbei scheiden eich die gewünschten Verbindungen kristallin ab.

■ Erhält man keine Kristalle, so wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt oder mit V^asser, Essigsäure-Wasser oder Petroläther versetzt. Auf diese Weise gelingt es stets, gut kristalline Produkte zu erhalten. PUr das Umkristallisieren werden im allgemeinen vorzugsweise Äther, Aceton, Aceton-

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Wasser, Äthanol, Äthanol-Wasser, Benzol und Essigsäure verwendet. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und vor dem Trocknen mit wässriger Essigsäure, Äthanol-Wasser, Wasser oder Petroläther gewaschen. Im allgemeinen sind die Verbindungen kristallin. Manchmal erhält man jedoch die Ester in öliger Form.

Die freien Säuren der allgemeinen Formel (I) können mit Basen unter milden Bedingungen in die entsprechenden Salze überführt werden. Spezielle Beispiele sind die Alkali- und Brdalkalχsalze, z.B. mit Natrium, Kalium, Magnesium, Bai·iic oder Calcium, Aluminiumsalze, Schwermetallsalze, z.B. nit Zink und Eisen oder Salze organischer Amine, wie Dirnethylamin, Horpholin, Cholin, Diäthylaminoäthanol, Methylcyclohexylamin, Histidin, Arginin, Lysin, Thiamin, Pyridoxamin oder Glucosamin.

insbesondere die freien Säuren und Salze, Die Verbindungen der Erfindung ,besitzen ausgezeichnete antipyrethische, analgetische-und antiphlogistisciie Eigenschaften. Sie können zur Behandlung von rheunatisehen und anderen entzündlichen Erkrankungen sowie zur Verhinderung oder Un"cerdrükkung von Entzündungsprozessen verwendet werden. Die Verbindun— gen der Erfindung besitzen eine erheblich grössere Aktivität bekannte Verbindungen, wie Phenylbutazon und Oxyphenbutazon. Gleichzeitig besitzen sie eine wesentlich niedrigere Toxizität. Selbst bei hohen Dosen von 500 mg/kg bei oraler Verabreichung verursachen sie bei Ratten und Mäusen kaum toxische Symptome und okkulte Blutungen in den Faces. Das experimentiell erzeugte Carragenin-Ödem an der Rattenpfote wird durch die Verbindungen der Erfindung stark unterdrückt. Hierbei zeigen die

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Verbindungen der Erfindung eine äusserordentlich grosse Aktivität, wie sich aus der Tabelle entnehmen lässt:

(I) ED₅₀ (mg/kg)

l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5»6-methylendioxy-3-indolylessigsäure 17

l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-6,7-dihydrofuro-^^fJ-S-indolylessigsäure ^5

l-(p-Fluorbenzoyl)-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolylessigsäure lU

l-Cinnamoyl-2-methy1-5,6-methylendioxy-3-indolylessigsäure 25

Die die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Y/irkstoff enthaltenden Arzneipräparate werden im allgemeinen oral, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht. Hierbei betrage die Tagesdosis nach Massgabe des speziellen Wirkstoffs lind der Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Falls etwa 1,0 bis 20G0 mg.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Wellensahlenangaben beziehen sich auf die IR-Absorption.

B β i- s ρ i e 1 1

(a) Eins Lösung wn 13β 3,4-iⁱiethylendioxyphenylhydrasin in 100 ml Diäthyläther wird bei 0 bis 5°C während 20 Hinuten·tropfenweise mit 4,1 g Acetaldehyd (öOprozentig) versetzt. Ansehliessend wird das Reaktionegemisch noch 2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt, dann wird die ätherische Lösung abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Beim Destillieren des Rückstands erhält man 11,5 g Acetaldehyd-3»4-methylendioxyphenylhydrazon vom Kp. 113 bis 115°C/C,O7 Torr;

= 3300, 2850, 1620 und 920 cm"*¹.

(b) Eine Lösung von 2 g des Phenylhydrazons von (b) in 2 g Pyridin und 50 ml Diäthyläther wird bei 0 bis 5°C tropfenweiae

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mit 1,96 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0 bis 5°C und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser eingegossen. Das erhaltene Rohprodukt ergibt beim Umkristallisieren aus Äthanol 3 g Acetaldehyd-N -(p-clUorbeneoyl)_r3,4-methylendioxyphenylhydrazpn vom F. 143 bis 145°C; v- '= 1640, 1620 und 1580 cm"¹.

(c) In eine Lösung von 1,8 g des N -acylierten Phenylhydrazons von (b) in 40 ml Ätwanol wird 3 Stunden bei 0 bis 3⁰C ühlorwasserstoffgas eingeleitet. Anschliessend wird das Äthanol bei 20 bis 25 C unter vermindertem Druck entfernt. Aus den Rückstand erhält man nach Versetzen mit 3CO ml Diäthylather 1,99 g 1Ϊ -(p-Ghlorbenzoyl)-3,4-methylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid vom F. 189 bis 190⁰G (Zers.)j ν _rn „ = 1670 und 1580 cm"¹.

(d) Ein Gemisch von 1,9 g des Phenylhydrazinhydrochlorids

von (c) und 20 g Lävulinsäure wird 1 Stunde auf 55 bis 60⁰C und 3 Stunden auf 80 bis 90⁰C erhitzt. Das Reaf-rtionsgeiaisch wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 200 ml V/asser eingegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 3eim zweimaligen Umkristallisieren aus Aceton-'.vasser (5:1) erhält man 1,19 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5.6-methylendioxy-3-indolylessigsäure vom P. 217 bis 218⁰C; v* _max = 1700, 1680 und 1580 cm"¹.

(e) Eine Lösung von 1,2 g der 3-Indolylessigsäure von (d) in 50 ml Aceton wird bei 0 bis 2⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 0,132 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird loch 2 Stunden bei 15 bis 20⁰C gerührt und dann filtriert. Der Pilterrü ■ i ergibt nach dem itesQhen mit

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dreimal 10 ml Aceton 1,2 g des Hatriumsalzea von l-(p-Chlorbenzoyl)-2-aethyl-5,6-methylendioxy-3-indolylessigsäure, . v-_Bax β 1680 und 1560 om .

Gemäss Beispiel! (b) werden folgende Verbindungen hergestellt: Acetaldehyd-N -(p-fluorbenzoyl)-3,4-methylendioxyphenylhydrazon,

³^ max ^{= 166}°» ¹⁶²° ¹^* ^l6o° cm"¹,

Acetaldehyd-N -cinnamoyl-3,4-methylendioxyphenylhydrazon,

F. 140° pis 142⁰C,

Acetaldehyd-Ii -(3', 4' -methylendioxybenzoyl )-3,4-niethylendioxyphenylh3>'draaon, ν _me„ = I64O, I6IO und I600 cm , Acetaldehyd-N -(5'-indancarbonyl)-314-methylendioxyphenylhydrazon, ?. 151° bis 153°0,

Acetaldehyd~!r'~nicotinoyl-3,4-methylendioxyphenylhydrazon, P. 138° bis 139,5°C,

Acetal de hy d-lJ -eaproyl-3,4-nie thylendioxyphenylhydraz on _r P. 48° bis 49⁰C,

Acetaldehyd-N ~sorboyl-2,4-nie thylendi oxypheny lhydraz on, P. 187° bis 189°C,

Acetaldehyd-N -( 2'-furanacryloyl )-3,4-niethylendioxyphenylhydrazon,

Acetaldehyd-N -(I'-indancarbonyl)-3,4-methylendioxyphenylhydrazon,

Acetaldehyd-lF-naphthenoy1-3,4-methylendioxyphenylhydrazon und Acetaldehyd-K -cyclopropancarbonyl-3,4-methylendioxyphenylhydraz on.

Gemäss Beispiel 1 (c) werden folgende Verbindungen hergestellt«

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N -(p-Pluorbenzoyl )-3, 4-methylendioxyphenylhydrazinhydrochlorid, ψ _max = 1600 und 1670 cm"¹.

N -(p-Methylbenzoyl)-3,4-methylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid, ν = 1660 und 1600 cm"*¹, N -Cinnamoyl-3 /4-inethylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid,

F. 190° bis 191°C, N - (3', 4' -Methylendioxybenzoyl )-3,4—methylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid, V_1nJ_1x-= 1680 und 1690 cm , IT -(5' -Indancarbonyl )-3,4-iaethylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid, P. 203° bis 204°C, Ii -ITicotinoyl-3,4-methylendioxypiaenylhydrazin-hydrochlorid,

P. 213° bis 214°G, H -Caproyl-3,4-methylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid,

P. 153° bis 155°C; H -Sorboyl-3,4-aietliylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid,

P. 175° bis 176⁰G, IT -(2 · -Puranacryloyl )-3»4-methyleadioxyphenyliriydraainhydrochlorid, N -(1 · -Indancarbonyr)-3,4-methylendioxyphenylliydrazin-hydrochlorid,

Ii -Kaphthenoyl-3,4-methylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid und M -Cyclopropancarbonyl-3,4-methylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid.

Gemäss Beispiel 1 (d) werden folgende Verbindungen hergestellt: l-Cinnamoyl-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolylessigeäure, P. 190° bis 191⁰C, !-(p-Fluorbenzoyl )-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolylessigeäure, P. 238° bie 240⁰C,

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l-(p-Methylben20yl)-2-methyl-5,6-nsethylendioxy»3-indolyl-•eeigeäure, P. 204° bis 206⁰C,

l-(3'# 4 * -Me thylendi oxybenz oyl )-2-©e thjl-5,6-m@thylendi oxy-3-indolyleesigsäure, P. 198° bie 200⁰C, 1-(5'-Indancarbonyl)-2-methyl-5»6-methylendloxy-3-indolyleseigsäure, P. 190°-bis 192°C,

l-Caproyl-2-methyl-5,6-metiiylendioxy-3_rlndolylessigBäure,

P. 125° biß 127⁰C,

l-Sorboyl-2-ιaettiyl-5,6-Inethylendioχy-3-indolyleßoigsäure_^

P. 177° bis 17ö°C, ₍

l-Nicotinoyl-2-methyl-5 »6~inethylendioxy~3-indolylessig säure,

P. 229° bis 229,5°C,

1-(1' -Indancarbonyl )-2-nethyl-5,6-methy lendioxy-3-indoly^lessig~ säure,

l-Naphthenoyl-2-methyl-5»ö-methylendioxy-J-indolylessigsäure, l-Cyclopropancarbonyl-2-methyl-5_f6-methylendioxy-3~indolylessigsäure und

l-( 2' -Puranaöryloyl )-2-iaethyl-5 ₉6-netrAylendioxy-3-irniolylessigsäure.

Beispiel 2

(a> Eine Lösung von 17 g 3»4-XtiiylendiO3cyphenylhydTaai2i in 100 ml Diäthyläther wird "bei 5 bis iO°G Ehrend 30 Minuten tropfenweise mit 11 g Acetaldehyd (80prosentig) versetzt. Bas Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 5 bis 1O⁰C gerührt_f dann wird die ätherisch» Löeiing abgetrennt ^hd Utosr natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers und den Deatilliertn des Rilckfltands erhält man 15»4 £ Acetaldehyd~3_r4-äthyleadioxy~

vom Kp. 139 bis 142°C/O,15 iorr; 209810/1975

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3400, 2800 bis 3000, 1620 und 1590 cm"*¹. ^s

(b) Eine lösung von 6,4 g des Phenylhydrazone von (a) in 3,9 g Pyridin und 50 ml Diäthyläther wird bei O bis 5⁰C tropfenweiße mit 5,2 g p-Methylbenzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch v/ird 2 Stunden bei 0 bis 5°C, dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in V/asser eingegossen. Das Rohprodukt ergibt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 5,8 g Acetaldehyd-ir"-(p-methylbenzoyl)-3,4-äthylendioxyphenylhydrazon vom P. 121 bis 122,9⁰C: v· _m ' = 1650 und 1620 cm"¹.

(c) In eine Lösung von 5,5 g des K -acylierten Phenylhydrazone von (b) in 30 ml Äthanol wird 3 Stunden bei 0 bis 5°C Chlorwasserstoff^as eingeleitet. Anschliessend wird das Atnanol bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ergibt nach dem Versetzen mit 200 ml Äther 5 g N -(p-Metiiylbenzoyl)-3,4-äthylendioxyphenylhydraü;ir_J-riydrochlorid vom F. 166 bis 16b°C; Vv _v = 1660 und 1600 cm""¹.

(d) Ein Gemisch aus 5 g des Phenjrlhydraainhyarochlorids von . (c) und 30 g lävulinsäure wird 3 Stunden auf 85 bis 9O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 200 räl Wasser eingegossen. Beim zweimaligen Umkristallisieren des Roiprodukts aus Äthylacetat erhält man die gewünschte l-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5,6-äthylendioxy-3-indolylessigsäure vom F, 170 bie 171⁰C; V- ™«^ - 1710, 1670, 1610 und 1590 cm'¹.

Gecäss Beispiel 2 (b) werden folgende Verbindungen hergestellt:

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-ι?- 2U2196

Acetaldehyd-IT"~(p--chlorbenzoyl)-3,4-äthylendioxyphenylhydrazon,

P. 184° bis 187⁰C,

Acetaldehyd-N -cinnamoyl~3,4-äthylendi uxyphenylhydrazon, P. 135°/bis 137°C,

Acetaldehyd-U -(p-fluorbenzoyl)-3,4-äthylendioxyphenylhydrason, Acetaldeiiyd-H -(3^! ,4'-iaetliylendioxybenzoyl)-3,4-ätnylendioxyphonylhydrazon, P. 148,5° bis 15O°C,

Acetaldehyd-N -(5·-indancarbonyl)-3,4-äthylendioxyphenylhydrazon, P. 141° bis 142,5°C,

Acetaldehyd-H -(1'-indancarbonyl)-3,4-äthylendioxyphenylhydrazon und

Apetaldexiyd-Ir'-cyclopropancarbonyl-3_i4-äthylendioxyphenyl]:iydra~ zon.

Geinäss Beispiel 2 (c) v/erden folgende Verbindungen hergestellt:

H -(p-Chlorbenzoyl)-3,4-äthylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid., v- _max = 1670 und 1590 cm"-¹,

N -Cinnanoyl-3,4-äthyiendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid,

„_v cm ,

N -(p-Pluorbenzoyl)-3,4-äthylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid, K -(3',4'-Hethylendioxybenzoyl)-3,4-äthylendioxyphenylhydrazinhydrochlorid, P. 167° bis 168⁰C,

H -(5^J-Indancarbonyl)-3,4-äthylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid, P. 181° bis 182⁰C,

H -(1'-Indancarbonyl)-3»4-äthylendioxyphenylhydrazin-hydrochlorid und

H^-Cyclopropancarbonyl-3,4-äthylendi oxypneiiylhydrazin-hydr ochlorid.

2 0 9810/1975 ' .'^:» ,

-ie- 2U2196

Gemäss Beispiel 2 (d) werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-(p-Chlorbenzoyl )-2-methyl-5,6-äthylendioxy-3-indolylessigsäure, P. 162° bis 163°C,

l-Cirinamoyl-2-methyl-5,6-äthylendioxy-3-indolyleasigsäure,

P. 203° bis 204,5?C,

l-(p-Pluorbenzoyl)-2-methyl-5,6-äthylendioxy~3--indolylessigsäure,

1~( 3'»4'-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5,6-äthylondioxy-3-indolylessigsäure, ν _m _ = 1730, 1640 und 1610 cn" ,

ΠΙ ΟΛ

l-(b '-Indancarbonyl)~2-inetnyl-5,6-äthylendioxy-3-indolylessigeäure, P. 202,5° bis 203,5⁰C,-

1- (1' -Indancarbonyl )-2-me thyl-5₁6-äthy lendi oxy-3-ir;d olyle ss Igsäure und

l-Cyclopropancarbonyl-2-metiiyl-5,6-äthylendioxy~3-indolylessigsäure.

Beispiel 3

(a) Eine Lösung von 19,5 g 2,3-Mhydrobensofuran-5-hydrasin in 100 ml Diäthyläther wird bei 0 bis 5°C während 30 Minuten mit 6,2 g Acetaldehyd (80prozentig) versetzt. Das Reaktionsgeaisch wird 2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt, dann wird die ätherische Lösung abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert. Man erhält 10,5 g Acetaldehyd-2,3-dihydrobenzofuran-5-hydrazon vom Kp. 126 bie 128°C (0,05 Iorr)j ν _Ma_- 3500, 1600, I64O und 1660 cm"*¹·

(b) Eine Lösung von 2 g des Hydrazone von (a) in 2 g Pyridin und 50 ml Diäthyläther wird bei 0 bis 5°C mit einer Lösung voa Ii9. ß p-Cblorbeneoylchlorid in 10 ml Diäthyläther verietat.

2 0 9810/1975 .'

2U2196

Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0 bis 5⁰C, dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in Wasser eingegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit dreimal 30 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. !lach den Abdampfen des Äthers erhält man dae Acetal de hyd-li -.(p-chl or benz oyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-hydrazon in Form eines Öls; ^ max ^{= 165}°» l62O,und 1590 cm""¹.

(c) In eine Lösung von 1,8 g des H -acylierten Hydrazons von (b) wird 1 Stunde bei C bis 5°C Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Anschliessend wird noch 3 Stunden bei O bis 5°C gerührt, dann wird das Äthanol bei 20 bis 25°C unter vermindertem Drucl: abdestilliert. Der Rückstand ergibt nach dom Behandeln mit 300 ml Äther 1,7 g H -(p-Chlorbenzoyl)~2,3-dihydrobenzofuran-5-hydrazin-hydrochlorid·

(d) Ein Gemisch aus 1,7 g des Hydraäinhydro chlor ids von (c) und 30 g Lävulinsäure wird 3 Stunden auf 85 bis 90°C erhitzt. Dan Reaktionsgeaisch wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 200 ml V/asser eingegossen. Das kristalline Rohprodukt wijed zweimal aus 95prozentigea Äthanol u&kristallieiert. Man erhält die gewünschte l-(p-Chlorbesi
Z2,3-f7-3-indolyleesigaäure T©a' #. 22.6 v_max « 1680, 1700 und 1930 enT*.

Gemäss Beispiel 3 (b) werden folgende ¥erbindimgen hergestellt: Acetaldehyd-H -cinnamoyl-2,3-dihydrofeenzofuran-5-hydraeon, Acetaldehyd-K -naphthenoyl-2,
Ace taldehyd-N¹-^ p-methylbeazoyl)-2,
und

2 0 9810/ 19Ί

ORIGINAL INSPECTED

-²⁰- 2U2196

Acetaldehyd-Ir-cyclopropancarbonyl-^,3-dihydrobenzofuran-5-hydrason.

Gemäss Beispiel 3 (c) werden folgende Verbindungen hergestellt:

N -Cinnamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-hydrazin-hydrochlorid, N -liaphthenoyl-2,3-dihydrobenzof uran-lj-hydrazin-hydrochlorid, N -(p-Methylbenzoyl)~2 ,.3-dihydrobenzof uran-5-nydrazinhydrochlorid und

K -Cyclopropancarbunyl-2,3-dir<ydrobenzcfuran-5--^ydrazinhydrochlorid.

Gemässs Beispiel 3 (d) werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-Cinnaisoyl-2-niethyl-G, 7-dihydrof ur o-/2,5-f7"3-indolyle csigsäure,

l-iiaphthenoyl-2-me thyl-6,7-dihydrof uro-^2,3-f7-3-indolyle8sigsäure,

l-(p-Höthylbenzoyl)-2-methyl-6_f7-dihydrofuro-/2,3-f7-3-indolylessißsäure und

l-Cyclopropancarbonyl-2-fflöthyi-6,7-dihydrof uro-/2, "5-iJ-*- indolylessigsäure.

Beispiel 4

(a) Eine Lösung von 26 g 3,4-Cyclopentenophenylhydrazin in 250 ml Mäthyläther wird bei 0 bis 5⁰C während 30 Minuten mit ' 8,2 g Acetaldehyd (80prozentig) versetzt. Das ßeaktionsgemisch v/ird noch 2 Stunden bei 0 bis 5⁰C gerührt, dann wird die ätherische Lösung abgetrennt und über Natriumsulfatgetrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert. Hier- * bei erhält man 20 g Acetaldehyd-314-cyclopentenophenylhydrazon von Kr. 113 bis H5°C/O,O6 Torr;

209810/1975

3300, 2900, 1600 und 1580 cm"¹.

2U2196

(b) Eine Lösung von 10 g des Phenylhydrazons von (a) in 6,8 g Pyridin und 80 ral Diäthyläther wird bei 0 bis 5°C mit 9,56 g CinnaiaoylChlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 0 bis 5°C, dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in Wasser eingegossen. Beim Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthanol erhält man 10 g Acetaldehyd-li -cinnamoyl-3,4-cyclopentenophenylhydrazon von F. 138 bis 140⁰C; ν* _ΟΊΓ = 1660 und 1610 cm"*¹.

(c) In eine Lösung von 10 g des II -acylierten x'heiiylhj'drazons von (b) in 60 ml Äthanol wird 3 Stunden bei ü bis 5⁰C Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Hach 5stündigem Rühren bei 0 bis 5⁰G v/ird das Äthanol bei Haumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand ergibt beim Behandeln mit 300 ml Äther 10,1 g H -Cinnamoyl-3|4-cyclopentenophenylhydra3in~hyGro~ Chlorid von "?· 150⁰G (Sers.).ν „„„ « 1700 bis 1660, 1620 und 1570 ca"*¹. ■ * ·

(d) Ein Cremisch aus 8 g des Phenylhydrazin-hydrochloride von (c) und, 50 g Lävuliiieäwre wird 1 Stunde auf 9O⁰C und 2 Stunden auf 95 bie 100⁰C erhitzt. Daa Reaktion«gemisch wird nach dem Abkühlen auf Haumtemperatur in 300 ml Wasser eingegoso«n. Da« kristalline Rohprodukt wird zweimal aus η-Hexan-Aceton (3 : X) umkristalliert. Hierbei erhält man die gewünschte 1-Ciünamoyl-2-methyl-5f6-cyclopGnteno~3-indoiylessigsäure vom P. 144

14-6⁰Cϊ ν „ ^ 1710, 1670, 1630 und 1600 cm*"¹, max

209810/1975

Gemäss Beispiel 4 (b) werden folgende Verbindungen hergestellt: Acetaldehyd-N -(p-chlorbenzoyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazon, P. 119° bis 122⁰C,

Acetaldehyd-N -(p-fluorbenzoyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazon, F. 113°*bia 114°C_f Acetaldehyd-H -( p-methylbenzoyl )-3 $ 4-cyelopentenophenylhydrazon, P. 105° bis 106⁰C, Acetaldehyd-H -(3' ,4'-metiiylendioxybenzoyl)—3,4-cyclopentenophenylhydrazon, F. 111° bis 113⁰C₁ Acetaldehyd-N -(5'-indancarbonyl )-3,4-cyclopentenopaenylhydrazon, P. Hp⁰ bis 112⁰C, Acetaldehyd-li -(I^f-indanearbonyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazcu, P. 115° bia 117°C,

Acö taldehyd-ir"-cyclopropancarbonyl-3,4-cyclopentesiophenyllaydrazon, P. 111° bis H3°C, Ace tal dehyd-H -(Ol-chlorphenylace tyl )-3,4-cyclopentenophenylhydrazon, P. 116° bis 118°C und Acetaldehyd-K -( 2 *-furanaeryloyl )-3,4-cyclopentenoplienylliydrazon, P, 176,5° bis 17ö°C.

Gemäss Beispiel 4 (d) Werden folgende VerMzi&ttBgejt nerge stellt.:

Ϊ. 194° bia 196⁰C,

P. 180° bis 181°C,

f. X^⁰ bis 177⁰C, . -

V.^::\ . 209810/1975

IP-C 5' -Indancarbonyl )-3,4-cyclopent enophenylhydraz in-hydrochlorid, P. 179° bis 181⁰C,

N -(I'-Indancarbonyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazin-hydrochlorid, P. 211° bis 212⁰C₉

N -Cyclopropancarbonyl-J,4-cyclopentenophenylhydrazin~hydrochlorid, P. 15b,5° bis 159°C,

H -(of-Chlorphenylaee tyl )-3»4-cyclopentenophenylhydraziii-hydrochlorid, P. 137° bis 139⁰C und

N - (2'-Puranacryloyl)-3,4-cyclopentenophenylhydrazin-hydro-Chlorid, P. 17e°bis 179⁰C

Gen.äs3 Beispiel 4' (d) werden folgende Verbindungen hergestellt; l-(p-Chlor benzoyl )-2-methy 1-5, G-ci'clopenteno^-indolylessig-3äure, P. 199° bis 20J⁰C,

l-(p-i¹luorben2oyl)-2-methyl-5,'6-c3^clopenteno-5-indolylessig~ säure, P. 2Oö,5° bie 2O9,5°C,

l-(p-Metiiylbenzoyl)-2«:aiethyl-5,6.-cyclopenteno-3-indolylessigsäure, P. 2°5° bis 206⁰C,

l-( 3' ,4' -Hethylendioxybenzoyl )-2-methyl-5,6<-cyclopenteno-3- · indolylessigsäure, P. 19ö° bis 201⁰C, 1-(5'-Indancarbonyl )-2-methy 1-5,6-cyclopeat βηο-3-lnd olj'lesa igsäure, P. 210° bis 211,5°C,

1-(1' -Indanearbonyl )-2~metayl-5,6-cyclopβnteIιo-3-indolylessig-* säure, P. 180,7° bis 182,7°C,

1-Cyclopropancarbonyl-2-methyl-5,6-cyclopenteno-3-indolylessigsäure, P. 178° bis 181⁰C,

1-(^ -Chlor pheny lace tyl )-2-iaethy 1-5,6-cyclopent eno-3-indolylessigßäure, P. 178° bis 180⁰C und

20 98 10/1975

2U2196

säure, V _max » 1710, 16?O und l600 cm"¹'

Beispiel 5

(a) Eine Lösung von 24 g 3,4-Cyclohexanophenylhydrazin in 200 ml Diäthyläther wird bei O bis 5⁰G während 40 Minuten tropfenv/eise mit 22 g Acetaldehyd (öOprozentig) versetzt. Das Reaktionsgeraisch wird noch 2 Stunden bei 5 bis 10⁰C gerührt, dann wird die ätherische Lösung abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfendes Äthers wird der Hückstand destilliert. Man erhält 30 g Acetaldehyd-^^-cyclohexanophenylhydrason vom Kp. 131 bis 133,5°C/O,C9 f v- „„ = 3300, 29U0 und 1610 cm"¹.

(b) Sine Lösung von 9 £ des Phenylhydrazons von (a) in 6 g .eyridin und 50 ml Diäthyläther v/ird bei 0 bis 5°0 mit 8,7 g p-Chlorbenzoylehlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0 bis 5°C, dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in V/ass&r eingegossen. Beim Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthanol erhält man 10,9 g Acetaldehyd-K -(p-chlorbenzoylJ-J^-cyclohexanophenylhydraKon vom P. 12S bis 13O⁰C, ν _mBX = 1650, 1620 und 1580 cm"¹.

(c) In ein» Lösung von 10 g des II -eüöylierten Phenylhydrazons von (b) in 50 ml Äthanol wird 3 Stunden bei 0 bis 3°C Chlorwasaerstoffgaa eingeleitet. Anschliessend v/ird das Äthanol bei 20 bis 25°C unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ergibt beim Behandeln mit 300 ml Äther 5,3 g !^-(p-Chlorbenzoyl)-3»4-cyclohexanophenylhydrazin-hydrochlorid vom F. 180 bis 181⁰C (Zers.); ν _mov - I66O und 1570 cm"¹.

10/1975

-25- 2U2196

(d) Ein Gemiacli von 10,3 g des Phenylhydrazin-hydro chlor ids von (c) und 45 g Lävulinsäure wird 3 Stunden auf 85 bis 92⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 500 ml Wasser eingegossen. Das kristalline Rohprodukt wird abf^ltriert und mit dreimal 20 ml Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther (3:1) erhält man 9,5 g der gewünschten l-(p-Chloi-beiizoyl)~2-raethyl-5,6-cyclohexano-3-indolylessigsäure vom P. 179 bis löl°C; = ^l640 bis 1660 und 15öO cm"¹.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 3-,06 g K -(p-IietJiylöenzoyl)-3,4-metriyiendioxyphenylhydrazin-hydrocnlorid und 1,69 g OM ie thyl lävulinsäure in 30 ml Essigsäure v/ird 3 Stunden auf 80 bis 90⁰G eraitst. IIach

auf Raumtemperatur
dera Abkühlen /wird das Reaktionsgemisch, in 200 ml ',.'asser eingegossen. Die wässrige Sofcichti wird durch Dekantieren entfernt. Bieaer Vorgang «&£&' tejeXml wiederholt. Hach dem linier ietall is ie-* τβη des Rohprodukts auis'Kathanöl/Wasser (5:1) und Methanol erhält man 2 g ^-/l-(p-Methylbensoyl)-2-aethyl-5,6-nethylendioxy-3-indolyl7-propionSßure vom P, 172 bis 175°C;

Beispiel 6 werden folgend* Verbindungen hergestellt: ef-£L-(p-ChlorbenzoYl )-2-methyl~5 ,G-methylendioxy-J-indolyiypropionsäure,

• tf-/l-C:Lmiamoyl-2-methyl-5 _t6-methylendioxy-3-indolyl7»propioiiaäure,
d -/I-Sorboyί-2-Iaöthyl-5,6-methylendi oxy-3-j

ORliSßNALlN

\0-p[^ ^ *·■/■''.' ■'., .-^ 209810/1975 ^;.^#vf:.;:^Ä ^;'"ß^$

-26- 2U2196

of -/!-.(p-Chlorbenzoyl )-2-nethyl-5,6-äthylendioxy-3-ind öl y\jpropionsäure,

oi-/i-(p-Methylbenzoyl)-2-^aetnyl-5»6-äthylendioxy-3-indolyl7-prppionsäure,

o(-/l-Naplitnenoyi-2-ir_iethyl~6,7-diliydrof ^ro-/.2,3--i7-3-indolyl7~ propionsäure,

Cf-/l-(p-Giilorbenzoyl)-2-aetliyl-5,6-cyclopenteno-3-indoly3₁7-propionsäure,

säure,

oi-/l-(5' -Indaiicarboiiyl )-2-iiethyl-5,6-cyelopGiiteno-3-iiadolyl7-propionsäure,

4 -/1-(I' -InaancarDonyl )-2-uet iyl-5 *6-cyclopen1;eno-3-iiiä.olyl7-

propionsäure, ·

ol-/l-Cy el opropanoarbonyl-2-iae thyl-5,6-cy cloperiteno-3-inaolyi7 propionsäure und

Λ-/ΐ-(2«-Fu^anacryloyl)-2-aethyl-5,6-cyclopenteno-3-indolyl7-prοωχonsäure.

Beispiel 7

Bin Cremiscli von 3 g l^-
phenylhydrazin und 30 al lävulinsäurö wird in Gegenwart geringer Mengen von Ghloiv/aaseretoffga3 3 Stunden auf 70 bis 75⁰C erhitzt. Das Heaktionsgemiach'wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 300 ml V/asser eingegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus *Äceton/Wasser (6:1) erhält man die 1-Cinnamoyl-2-msthyl-5»6-methylendioxy-3-indolyle8sigaäure von P. 190 bis ⁰ = 1730, 1660 und 1620 cnT¹.

208810/1071 -

Beispiel 8

Ein Gemisch von 2,5 g !«-(p-Clilorbenzoyl)-B -formyl~3,4-cyclopentenophenylhydrazin und 25 g Lävulinsäure v?ird in Gegenwart einer kleinen Menge Schwefelsäure 3 Stunden auf 65 Ms 70⁰C erhitzt. Das Efeaktionsgeaisch wird nach des Abkühlen auf Raumtemperatur in 300 eil Wasser eingegossen. Das erhaltene Rohprodukt wird abfiltriert und dreimal mit V/asser gewaschen. Nach dein Umkristallisieren aus Acston/V/asser (5:1) erhält nan die 1- (p-Chlorben?.oyl)—2—me thy 1—5,6—cj^elopenteno—3-indolyle n.^r3i(j-Bäure vopj P. 193 bis 201°C; v* _, _ = 1700, 168C und 15Ö0 caf¹.

Beispiel' 9

Λ. 2

Sine Losung von 3,5 g ί« -Ciimar.oyi-ii -acetyl-'i^-cyclopentenophenvlir/arazin und 10 g Lävulinsfrore in 5--- nl Bssiöst.ure wird in Gegenwart eiaer geringen Ken^e Schwefelsäure 3 Stunden auf 6ü bis 65 C erhitzt. Bas Eeaktionsgemisch v/ird- nach dem Abkühlen auf Rauntemperatur* in 300 aal i/asser cißgegocsen. Der erhaltene Niederschlag.wird abfiltriert und dreimal Juit Wasser gewasci.Qii. i.'ach deia Uakristallisieren aus n-Hoxan/Aceton (3 % X) erhält man die l-Ginnamoyl-2-Liethyl-5,6-cyclopenteno-3-indolyleasigsaure vom F. 144 Ms I46 C;
w„- _v = 1710, 1670, 1630 und I600 on"¹.

Beispiel 10

1 2

Ein Gemisch von 3,5 g H -(p-Methylbenzoyl)-H -acetyl-3,4-cyclopentenophenylhydrazin und 20 g Lävulinsäure wird mit einer kleinen Merfge Chlorwasserstoffgas versetzt und 3 Stunden auf 66 bis 65°C erhitzt. Beim Aufarbeiten gemäss Beispiel 9 und Umkristallisieren des kristallinen Produkts aus Aceton/Wasser

20S81Q/1S7I .

-as- 2H2198

(5 : 1) erhält man die gewünschte l-(p»-Methylbenzoyl)-2-meth#l-5,6-cyclopenteno-3-indolylessigsäure vom P. 2C5 bis 2O6°C; ₁ 1690, 1670 und 1600 cm"¹.

B e i s ρ i e 1 11.

Eine Lösung von 3,5 g H -(2^l-Puranacryloyl)-3,4~cyclopentenophenylhydrazin-hydroehlorid und 10 g Lävulinsäureäthylester in 50 ml Äthanol wird 3 Stunden auf ÖO bis 85°C erhitzt. Das Heaktionsgemisch wird, nach dein Abkühlen auf liauntemperatur in 300 nil Wasser eingegossen. Das Realctionsprodukt v/ird mit drei-

mal 50 ml Ätner extrahiert, die Extrakte werden nach dem Vereinigen mit './asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird In Athylacetat gelöst und unter Verwendung von 150 g Kieselgel und Xthylacetat als Eluierraittel chronatographi3ch gereinigt. Hic-rbei erhält man.den gewünachten l-(2'-l·^>urailacryloyl)-2-Elet:lyl-5,6-cyclopeuteno-3-indolyle8sig8äui¹eäthylester; V = 1710 und 1630 cm""¹.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 8 g des Natriurasalzes von if -Cinnamoy 1-3,4-

oethylendioxyphenylhydreain-N -sulfit der Formel

^X 0 s**^* H-NHSOeNa

CO C

0 9 8 10/1975 ' {

*• i**	• · ·	» ·	» ♦ *
» » »	• · ·	• · ·	•
ι·»* ·* m		I» ·	2142196

und 45 ml Lävulinsäure wird in Gegenwart einer geringen Menge Schwefelsäure 3 Stunden auf 80 Ms 85⁰G erhitzt. Das ReaktionB gemisch wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in V/asser eingegossen. Hierbei erhält man die l-Cinnaraoyl-Z-raethyl-S,6-methylendioxy.-3-indolylessigsäure, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton/V/asser (5 ί 1) bei 190 bis 192⁰C schmilzt; v* _mDV = 1730, 1660 und 1620 cm"*¹.

209810/19 7 5

Claims

Patentan sprue he

1. 3-(ii-Acyl-indolyl)-essigsäurederivate der allgemeinen Formel (i)

^Rl

^T- CH-COOH₄

CO

(D

^έ3

in der X·^ und Xg ^β^^η Sauerstoffatom oder eine A einen nicht-substituierten oder UaXogen— und/oder L-Iienyl— substituierten gesättigten oder ungesättigten KohlenvaDser.jtoffrest niit bia zu 5 C—Atomen, m den V/ert 0 oder die Zahl 1, η die Zahl 1 oder 2, R^ und B₂ ein Wasserstoffatom oder einen G^^-Alkylrest, R, einen Crj^-Alltylrest, C-^ „-Cycloalicylre&t, einen nicht-substituierten oder C^ .-Alkyl«, C_1-.-Alkoxy-, C₁ 4-Alkylthio-, liitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Methylendioxy-, Äthylendiozy- oder Halogen-eubstituierten Ai-ylrest, einen nicht-Bubstituierten oder Halogen-, Alkyl- oder Phenyl-substituierten oder mit einem Benzolkern kondensierten gesättigten oder ungesättigten mono- oder polyalicycIisehen Eeat oder einen mit dieseat alicyclischen Best substituierten Alkylrest oder einen nicht-subatituierten oder Methyl-, Äthyl- oder Halogen-aubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Rest eines Heterocyclua, der ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, und H^ einen C_1-.-Alkylrest, ein Wasserstoffatom oder ein beliebige·^ Kation bedeuten*

209810/1975

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das$ η die Zahl 1 ist.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH-COOR^

CO

in der A, rn, R-, , R₂, U-* und R. die vorgenannte Bedeutung haben. 4. Verljindungen, der allgemeinen Formel

in der A, m, R₁, R₂, Ά*} und R^ die vorgenannte Bedeutung habrxt. 5. Verbindungen der allgemeinen Fonuel

CH-COOR.

in. der A, m, R₁I R₂»

^fiA ^die vorgenannte Bedeutung haben.

209810/1975

-52- 2U2196

6. Verbindungen der allgemeinen Formel

CO

in der Η-. _r R^₁ R-z und ft. die vorgenannte Bedeutung haben 7. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH-COOR-

CO

^B3

in der R₁, H₂, R- und R_/ die vorgenannte Bedcuxun^ haben U, Verbindungen der all jeiaeinen

CO CH

Sb

in der R₁, R₂ und B* die vorgenannte Bedeutung haben·

209810/1975

■-33- 2U2196

9. Verbindungen der allgemeinen Formel

CO CH

5b

in der H-^, R£ und R. die vorgenannte Bedeutung haben

10. Verbindungen der allgemeinen Formel

?1

CH-COOR. 4

7 in der R-^, It₂ und R^ die vorgenannte Eetleutimg haben und

ein Halögenatoa oüei* eine Hethylgruppe iüt. 11. Verbindungen der allgemeinen Pornel

s CH-COOR₄

in der H^, R₂ und R^ die vorgenannte Bedeutung haben und IL"

■ ein Halogenatoffl oder eine Hethylgruppe ist.

2 0 9810/1975

-34- 2U2196

12. . Verfahren zur Herstellung der 3-(N-Acyl-indolyl)-essigi&urederivate nach Anspruch 1 bis H₁ dadurch gekennzeichnet, daos man ein Phenylhydrazinderivat der allgemeinen Formel (II)

-X₁

(II)

in der X^» X? ¹^ ^Λ ***^{e VOT}£^enann^^e Bedeutung haben und Bc und Hg Uaseerstoffatome sind oder zusammen eine Schutzgruppe darstellen, die aus mindestens einem leicht abspaltbaren liest besteht, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Forael (111)

(III)

in der A, H, und m die vergeuannte Bedeutung haben und hai ein Halogenatora dar sterne inen Pornel (IV)

Halogenatora darstellt, su einer S₁ -Acylverbindun^; der allge-

in der X₁, X₂, 4, ·, ö» ^, ^ tmd Bg die vorgenannt« Bedeutua« haben, kondensiert, und die Terblndüng der allgemeinen ϊοτμΧ (IV) mit einem aliphatischen Ketoearbonsäurederivat der allgelaeinen Pormel (V)

• ^ai

B₂-CO-CH₂-CH-COOR₄ (V)

in der B^, B₂ und B₊ die vorgenannte Bedeutung haben, 3cond«n-

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13. Arznelpräpeirate, beetehend aue einer Verbindung der allgemeinen formel (I) nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen, Pharmakologiechen üirägeratoffen und Uilfeetoffen.

14-· Verbindungen der allgemeinen formel (IV)

co

in der X₁, A₂, A, g, n, R₃ , R₅ und R₆ die vorgenannte Bedeutung haben.

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