DE2136008A1 - Fluorierungsverfahren - Google Patents
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Description
Λ^ 14 461
Dr. Ing. Walter Abitl
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Hans-A. Brauns /: I
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Hans-A. Brauns /: I
Merck & Co., Inc.
Rahway, New Jersey, V.St.A.
Rahway, New Jersey, V.St.A.
Fluor!erungsverfahren
Die Erfindxong betrifft ein neues Verfahren zur Fluorierung
organischer Verbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Fluorierung organischer Verbindungen in der
flüssigen oder festen Phase mit Fluoroxyperfluoralkanen oder Fluoroxypentafluorschwefel, Im speziellen betrifft
die Erfindung die Mono- oder Polyfluorierung organischer Verbindungen mit Fluoroxyperfluoralkanen oder Fluoroxypentafluorschwefel
unter Bedingungen, die zur Bildung freier Radikale führen.
Das neue Verfahren der Erfindung kann durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden:
SF5OF
oder
RpOF
oder
RpOF
\ > R\-yFy
freie Radikale bildender Initiator
109887/1999
14 461
RH stellt ein organisches Molekül mit χ ersetzbaren,
mit Kohlenstoff verbundenen Wasserstoffatomen dar. Der
zahlenmäßige Wert von χ beträgt wenigstens 1 und kann bis zu mehreren Tausend im Fall von Polymeren betragen.
Wenn das Substrat ein Monomeres ist, liegt χ im Bereich von 1 bis etwa 60. Der Index y kann irgendeine Zahl gleich
oder weniger als χ sein. Das organische Molekülsubstrat kann tatsächlich irgendein derartiges Gebilde bzw. irgendeine
derartige Eiheit sein, die der frei radikalischen Substitution unterliegt, und dazu gehören beispielsweise:
(1) mono- und polynukleare carbocyclische aromatische Verbindungen, wie beispielsweise Benzole, Naphthaline,
Phenanthrene, Anthracene, Flüoranthene, Pyrene, Chrysene, Indene, Fluorene, Naphthacene, Benzochinone, Naphthochinone,
Phenanthrenchinone und dergleichen; (2) mono- oder polynukleare alicyclische Verbindungen, wie beispielsweise
die monocyclischen Alkane, Poly- und Perhydronaphthaline, Poly- und Perhydrophenanthrene, Adamantan und dergleichen;
(3) Alkane und Alkene; (4) Aminosäuren, sowohl cyclische als auch acyclische und sowohl basische als auch saure;
(5) Dihydrocarbyldihalogensilane, wie beispielsweise Dimethyldichlorsilan; (6) Fettsäuren und Derivate, wie beispielsweise
Amide; (7) Polymere, zB. Polycaprolactam, Polyäthylen, Polystyrol, Polyisobuten, Polyisopren, Polysiloxane
und dergleichen; (8) Heterocyclen, z.B. Pyridine, Chinoline, Isochinoline, Cinnoline, Phthalazine, Chinazoline,
Chinoxaline, Acridine, Phenanthridine, Phenanthroline, Phenazine, Pyridazine, Imidazole, Pyrazole, Indole, Triazole,
Indazole, Pyrrole, Furane, Thiophene, Piperidine, Piperazine, Pyrrolidine, Azetidine und dergleichen. Die organischen
Substrate können unsubstituiert oder mit irgendeinem üblicherweise anzutreffenden Substituenten substituiert
sein, wie beispielsweise Halogen-, niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-,
Amino-, Mono- oder Di-(niedrig-alkyl)-amino-, Nitro-, Carboxyl-, niedrig-Alkoxycarbonyl-, Sulfonyl-,
Trihalogenmethyl-, niedrig-Alkylthio-, Cyano-, Carboxamido-, Dir(niedrig-alkyl)-carbamyl, niedrig-Alkaloylamino,
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Sulfamyl-, Mono- oder Di-(niedrig-Alkyl)-sulfamoyl-,
niedrig-Alkanoylreste und dergleichen.
RpOF stellt ein Fluoroxyperfluoralkan dar, in dem die Alkylgruppe
1 bis etwa 5 Kohlenstoff atome aufweist, wie beispielsweise Fluoroxytrifluormethan, Fluoroxyperfluoräthan,
1- oder 2-Fluoroxyperfluorpröan oder 2-Fluoroxyperfluor-2-methylpropan,
(Bis)-fluoroxydifluormethan und 1,3(Bis)-fluoroxyperf
luorpropan.
Bis zur Erfindung waren der Umfang und die Brauchbarkeit bekannter Methoden zur substitutiven Fluorierung organischer
Verbindungen im Sinne der Gleichung:
RH >RF
sehr begrenzt. Die wichtigsten für die obige Art der Umwandlung zur Verfügung stehenden Methoden waren (1) die
Reaktion mit elementarem Fluor, (2) elektrolytische Fluorierung in flüssigem Fluorwasserstoff, (3) die Reaktion
mit oxydativen metallischen Fluoriden hoher Wertigkeit, wie beispielsweise Kobalttrifluorid, (4) die Reaktion
mit Perchlorylfluorid und (5) die Fluorierung mit Fluoroxyperfluoralkanen.
Die Hauptbegrenzungen mit den Methoden (1), (2) und (3) bestehen darin, daß sie gewöhnlich zu Gemischen von
polyfluorierten Verbindungen selbst im Fall von Substraten mit einfachen Strukturen führen. Bei komplexeren Substraten
treten häufig weitgehender Abbau und Kohlenstoffgerüstumlagerungen
auf, wodurch die Ausbeute und die Vorherbestimmbarkeit irgendeines individuellen Produktes
erheblich begrenzt sind. Im Gegensatz dazu ermöglicht die Methode (4), bei der Perchlorylfluorid verwendet wird,
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eine selektivere Fluorierung und verursacht nicht allgemein Zersetzung des Substrats, ist jedoch nur mit speziell
reaktiven Substraten, wie beispielsweise aktivierten Methylengruppen, wirksam.
Die Methode (5), Fluorierung mit Fluoroxyperfluoralkanen wurde im Stand der Technik beschrieben. D. H. R. Barton
et al. veröffentlichten in Chemical Communications, 1968, 804, 806; 1969, 227 über die Fluorierung von Alkanen und
aromatischen Verbindungen. Die darin beschriebenen Reaktionen waren elektrophil, schritten in der Dunkelheit fort,
d.h. in Abwesenheit von Bestrahlung und erforderten "in geeigneter Weise aktivierte" aromatische Substrate. Allison
et al. berichteten in J. Amer. Chem. Soc, 81^, 1089 bis
1091 (1959) über "Reactions of Trifluoromethyl Hypofluorite with Organic Compounds". Die beschriebenen Reaktionen
wurden bei Raumtemperatur in der Gasphase durchgeführt und waren spontan oder, wurden durch Ultraviolettlicht oder
durch einen Funken eingeleitet. Im Fall von Alkenen addierte sich Fluoroxytrifluormethan über die Doppelbindung;
Benzol explodierte und ergab eine sehr geringe Ausbeute an Fluorbenzol; und Alkane ergaben das gesamte Spektrum
fluorierter Alkane in geringer Ausbeute.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die begrenzte Brauchbarkeit von Fluoroxyperfluoralkanen und Fluoroxypentafluorschwefel
erheblich ausgedehnt werden kann, indem die Reaktion in der flüssigen oder festen. Phase unter Bedingungen
durchgeführt wird, die zur Bildung freier Radikale führen.
Das neue Verfahren der Erfindung umfaßt die Behandlung des Substrats mit einem Fluoroxjrperfluoralkan oder Fluor-,oxypentafluorschwefel
unter dem Einfluß eines freie Radi-
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kale erzeugenden Initiators, wie beispielsweise Licht, das Ultraviolettlicht, ionisierende Strahlen, wie beispielsweise
ß- oder γ-Strahlen oder Mikrowellen einschließt oder chemische Ketteninitiatoren, wie beispielsweise
Azoverbindungen, z.B. Azo-bis-isobutyronitril oder Kombinationen derartiger freie Radikale erzeugender
Initiatoren. Eine der bevorzugten Arbeitsweisen besteht ' darin, das Substrat in einem geeigneten Lösungsmittel,
das gegenüber der Fluorierungsreaktion inert ist, z.B. Fluortrifluormethan oder ein anderes ähnliches halogeniertes
Alkan oder eine starke Säure, wie beispielsweise flüssiger Fluorwasserstoff, Fluorsulfonsäure, Trifluoressigsäure
oder Schwefelsäure zu lösen, die Lösung gegen- f über dem freie Radikale erzeugenden Initiator auszusetzen,
unter kräftigem Rühren und bei Temperaturbeibehaltung die " erforderliche Menge des Fluoroxyreagenses langsam zu
'dem Reaktionsgemisch zuzusetzen und Rühren und Bestrahlung
fortzusetzen, bis die Reaktion beendet ist.
Die Verwendung einer der starken Säuren als Lösungsmittel ·»
ist insbesondere vorteilhaft bei solchen Fällen,ohne darauf beschränkt zu sein, bei denen das Substrat eine oder mehrere
polare funktionelle Gruppen enthält, wie beispielsweise Amino-, Alkohol-, Carboxyl-, Alkoxygruppen oder dergleichen.
Ferner kann gegebenenfalls eine starke Säure in |
Kombination mit einem der nicht sauren Lösungsmittel verwendet werden.
Wegen des niedrigen Siedepunktes der Reagentien ist es zweckmäßig, die Reaktion bei Temperaturen von nur -800C
durchzuführen, wobei die Reaktion bei Atrnosphärendruck
fortschreitet. Jedoch kann die Reaktion gegebenenfalls bei höheren Temperaturen, z.B. im Fall von Trifluoressigsäurelösungsmittel
bei -10 bis +1OPC durchgeführt werden.
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Ein geeignetes Reaktionsgefäß für Reaktionen bei Atmosphärendruck
ist ein aus einem KEL-F -Stab hergestelltes Gefäß, das mit einem ultraviolett-transparenten
Fenster ausgestattet ist. Die Reaktion kann auch in einem Druckgefäß, beispielsweise einer Hastelloy-Bombe oder einer
Stahlbombe mit einerPlatinauskleidung durchgeführt werden, wobei in diesem Fall höhere Temperaturen, z.B. bis zu etwa
10CPC angewendet werden können. In diesem Fall ist die Anwendung
von α-Strahlen oder Röntgenstrahlen als freie Radikale erzeugender Initiator zweckmäßig, da diese energiereichen
Strahlen die Wand des Reaktors durchdringen.
Das oben beschriebene Verfahren kann nach üblicher absatzweise arbeitender Technik durchgeführt werden, oder es kann
auch in kontinuierlicher Weise in einem rohrförmigen Reaktor mit oder ohne Packung, wie beispielsweise Raschigringe,
Sättel oder dergleichen, durchgeführt werden, wodurch das Substrat oder dessen Lösung und das Fluorierungsmittel gepumpt
werden, vorzugsweise im Gegenstrom, während Aussetzung gegenüber Radikale erzeugender Bestrahlung stattfindet.
Diese Arbeitsweise ist insbesondere in solchen Fällen vorteilhaft, bei denen das spezielle Substrat der Reaktion
mit der Fluoroxyverbindung selbst in Abwesenheit von Radikale erzeugenden Bedingungen unterliegt. In diesem Fall
wird es durch Anwendung der obigen kontinuierlichen Technik möglich, die Reaktion vom Radikaltyp zu beschleunigen,
während die Geschwindigkeit der nicht radikalischen Reaktion unverändert bleibt, wodurch die Ausbeute an Produkt,
das durch radikalische Reaktion gebildet wird, erhöht wird.
Als geeignete Strahlungsquelle zur Erzeugung von Radikalen erwies sich eine Hanovia Quecksilber-Xenon-Bogenlampe Hr.
. 9778-1, die mit einer 1000 Watt Stromzufuhr betrieben wurde.
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Die Lampe war auf einem Schoeffel LH 15 1-N Projektor
montiert, der mit einer Quarzkondensatorlinse und einem Wärmefilter (Wasser) ausgestattet war.
Das neue Verfahren der Erfindung liefert einen einfachen Weg zu einer großen Vielzahl organischer Fluorverbindungen.
Von diesen Verbindungen ist bekannt, daß sie ausgedehnte Brauchbarkeit, z.B. als Lösungsmittel, Zwischenprodukte
bei organischen Synthesen, Insektizide, Pflanzenwuchsregulatoren, Herbizide, Kühlmittel, Schmiermittel, Pharmazeutika
usw. besitzen.
S-Fluor-Z-methyl-i-Cp-methylsUlfinylbenzyiidenJ-inden-3-essigsäure,
hergestellt nach dem neuen Verfahren der I Erfindung, ist als entzündungshemmendes, analgetisches
und antipyretisches Mittel brauchbar. Es kann oral, rektal, parenteral oder topisch in Dosierungen von 0,1 mg/kg bis
50 mg/kg je Tag verwendet werden.
Nach dem neuen Verfahren der Erfindung hergestelltes 4-(2-Phenyl-1,1,2,2-tetrafluoräthyl)-a,a-dimethylbenzylamin
ist als antiarrhythmisches Mittel brauchbar. Die Verabreichung dieser Verbindung oder eines pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalzes führt zur Verhütung von Arrhythmie bei tierischen Lebewesen unter Bedingungen,
die normalerweise die Entwicklung von Arrhythmie verur- j sachen und bringt eine bestehende Arrhythmie in dem behandelten
tierischen Lebewesen zum Stillstand und verursacht eine Wiederaufnähme des normalen Herzrhythmus.
Als antiarrhythmisches Mittel kann es oral oder parenteral verabreicht werden. Die Zubereitungen zur Verabreichung
können in üblicher Weise unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Träger und Bindemittel hergestellt werden.
Die tägliche Dosis basiert auf dem Gesamtkörpergewicht
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des Testtieres und variiert zwischen etwa 1,00 und 100,00 mg/kg für voll entwickelte Tiere. Somit liegt
eine Einheitsdosis, bezogen auf eine Verabreichung vier mal am Tag, zwischen 2,5 mg und 250 mg für einen Hund
von 10 kg, und eine gesamte tägliche Dosis für einen Hund von 10 kg variiert zwischen etwa 10 mg und 1000 mg.
Für größere Tiere bis zu 100 kg und darüber werden entsprechende Dosierungen angewendet, bezogen auf das Gewicht
des Tieres.
Fluorierte Polycaprolactame, Polyäthylene, Polystyrole, Dimethylpolysiloxane und Phenylmethylpolysiloxane, die
sämtlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar sind, besitzen die zahlreichen Verwendbarkeiten, die
üblicherweise mit der Kunststoff- und synthetischen Faserindustrie
verbunden sind, weisen jedoch das zusätzliche Merkmal erhöhter Beständigkeit gegenüber chemischem Angriff,
insbesondere durch oxidative Mittel, auf,
Ähnliche Brauchbarkeit ergibt sich für die monomeren
Di-(mono-, di- und trifluormethyl)-dichlorsilane, die nach diesem neuen Verfahren hergestellt werden können.
Sie werden in einfacher Weise durch bekannte Methoden der Polysiloxantechnologie in fluorierte Dimethylpolysiloxane
überführt. .
Das neue Verfahren der Erfindung ist die einzige Methode, die sich zur Fluorierung von OrganoSilikonen, seien es
Monomere oder Polymere, eignet, da die bisher anerkannte Fluorierungstechnik beständig Spaltung der C-Si-Bindung
und Bildung der Si-F-Bindung verursacht.
Ferner liefert das neue Verfahren einen wertvollen Weg
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zu vielen neuen Verbindungen und neuen Massen, wie "beispielsweise
3-Fluor-D-alanin, eine Verbindung, die antibakterielle Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Klassen
von pathogenen Mikroorganismen entfaltet, 3-Fluor-L-azetidin-2-carbonsäure,
3- und 4-Fluor-i-aminoadamantan, Difluor-£-aminocaprolactam und Trifluor- ζ-aminocaprolactam.
3-Fluor-D-alanin wird auch durch Auflösung des bekannten 3-Fluor-D,L-alanins durch irgendein bekanntes Auflösungsmittel erhalten. Eine derartige Methode besteht in der
Bildung des Carbobenzyloxyderivats, des D,L-Gemischs und anschließende Herstellung des Salzes mit d- oder 1-a-Phen- J
äthylamin. Das Salz mit 1-a-Fhenäthylamin liefert das
Carbobenzyloxyderivat des 3-Fluor-D-alanins. Hydrogenolyse
der Carbobenzyloxygruppe ergibt das gewünschte 3-Fluor-D-alanin.
Fluorierung von Benzol mit Fluoroxytrifluormethan
Unter Eintauchung des Reaktionsgefäßes in ein Trockeneis-Acetonbad und unter kräftigem Rühren und Bestrahlung mit
Ultraviolettlicht wurden 2,7 g Fluoroxytrifluormethangas während eines Zeitraums von 1 Stunde in eine Lösung aus ι
2,03 g Benzol in 80 ml Fluortrichlormethan eingeführt. |
Nach weiterer einstündiger Bestrahlung unter ähnlichen Bedingungen wurde das Gemisch der Trennung durch präparative
Gas-FlUssigkeitschromatographie auf einer Säule, die mit 20 % QF-1 (Dow Corning Marke für MethylSilikon)
auf Gas-Chrom Z (silylierte Diatomeenerde) gefüllt war, bei 90PC unterworfen. Die Ausbeute an Fluorbenzjol betrug
0,87 g (65 % der Theorie, bezogen auf die Rückgewinnung
von 0,93 g Benzol).
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Fluorierung von Benzol mit Fluoroxvpentafluorschwefel
0,78 g (0,01 Mol) Benzol, gelöst in 55 ml Fluortrichlormethan
wurden mit Ultraviolettlicht bestrahlt und 3,24 g (0,02 Mol) Fluoroxypentafluorschwefel wurden während eines
Zeitraums von 20 Minuten unter Rühren in einem Trockeneis-Acetonbad
eingeleitet. Nach weiterer einstündiger Ultraviolettbestrahlung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und
der Rückstand durch glc-Massenspektrometrie analysiert, wobei die Bildung von Fluorbenzol als Hauptreaktionsprodukt
angezeigt wurde. ...
Unter Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 oder 2, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten Benzols
eine äquivalente Menge der in Tabelle I gezeigten aromatischen Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden, wurden
aromatische Fluorprodukte erzeugt, die gleichfalls in Tabelle I wiedergegeben sind.
Tabelle I | Produkt | |
Beispiel | Ausgangsmateri al | 1-Fluornaphthalin 2-Fluornaphthalin |
3 | Naphthalin | Gemisch aus Fluoranthra-r |
h | Anthracen | cenen |
2-Fluorinden 3-Fluorinden |
||
5 | Inden | Gemisch aus Fluorphenan- threnen |
6 | Phenanthren | Gemisch aus Fluorfluorenen |
7 | Fluoren | Fluor-N-acetyl-a-naphthyl- amin |
8 | N-Acetyl-a- naphthylamin (1) |
Fluor-chlorbenzol |
9 | Chlorbenzol | Fluor-chlornaphthalin |
10 | a-Chlornaphthalin | Fluor-1-amino-2-chlor- naphthalin |
11 | 1-Amino-2-chlor- naphthalin (1) |
|
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||
(1) Das Lösungsmittel ist Fluorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure.
3,4 g 4,4I-Bis-acetamino-diphenylsulfon wurden in 32 ml
Trif luoressigsäure gelöst, auf -120C gekühlt, dann wurden
unter Rühren und Ultraviolettbestrahlung 2,1 g Fluoroxytrifluormethan während etwa 1 Stunde eingeführt, und die
Bestrahlung wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt. Eine weitere 1 g Menge Fluoroxytrifluormethan wurde während
etwa 1 Stunde zugegeben, wobei anschließend während eines Zeitraums von 2 1/2 Stunden bestrahlt wurde. Die Temperatur |
wurde bei -10 bis CPO gehalten.
Der nach Abdampfen der Trifluoressigsäure im Vakuum erhaltene
Rückstand wurde mit Wasser und Natriumbicarboriatlösung behandelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet,
wobei ein hellgelbbraunes kristallines Produkt erhalten wurde, das auf Grund von glc-Massenspektrometrie ein
Gemisch im Verhältnis 1 : 1 aus 3-Fluor- und 3,3'-Difluor-4,4*-bis-acetamido-diphenylsulfon
darstellte.
In gleicher Weise wurde 4-Nitro-4f-acetamido-diphenylsulfon
in Trifluoressigsäure photofluoriert, wobei 3'-Fluor-4-nitro-4t-acetamido-diphenylsulfon,
Fp 232 bis 330C, %
nach Umkristallisation aus Methanol erhalten wurde.
1,62 g (0,015 Mol) Anisol, gelöst in 50 mm Fluortrichlor-.
methan wurden gerührt und bei etwa -8QPC mit Ultraviolett-
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licht bestrahlt, während 1,14 g (0,011 Mol) Fluoroxytrifluormethangas
während 1/2 Stunde eingeleitet wurden. Das Bestrahlen und Rühren wurde während einer weiteren halten
Stunde fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das zurückbleibende klare Öl wurde durch Gas-Flüssigkeits-Chromatographie
und Massenspektrometrie analysiert. Das Produkt bestand aus 58 % Anisol, 38 % o-Fluoranisol
und 4 % eines Gemischs aus m- und p-Fluoranisol.(Die Gas-Flüssigkeits-Chromatographie
erfolgte auf 3 m χ 6,3 mm
.(10· χ i/4") 20 % QF-1 auf Gas-Chrom Z von 177 /u/149 /u
(80/100 mesh); Säule 15O0C, Detektor 26O0C, Injektion 1790C).
In eine Lösung aus 1,38 g (0,015 Mol) Toluol, gelöst in .50 ml Fluortrichlormethan, wurden 1,9 g (0,019 Mol) Fluoroxytrifluormethan
während eines Zeitraumes von 1/2 Stunde eingeleitet, während gerührt und mit Ultraviolettlicht
unter Kühlung in einem Trockeneis-Acetonbad bestrahlt wurde. Die Ultraviolettbestrahlung und das Rühren wurden
während weiterer 40 Minuten fortgesetzt. Chromatographische Gasflüssigkeitsanalyse kombiniert mit Massenspektrometrie
ergab, daß o-Fluortoluol und Benzylfluorid die Hauptreaktionsprodukte
waren.
5-Fluor-2-methyl-1 - (p-methylsulf inylbenzy|Lid en) inden- 3- essigsäure
0,112 Mol 2-Methylindanon, 10,5 g (0,123 Mol) Cyanessigsäure,
6,6 g Essigsäure und 1,7 g Ammoniumacetat in 15,5 ml trockenem Toluol wurden unter Rühren während 21 Stunden
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am Rückfluß behandelt, wobei das freigesetzte Wasser in einer Dean Stark Falle gesammelt wurde. Das Toluol wurde
konzentriert und der Rückstand in 60 ml heißem Äthanol und 14 ml wäßriger 2,2n-Kaliumhydroxidlösung gelöst.
22 g 85 %-±ge KOH in 150 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 13 Stunden unter N^ am Rückfluß behandelt.
Das Äthanol wurde unter Vakuum entfernt, 500 ml Wasser wurden zugegeben, die wäßrige Lösung wurde gut mit
Äther gewaschen und dann mit Kohle zum Sieden erhitzt. Das wäßrige Filtrat wurde mit 50 $-iger Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2 angesäuert, gekühlt, und der Niederschlag aus 2-Methylinden-3-essigsäure wurde gesammelt.
essigsäure
0,072 Mol 2-Methylinden-3-essigsäure, 14,0 g (0,091 Mol)
p-Methylthiobenzaldehyd und 13,0 g (0,24 Mol) Natriummethoxid
wurden in 200 ml Methanol auf 6O0C unter Stickstoff und Rühren während 6 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung
wurde das Reaktionsgemisch in 750 ml Eiswasser gegossen, mit 2,5 η-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der
gesammelte Feststoff mit ein wenig Äthyläther angerieben. Die rohe 2-Methyl-1-(p~methylthiobenzyliden)inden-3-essigsäure
wurde gewonnen.
Stufe C: 2-Methyl-1-(p-methylsulfinylbenzvliden)inden-3- *
essigsäure
Zu einer Lösung aus 0,01 Mol 2-Methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)inden-3-essigsäure
in einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 100 ml Aceton wurde eine Lösung aus 3,8 g (0,018 Mol) Natriumperjodat in 50 ml Wasser unter
Rühren zugegeben.
450 ml Wasser wurden nach 18 Stunden zugesetzt und die
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organischen Lösungsmittel unter Vakuum unterhalb von entfernt. Das ausgefällte Produkt, 2-Methyl-1-(p-methylsulf
inylbenzyliden)inden-3-esslgsäure wurde filtriert, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert,' wobei
3,0 g 2-Methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)inden-3-essigsäure erhalten wurden.
jStufe D; 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)
inden-3-essigsä*ure
2,25 g 2-Methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)inden-3-essigsäure,
gelöst in 80 ml Fluortrichlormethan, wurden bei -150C während 80 Minuten ultrayiolettbestrahlt -und
gerührt; währenddessen wurden 1,2 g Fluoroxytrifluormethan eingeleitet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene
Rückstand wurde der Chromatographie auf einer Silikagelkolonne unterworfen, und man erhielt 5-Fluor-2-methyl-1-.
(p-methylsulfinylbenzyliden)inden-3-essigsäure, Fp 188 bis
1890C.
Beispiel 16 Fluorierung von Cyclohexan mit Fluoroxytrifluormethan
4,2 g Cyclohexan wurden in 80 ml Fluortrichlormethan gelöst, Die Lösung wurde in einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt
und unter kräftigem Rühren und Bestrahlen mit Ultraviolettlicht wurden während 45 Minuten 2,7 g Fluoroxytrifluormethan eingeführt. Nach weiteren 45 Minuten unter
ähnlichen Bedingungen wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Analyse des Rückstandes durch Gas-Flüssigkeits-Chromatographie
, Gas-Flüssigkeits-Chromato-
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graphie-Massenspektrometrie und protonenmagnetische Resonanzspektroskopie ergab, daß Fluorcyclohexan das
Hauptprodukt war.
0*84 g (0,01 Mol) Cyclohexan werden in 50 ml Fluortrichlormethan
gelöst, dann werden, während mit Ultraviolettlich bestrahlt und kräftig gerührt wird, 1,5 g
Fluoroxypentafluoräthan während eines Zeitraumes von 2 Stunden eingeführt, während das Reaktionsgemisch in
einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt wird. Das Lösungsmit- a
tel wird durch einen Stickstoffgasstrom abgedampft und ™
der Rückstand im Vakuum bei 210 mm Hg Druck unter Erhalt von Fluorcyclohexan destilliert.
Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 16 oder 17, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten Cycbhexans
eine äquivalente Menge der in Tabelle II angegebenen Cycloalkane eingesetzt werden, werden die gleichfalls
in Tabelle II wiedergegebenen Fluorcycloalkanprodukte erhalten.
Tabelle II Beispiel Ausgangsmaterial ' Produkt |
18 Cyclopentan Fluorcyclopentan
19 Cyclooctan Fluorcyclooctan
20 Tetrahydronaphtha- Fluortetrahydronaphthalin lin
21 Decahydronaphthalin Fluordecahydronaphthalin
22 Cyclododecan Fluorcyclododecan
23 Cycloheptan Fluorcycloheptan
24 Chlorcyclohexan Fluorchlorcyclohexan
25 Methylcyclohexan Fluormethylcyclohexan
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Fluorierung von 1~Amino-adamantan mit Fluoroxytrifluormethan
In eine'Lösung aus 1,51 g (0,01 Mol) 1-Amino-adamantan
in 40 ml flüssigem HF wurden 1,14 g (0,011 Mol) Fluoroxytrifluormethangas
während eines Zeitraumes von 30 Minuten unter Ultraviolettbestrahlung eingeführt, während
kräftig gerührt und in einem Trockeneis-Acetonbad
gekühlt wurde. Nach weiterer 30-minütiger Bestrahlung wurde das Lösungsmittel mit einem Stickstoffstrom abgeblasen.
Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, der pH-Wert durch Zugabe von In-Natriumhydroxidlösung auf pH 9
eingestellt, der abgetrennte Feststoff mit Diäthyläther (2 χ 20 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte über
Nacht getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde, der gemäß kombinierter
Gas-Flüssigkeits-Chromatographie und massenspektrometrischer
Analyse neben unverändertem Ausgangsmaterial aus einem Gemisch aus Fluor-1-amino-adamaiitanen bestand.
Auf Grund von NMR Spektroskopie ergab sich, daß letztere Verbindung 3-Fluor-1-amino-adamantan und
4-Fluor-1-amino-adamantan waren. Zur präparativen Trennung •wurde das Gemisch der lonenaustauschchromatographie auf
Dowex 50-X-8 Harz (ein Polystyrolharz mit im Kern befindlichen Sulfonsäuregruppen, vertrieben von der Dow Chemical
Co., Midland, Michigan) und der Eluierung mit 4n-Chlorwasserstoffsäure
unterworfen.
2-Fluoräthylamin
0,45 g (0,01 Mol) Äthylamin werden in 35 ml flüssigem HF
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gelöst, und dann werden während durch Ultraviolettlicht
bestrahlt und unter Kühlen in einem Trockeneis-Acetonbad gerührt wird, 2,5 g Fluoroxytrifluormethan v/ährend eines
Zeitraumes von 2 1/2 Stunden eingeleitet. Daran schließt sich eine weitere 1 i/2-stündige Ultravilettbestrahlung
-unter ähnlichen Bedingungen an. Das HF-Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand durch pmr
und F nmr-Spektroskopie analysiert, wobei ermittelt wurde, daß es ein Gemisch (Verhältnis etwa 2:1) von
2-Fluoräthylamin bzw. Xthylamin (in Form ihrer Hydrofluoride)
darstellt.
Beispiel 28 I
2,2-Difluoräthvlamin .
Praktisch unter Anwendung des in Beispiel 27 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch 5 g Fluoroxytrifluormethan anstelle
von 2,5 g verwendet wurden und die Reaktionszeit verdoppelt wurde, erhielt man 2,2-Difluoräthylamin.
2.2,2-Trifluoräthvlamin
Praktisch unter Verwendung des in Beispiel 28 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch 9,5 g Fluoroxytrifluormethan wäh- M
rend 6 Stunden eingeführt wurden und anschließend 1 1/2-stündige Ultraviolettbestrahlung stattfand, wird 2,2,2-Trifluoräthylamin
als Hauptreaktionsprodukt erhalten.
1»1 S (0,01 Mol) Butylamin-hydrochlorid wurden in 40 ml
flüssigem HF gelöst, und dann wurden unter kräftigem Rühren
OBJOlNAl. INSPECT®
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bei -780C und Bestrahlung mit Ultraviolettlicht 3,8 g
Fluoroxytrifluormethangas in 3 Portionen eingeleitet. Zunächst wurden 0,95 g Fluoroxytrifluormethan in 30
Minuten zugegeben, anschließend wurde eine weitere Stunde mit Ultr-aviolettlicht bestrahlt, dann wurde bei gleicher
Zeiteinteilung ein zweiter 0,95 g Anteil des Reagenses und schließlich ein 1,9 g Anteil des Reagenses zugegeben.
Das HF-Lösungsmittel wurde durch einen Stickstoffgasstrom entfernt, und der Rückstand wurde durch Elementaranalyse
und pmr-Spektrum analysiert, wobei als Hauptprodukt der Reaktion 3,3-Difluorbutylamin · 2 HF ermittelt wurde.
5-Fluor-L-isoleucin
1»31 g (0,01 Mol) L-Isoleucin wurden in 40 ml flüssigem
Fluorwasserstoff gelöst. Nach Abkühlung auf -78=C und Beibehaltung
auf dieser Temperatur v/urde Fluoroxytrifluormethan während 30 Minuten unter kräftigem Rühren und Bestrahlung
mit Ultraviolettlicht zugegeben. Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur abgedampft, indem Stickstoff
gas durch das Reaktionsgemisch geleitet v/urde. Auf Grund protonenmagnetischer Resonanz und fluormagnetischer
Resonanz wurde ermittelt, daß das Hauptprodukt 5-Fluor-L-isoleucin
war.
Die Identität des Produktes wurde ferner durch Überführung in Trans-3-methyl-L-prolin nachgev/iesen, indeiu man das
Produkt in 10 ml Yfasser löste, mit 2,5 n-Natriumhydroxidlösung
auf pH 10 einstellte und über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen ließ. Analyse durch Spinco-Beckman-Äminosäureanalyse
ergab die Anwesenheit von 0,503 g Trans-3-methyl-L-prolin
(39 % der Theorie).
_ -je - WWUiNAL INSPECTED
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5-Fluor-D-alanin
In eine Lösung aus 1,822 g D(-) Alanin in 45 ml flüssigem
HF wurden 0,6 g Fluoroxytrifluormethangas während eines Zeitraumes von etwa 1 Stunde unter magnetischem Rühren,
Kühlen in einem Trockeneis-Acetonbad und Bestrahlen mit
Ultraviolettlicht eingeleitet. Nach 80-minütiger weiterer Ultraviolettbestrahlung wurden v/eitere 2 g Fluoroxytrifluormethangas
eingeleitet, während mit Ultraviolettlicht 1 1/2 Stunden und anschließend eine weitere Stunde bestrahlt
wurde.
Das Lösungsmittel wurde entfernt, indem ein Stickstoffgas- |
strom hindurchgeblasen wurde. Der Rückstand wurde in Eiswasser gelöst, und eine Probe davon wurde in dem Spinco-Beckman-Aminosäureanalysegerät
analysiert, und ergab eine 41 %-±ge Ausbeute an 3-Fluor-D-alanin und 32 % nicht umgesetztes
Ausgangsmaterial. Zur Isolierung wurde das Gemisch auf Dov/ex 50 χ 8 Kationenaustauschharz (H+-Form) (ein
Polystyrolharz mit im Kern befindlichen Sulfonsäuregruppen,
von der Dow Chemical Co., Midland, Michigan vertrieben) chromatographiert. Zur Eluierung wurde 2n-HCl verwendet.
Aus den entsprechenden Fraktionen wurde durch Eindampfen im Vakuum reines 3-Fluor-D-alanin-hydrochlorid erhalten.
3-Fluor-D-alanin wurde aus dem Hydrochlorid in Wasser- " Pyridin-Isopropanolgemisch freigesetzt, Fp 166 bis 16£?'C "
(Zers.), [a]D, -9,3° (In-HCl).
g-Fluor-L-acetidin-2-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 3,92 g (0,039 Mol) L-Acetidin-2- ' .* '
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carbonsäure in 60 ml flüssigem HF wurden 2,9 g Fluoroxytrif luormethangas eingeleitet, während mit Ultraviolettlicht
bestrahlt und unter Kühlen in einem Trockeneis- j Acetonbad gerührt wurde. Die Zugabe erfolgte während etwa
75 Minuten. Die Ultraviolettbestrahlung und das Rühren wurden weitere 45 Minuten fortgesetzt, dann wurden weitere
1,7 g Fluoroxytrifluormethan in etwa 100 Minuten zugegeben,
woran sich wiederum etwa 100-minütige oder längere Ultraviolettbestrahlung und Rühren anschlossen. Dann wurden
weitere 1,1g Fluoroxytrifluormethan während eines Zeitraumes
von 1 Stunde mit sich anschließendem etwa 30-minütigem· weiteren Ultraviolettbestrahlen eingeführt. Ein vierter
Anteil des Reägenses (2,2 g) wurde während eines Zeitraumes von 1 Stunde mit anschließender 30-minütiger Bestrahlung
eingeführt. Schließlich wurden 1,5 g Reagens in 30 Minuten zugegeben, woran sich ein gleicher Zeitraum der Ultravio-.lettbestrahlung
anschloß. Das Lösungsmittel wurde dann bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wurde in Eiswasser
abgeschreckt, im Vakuum zur Trockene eingedampft,in 50 ml Wasser wieder gelöst und auf eine etwa 1,4 1 Dowex 50 χ 8
Harzkolonne (analytischer Qualität, 74 bis 37 /U Siebkorngröße (200 bis 400 mesh) chromatographiert. Eluiermittel:
3 1 wäßrige n/1 HCl (verworfen) anschließend durch 2,4 1
wäßrige 2n-HCl (20 ml Fraktionen). Die Fraktionen Nr. 50 bis 70 der 2n-HCl-Eluiermittel enthielten das gewünschte Produkt;
Diese wurden kombiniert und im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit
1 ml Ytesser, 2 ml Pyridin und 6 ml Isopropanol"vermischt,
und man erhielt 2,4 g farblose Kristallefcaus 3-Fluor-L-azetidin-2-carbonsäure,
Fp 1971C (Zers.). Die zugeschriebene Struktur wurde durch pmr-Spektroskopie und Analyse
bestätigt.
Analyse für C4H
Analyse für C4H
OFMQlNA INSPECTED - 20 -
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ber.: C, 40,3; H, 5,1; N, 11,8; F, 16,00 % gef.: C,39,9; H, 5,0; N, 11,9; F, 16,2.
Unter Anwendung praktisch des in Beispiel 31, 32 oder 33 ■
beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch anstelle der dort verwendeten Aminosäuren eine äquivalente Menge der in Tabelle
III aufgeführten Aminosäureausgangsmaterialien eingesetzt wurde, wurden die gleichfalls in Tabelle III angegebenen
fluorierten Aminosäuren erhalten.
Tabelle III | Produkt | |
Beispiel | Ausgangsmaterial | 3-Fluor- und 4-Fluor-L-prolin |
34 | L-Prolin | 3-Fluor- und 4-Fluor-D-glu- ~ taminsäure |
35 | D-Glutaminsäure | 3-Fluor-L-asparaginsäure |
36 | L-Asparaginsäure | 4-Fluor-2,6-diaminopime- |
37 | Meso-2,6-diamino- | linsäure |
pimelinsäure | 4-Fluor-L-lysin | |
38 | L-Lysin | 3,3-Difluor-D-alanin |
39 | D-Alanin (1) | 3,3,3-Trifluor-D-alanin |
40 | D-Alanin (2) | 4,4-Difluor-2,6-diamino- |
41 | Meso-2,6-diamino- | pimelinsäure |
pimelinsäure (1) |
(1) unter Verdoppelung der Menge des Reagenses und der Reaktionszeiten
(2) unter Verdreifachung der Menge des Reagenses und der Reaktionszeiten.
2,26 g (0,02 Mol) C -Aminocaprolactam v/erden In 60 ml
flüssigem HF gelöst. 10,4 g (0,1 Mol) Fluoroxytrifluor-
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methan werden in die Lösung unter Ultraviolettbestrahlung während 5 1/2 Stunden eingeleitet, während das Gemisch unter
kräftigem Rühren in einem Trockeneis-Acetonkühlbad gehalten wird. Nach 1 i/2-stündiger weiterer Ultraviolettbestrahlung
unter gleichen Bedingungen wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eis und Wasser abgeschreckt
und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein Gemisch aus C-fluorierten Caprolactamen
erhalten wurde, wobei die Hauptkomponenten Difluorcaprolactam und Trifluorcaprοlactam waren.
.1,13 g Polycaprolactam (Nylon-6; Zytel 2H Marke von DuPont)
(0,01 Grammol-Eineiten) wurden in 40 ml flüssigem HF gelöst. 3,6 g Fluoroxytrifluormethan wurden während einer
Stunde durch die gerührte Lösung geleitet, während sie durch Ultraviolettlicht bestrahlt und in einem Trockeneis-Acetonbad
auf etwa -785C gekühlt wurde. Nach 15-minütiger
weiterer Ultraviolettbestrahlung wurde das Kühlbad entfernt und das Lösungsmittel durch einen Stickstoffstrom abgedampft.
Zu dem Rückstand wurden 15 ml Methanol zugegeben, dann wurde Pyridin bis zur Neutralität zugefügt (Prüfung
durch feuchtes pil-Papier). Der schneeweiße feste Niederschlag
wog nach Trocknen im Vakuum 0,95 g vm& enthielt
auf Grund der Fluoranalyse 17,3 % Fluor (etwa 1,25 Atone Fluor je Moleinheit).
In einem anderen Versuch wurde Nylon-6 den gleichen Fluorierungsbedingungen mit der Abweichung unterzogen,
daß 9,5 g Fluoroxytrifluormethan verwendet wurden (Ein-
- 22 - BAD ORIGINAL
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leitung in 2 i/2 Stunden) und anschließend weitere 40
Minuten mit Ultraviolettlicht bestrahlt wurde. Durch ein ähnlich dem in Beispiel 43 beschriebenes Isolierungsverfahren
wurden 1,5 g eines schneeweißen Polymeren erhalten, das 2,9 Atome Fluor je Moleinheit enthielt.
1,2 g Essigsäure (0,02 Mol) werden in 40 ml Fluortrichlormethan
gelöst, dann werden 3,5 g Fluoroxytrifluormethan während eines Zeitraums von 2 Stunden unter Ultraviolettbestrahlung
und Rühren in einem Trockeneis-Acetonbad eingeleitet. Nach weiterer einstündiger Ultraviolettbestrah- ^
lung unter gleichen Bedingungen wird das Lösungsmittel ab- ™
destilliert, und der Rückstand wird durch eine Mikrofraktionierkolonne vom Drehbandtyp destilliert, wobei-. 1,1 g
Monofluoressigsäure, Kp 164 bis 1650C erhalten werden.
Unter praktisch gleichen Bedingungen wie in Beispiel 44 beschrieben, wobei jedoch 6,5 g Fluoroxytrifluormethan
während einer 3 1/2-stündigen Periode verwendet wurden und anschließend eine weitere Stunde mit Ultraviolettlicht
bestrahlt wurde, erhielt man Difluoressigsaure als Hauptprodukt.
Unter Verwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 44, wobei |
jedoch 10 g Fluoroxytrifluormethan während 5 Stunden eingeleitet wurde, wurde ein Gemisch (Verhältnis 3 ϊ 1) aus
Trifluoressigsäure und Difluoressigsaure erhalten.
In eine Lösung aus 2,65 g (0,03 Mol) Isobutt er säure in 50 ml Fluortrichlormethan wurden 1,9 g (0,0188MoI)
- 23 -
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14 461
Fluoroxytrifluormethangas in 3/4 Stunden eingeleitet, ■wobei unter Ultraviolettlicht gerührt und in einem
Trockeneis-Acetonbad gekühlt wurde. Nach weiterer einstündiger
Ultraviolettbestrahlung bei -78PC wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand bei 2,5
mm Hg Druck destilliert. Nach einem kleinen Vorlauf wurden 1,4 g farbloses Destillat bei 60 bis 850C gewonnen.
Auf Grund des nmr-Spektrums und der Elementaranalyse bestand das Destillat aus einem Gemisch aus etwas Isobuttersäure,
2-Fluor-isobuttersäure und 3*-Fluor-isobuttersäure.
Unter Anwendung praktisch der in den Beispielen 44 und 45
beschriebenen Verfahren, wobei jedoch anstelle der dort verwendeten Carbonsäure äquivalente Mengen der in Tabelle
IV angeführten Carbonsäuren verwendet wurden, wurden die gleichfalls in Tabelle IV aufgeführten fluorierten Carbonsäuren
erhalten.
Beispiel Ausgangsmaterial Produkte
46 Buttersäure 3- und 4-Fluorbuttersäure
47 Valeriansäure 4- und 5-Fluorvaleriansäure
48 Stearinsäure (1) Hexafluorstearinsäure
49 Laurinsäure (1) Tetrafluorlaurinsäure
(1) Unter Erhöhung der Menge des Reagenses und der Reaktionszeit
Beispiel 50 ·
In eine Lösung aus 1,20 g (0,01 Mol) Chloroform, gelöst in 35 ml Dichlordifluormethan wurden 3 g Fluoroxytri-
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fluormethangas während eines Zeitraumes von 4 Stunden eingeleitet, während mit Ultraviolettlicht bestrahlt
und unter Kühlung in einem Trockeneis-Acetonbad gerührt
wurde. Durch präparative glc wurden aus dem Reaktionsprodukt 0,95 g Fluortrichlormethan (FREON 11®) isoliert.
Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 50, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten Chloroforms die in
Tabelle V aufgeführten Halogenalkane eingesetzt werden, werden die gleichfalls in Tabelle V aufgeführten fluorierten
Halogenalkane erhalten.
Tabelle | Beispiel | V | Produkt | |
Beispiel | Ausgangsmaterial | Fluorierung von Polyäthylen | 1-Chlor-2-fluoräthan | |
51 | Chloräthan | 1-Chlor-2,2-difluoräthan | ||
52 | Chloräthan | 4-Fluor-1-chlorbutan | ||
53 | 1-Chlorbutan | 1-Fluor-2-chlorpropan | ||
■ 54 | 2-Chlorpropah | 1,3-Difluor-2-chlorpropan | ||
55 | 2-Chlorpropan | 2-Chlor-2-methyl-3- | ||
56 | 2-Chlor-2-methyl- | fluorpropan | ||
propan | 57 | |||
Polyäthylenpulver wurde in Fluortrichlormethan suspendiert und mit Ultraviolettlicht belichtet. Gleichzeitig
wurde ein langsamer Strom aus Fluoroxytrifluormethangas unter kräftigem Rühren durchgeleitet, wobei das Reaktionsgefäß in ein Trockeneis-Acetonbad eingetaucht war. Nach
2-stündiger Reaktionszeit wurde das Produkt abfiltriert, mit Methanol zur Entfernung von Spuren anhaftender Fluor-
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wasserstoff säure am Rückflitß behandelt und getrocknet.
Die Fluoranalyse ergab 3,1 % F-Gehalt in dem Produkt.
Das auf diese Weise erhaltene Fluorpolyäthylen zeichnete sich durch wesentlich größere Beständigkeit gegenüber
Chemikalien im Vergleich zu dem Ausgangsmaterial aus, und zeigte somit die Bildung einer dünnen Schicht aus
fluoriertem Polymeren auf der Oberfläche der Teilchen an.
Polystyrolfolie (Stücke von 13 χ 50 mm, 1/2 x-2") werden
bei -780G unter Ultraviolettbestrahlung gegenüber Fluoroxytrifluormethan
ausgesetzt. Nach 1-stündiger Reaktionszeit wird ein Polystyrolpolymeres mit einem Fluorgehalt
von 2,45^"erhalten. Das auf diese Weise erhaltene Material
liefert erheblich gesteigerte Stabilität gegenüber Chemikalien und zeigt somit die Bildung einer dünnen
Schicht aus fluoriertem Material auf seiner Oberfläche an.
4,25 g (0,05 Mol) Piperidin wurden in 60 ml flüssiger
Fluorwasserstoffsäure gelöst. Unter Rühren unrt Bestrahlung
bei -78CC mit einer Röntgenstrahlenquelle wurden 7,5 g
Fluoroxytrifluormethangas während eines Zeitraumes von 2 1/2 Stunden eingeleitet. Nach Abdampfung der flüssigen
Fluorwasserstoffsäure wurde ein Gemisch aus Piperidin · HF-Salz und Fluorpiperidin · HF-Salz als ein farbloser Feststoff
erhalten.
BAD ORIGINAL - 26 -
109887/1990
4- (2-Phenyl-1 «1,2,2-tetraf luoräthyl)-g, g-dimethvlbenzvlamin
4-Bromstilben wurden durch Standardverfahren zu 4-Bromdibenzyl
reduziert. In einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,0205 Grammatome Magnesiumspäne mit 5 ml absolutem Äther
bedeckt; ein Jodkristall und wenige ml einer Lösung aus 0,0183 Mol 4-Bromdibenzyl in 30 ml absolutem Äther wurden
zugegeben. Die Grignardreaktion setzte ein, nachdem das Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt worden war, wenn
die Jodfarbe verblich und die Lösung trüb wurde. Die restliche Lösung des Bromids wurde rasch tropfenweise ^
zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 3 Stunden %
gerührt. Während dieses Zeitraumes wurde eine Lösung aus 200 mg Äthylenbromid in 0,5 ml Äther in verschiedenen
Anteilen zugegeben, um das Magnesium rein zu halten. Nach Beendigung dieses Zeitraums hatte praktisch das
gesamte Magnesium reagiert, und ein Gilman Test auf Grignard Reagens war stark positiv. Das Gemisch wurde
in Eis gekühlt, und eine Lösung aus 2,5 g (0,04 Mol) Aceton in 5 ml absolutem Äther wurde rasch tropfenweise
zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und 30 Minuten unter Rückfluß wurde das Gemisch wieder
in Eis abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 2ml Yfasser hydrolysiert. Die gelbe ätherische. Lösung wurde λ
von dem gelatinösen Niederschlag abdekantiert, der dann zweimal mit Ähter wieder extrahiert wurde . Durch Eindampfung
der vereinigten gewaschenen und getrockneten ätherischen Extrakte unter vermindertem Druck verblieb
das rohe Produkt als ein viskoses gelbes Öl. Die Reinigung erfolgte durch Chromatographie auf 210 g Silicagel
(Baker, Chromatographiepulver von 250 bis 74 /u Siebkorngröße (60 bis 200 mesh) und Eluierung mit Chloroform.
- 27 -
BAD
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Nach Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 4-(2-Phenäthyl)'i-phenylpropanol-2.
3.7 ml Eisessig wurden gerührt und in einem Eisbad gekühlt,
bis sie etwa zur Hälfte gefroren waren, und 0,7 g (O,Q14 Mol) Natriumcyanid wurde in kleinen Anteilen unter
Beibehaltung der Temperatur auf 15 bis 2CH! zugegeben. Eine eiskalte Lösung aus 3j45 g konzentrierter Schwefelsäure in
1.8 ml Eisessig wurde in Anteilen unter Beibehaltung der
Temperatur auf 2(JC durch Kühlen in dem Eisbad zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und 0,0112 Mol 4-(2-Phenäthylphenylpropanol-2
wurden in Anteilen über 15 Minuten zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und
1-stündigem Rühren bei 30 bis 35CC ließ man das Gemisch
über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wurde
in Eis und Wasser gegossen, mit festem Natriumcarbonat neutralisiert, und das Produkt wurde in Äther extrahiert.
Nach Eindampfung des gewaschenen und getrockneten ätherischen Extraktes unter vermindertem Druck verblieb ein
Gemisch von Produkten als grauweißer Niederschlag. Die Trennung erfolgte durch Chromatographie auf 200 g Silicagel
(Baker), wobei mit Chloroform und anschließend mit Methanol eltiiert wurde. Die mit Methanol eluierten Fraktionen
wurden vereinigt, und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei α,α-Dimethyl-N-formyl-4-phenäthylbenzylamin
erhalten wurde.
Eine Lösung aus 0,0064 Mol a,oc-Dimethyl-N-formyl-4-phenäthyl-benzylamin
in 50 ml Eisessig, jfö ml Wasser und 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 4 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verblieb ein blaßbrauner fester
Rückstand, der in 35 ml absolutem Äthanol gelöst wurde.
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BAD ORIGINAL
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Die Lösung wurde mit Kohle entfärbt, filtriert, und mit 200 ml absolutem Äther verdünnt, wodurch Kristallisation
von 4-(2-Phenäthyl)-a,a-d±methylbenzylamin . HCl
herbeigeführt wurde.
6,70 g (0,02 Mol) 2-(2-Phenyläthyl)-a,a-dimethylbenzylamin
und 50 ml wasserfreier Fluorwasserstoff werden auf -780C in einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt. Dann wird
unter Rühren und Ultraviolettbestrahlung 1 g Fluoroxytrifluormethan
während eines Zeitraumes von 30 Minuten zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wird 1 g weiteres
Fluoroxytrifluormethan wie vorher zugegeben. Nach insgesamt 5 derartigen Zusätzen von Reagens wird das Kältebad j
entfernt und Fluorwasserstoff und überschüssiges Reagens
werden mit einem Stickstoffgasstrom abgetrieben. Der Rück-,
stand wird in Wasser aufgenommen, und die fluorierte Base durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung ausgefällt.
Das Produkt wird durch.Ionenaustauschchromatographie auf Dowex 50-X-8 (H+) und Eluierung mit 4n-Chlorwasserstoffsäure
gereinigt, wobei 4~(2-Phenyl~1,1,2,2~tetrafluoräthyl)-a,a-dimethylbenzylamin,
Fp 273 bis 274rC, erhalten wird.
Fluoriertes Dimethylpolysiloxan |
2,25 g Dimethylpolysiloxan (Dow Corning 200) werden in 75 ml Trichlorfluormethan gelöst und bei -780C unter Einführung
von 4 g Fluoroxytrifluormethan während 5 Stunden unter Ultraviolettbestrahlung und kräftigem Rühren photofluoriert.
Nach weiterem 3-stündigen Bestrahlen und Rühren wird das Lösungsmittel unter einem Stickstoffgasstrom
und schließlich unter Vakuum entfernt. Der Rückstand be-
- 29 -
BAD ORIGIN^
1 09 8β7/1999
steht aus 3 »3 g einer viskosen klaren farblosen Flüssigkeit. Die Fluoranalyae ergibt 34 % organisch gebundenes
Fluor.
Fluoriertes, DimethylPolysilOxan
1,85 g Dimethylpolysiloxan (Dow Corning 500) werden in
45 ml Trichlorfluormethan gelöst und bei -40 bis -45CC
unter Einführung von 7 g Fluoroxytrifluormethan während eines Zeitraumes von 6 Stunden photofluoriert. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgedampft, und man erhält ein farbloses Öl mit einem Fluorgehalt von 41 %.
2,8 g Methylpropylpolysiloxan v/erden in 60 ml Trichlorfluormethan
gelöst, 5 g fein gepulvertes Magnesiumoxid wird zugegeben, und das Gemisch wird bei -780C unter Einführung
von 8,5 g Fluoroxytrifluormethan v/ährend eines Zeitraums von 5 Stunden während mit Ultraviolettlicht
bestrahlt wird, photofluoriert. Nach weiteren 2 Stunden
wird das Lösungsmittel abgedampft, und man erhält 3,2 g C-fluoriertes Methylpropylpolysiloxan mit einem Fluorgehalt
von 21 %,
1,1 g Phenylmethylpolysiloxan {Dow Corning 550) v/erden
in 45 ml Trichlorfluormethan gelöst und mit 3*, 5 g Fluoroxytrifluormethan während 5 Stunden bei -78CC unter Ultraviolettbestrahlung
und kräftigem Rühren behandelt. Nach
- 30 Ä Λ - Λ A Λ Λ BAD ORIGINAL
1030-07/1999
weiteren 2 Stunden unter den Reaktionsbedingungen wird das Lösungsmittel durch Destillation, schließlich
unter Vakuum entfernt, wobei ein klares farbloses Öl zurückbleibt, das etwa 23 % organisch gebundenes Fluor
aufweist.
4,0 g Dimethyldichlorsilan werden in 60 ml Trichlorfluormethan
gelöst und durch Zugabe von 15 g Fluoroxytrifluormethan während 14 Stunden bei 780C unter Ultraviolettbestrahlung
und kräftigem Rühren phötofluoriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert,
und man erhält 7,2 g eines Gemischs aus C-monofluorierten ä
und C-polyfluorierten Dimethyldichlorsilanen.
Auflösung von 5-Fluor~D< L-alanin
Stufe A: N-Carbobenzoxy-3-fluor-D t I ,-alanin ·.
Zu einer Lösung aus 2 g (0,019 Mol) 3-Fluor-D,L-alanin in 20 ml Wasser und 5»6 ml 2,5 n-Natriumhydroxidlösung
wurden in 5 gleichen Anteilen in 15 Hinutenintervallen 6,2 g (0,037 Mol) Carbobenzoxychlorid unter kräftigem
Rühren und Kühlen im Eisbad zugegeben. Das Rühren und
Kühlen wurde weitere 3 Stunden fortgesetzt. Während der Reaktion wurde der pH-Wert durch Zugabe von 2,5n-Natriun- ™
hydroxidlösung zwischen 10 und 11 gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt
verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffräure
auf pH 2 eingestellt und wiederholt mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene
- 31 -
109887/1999 BAD
SZ
eingedampft. Der Rückstand wurde aus 40 ml feuchtem Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, und man erhielt
3,3 g N-Carbobenzoxy-3-fluorD,L-alanin, Fp 110 bis 1120C
nach Trocknen im Vakuum bei 64 0C.
(1) Mit d-q-Phenyläthylamin
Zu einer Lösung aus 0,150 g N-Carbobenzoxy-3-fluor-D,L-alanin
in 5 ml Äthylacetat wurden 0,094 g d-a-Phenyläthylamin
zugegeben. Nach Einengung zur Trockene wurde der Rückstand in 1 ml Äthylacetat gelöst, mit einer
authentischen Probe des d-a-Fhenäthylaminsalzes des
N-Carbobenzoxy-3-fluor-L-alanins geimpft und über Nacht
bei -50C gehalten. Die Kristalle, die sich abgetrennt hatten, wurden abfiltriert und im Vakuum getrocknet,
und man erhielt das d-ct-Phenyläthylaminsalz des N-Carbobenzoxy3-fluor-L-alanins,
Fp 111 bis 1120C, [a]D 140G
(C, 1 in Methanol).
Lösung von 0,100 g des obigen Salzes in Wasser, Ansäuern auf pH 2, Extraktion mit Äthylacetat und Eindampfung des
Extraktes ergab N-Carbobenzoxy-3-fluor-L-alanin, Fp 93
bis 940C, [cc]D 19,40C (C, 2 in Äthylacetat).
(2) Mit 1-g-Phenyläthylamin
Unter genauer Anwendung des in Teil 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch mit der Ausnahme, daß 1-cr-Phenyläthylamin
anstelle von d-a-Phenyläthylamin verwendet
wurde, wurde das 1-a-Phenyläthylaminsala des N-Carbobenzoxy-3-fluor-D-alanins,
Fp 110 bis H2CC, [α]β -14,6° (C, 1
in Methanol) und N-Carbobenzoxy-3-fluor-D-alanin, Fp 92
bis 930C, [<x]D--19° (C, 2 in Äthylacetat) erhalten.
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BAD ORIGINAL
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öS
fluor-D-alanin
0,255 g N-Carbobenzoxy-3-fluor-D-alanii^ wurden in 10 ml
Methanol gelöst und 0,3 g 5 ^-iges Palladium auf Kohle wurde zugegeben. YJasserstoffgas wurde 12 Stunden durch
das Gemisch hindurchgeblasen. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Wasser/isopropanol umkristallisiert,
und man erhielt 3-Fluor-D-alanin, [a]^ -9,8°
(C, 1 in In-Chlorwasserstoffsäure).
109867/^998
Claims (37)
1. Verfahren zur Fluorierung einer organischen Verbindung, die wenigstens ein ersetzbares Wasserstoffatom enthält,
dadurch gekennzeichnet, daß die organische Verbindung im flüssigen oder festen Zustand in Gegenwart eines
freie Radikale erzeugenden Initiators mit einem Reagens aus einem Fluoroxyperfluoralkan mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder Fluoroxypentafluorschwefel in Berührung gebracht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
als freie Radikale erzeugender Initiator Licht, ionisierende Strahlung oder chemische Ketteninitiatoren verwendet
werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1t dadurch gekennzeichnet, daß
als freie Radikale erzeugender Initiator Licht verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reagens ein Fluoroxyperfluoralkan mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
als Reagens Fluoroxypentafluorschwefel verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Verbindung in einem gegenüber der Fluorierung
inerten Lösungsmittel vorliegt.
7. Verfahren zur Fluorierung einer organischen Verbindung,
109887/1999
S3
die wenigstens ein ersetzbares Y/asserstoffatom enthält,
wobei die organische Verbindung entweder unsubstituiert oder substituiert ist und aus
(1) mono- und polynuklearen carbocyclischen aro- - matischen Verbindungen,
(2) mono- und polynuklearen alicyclischen Verbindungen,
(3) Alkanen und Alkenen,
(4) Aminosäuren,
(5) Dihydrocarbyldihalogensilanen,
(6) Fettsäuren,
(7) Polymeren und/oder
(8) Heterocyclen
besteht, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Verbindung in flüssigem oder festem Zustand mit einem Reagens
aus einem Fluoroxyperfluoralkan mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Fluoroxypentafluorschwefel in Gegenwart
eines freie Radikale erzeugenden Initiators in Berührung gebracht wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als freie Radikale erzeugender Initiator Licht, ionisierende
Strahlung oder chemische Ketteninitiatoren angewendet werden.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als freie Radikale erzeugender Initiator Licht verwendet
wird.
10. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß als Reagens ein Fluoroxyperfluoralkan rait 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
verwendet wird.
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11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
als Reagens Fluoroxypentafluorschwefel verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Verbindung in einem gegenüber der Fluorierung inerten Lösungsmittel vorliegt.
13. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1-(pmethylsulfinylbenzyliden)inden-3-essigsäure.,
dadurch gekennzeichnet, daß 2-Methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)
inden-3-essigsäure mit einem Reagens aus einem Fluoroxyperfluoralkan mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder Fluoroxypentafluorschwefel im flüssigen Zustand in Gegenwart eines freie Radikale erzeugenden Initiators
behandelt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet," daß
als Reagens Fluoroxytrifluormethan und als freie Radikalte erzeugender Initiator Licht verwendet wird.
15. Verfahren zur Herstellung von 4-(2-Phenyl-1,1,2,2-tetrafluoräthyl)-a,adimethylbenzylamin,
dadurch gekennzeichnet, daß 4-(2-Phenyläthyl)-a,a-dimethylbenzylamin mit
einem Reagens aus einem Fluoroxyperfluoralkan mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Fluoroxypentafluorschwefel im
flüssigen Zustand in Gegenwart eines freie Radikale erzeugenden Initiators behandelt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß als Reagens Fluoroxytrifluormethan und als freie Radikale
erzeugender Initiator Licht verwendetwird.
17. Verfahren zur Herstellung eines fluorierten Polymeren,
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14 461
dadurch gekennzeichnet, daß ein Polymeres aus Polycaprolactam,
Polyäthylen, Polystyrol, Dimethylpolysiloxan oder Phenylmethylpolysiloxan mit einem Reagens aus einem
Fluoroxyperfluoralkan mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Fluoroxypentafluorschwefel im flüssigen oder festen Zustand
in Gegenwart eines freie Radikale erzeugenden Initiators behandelt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß
als Reagens Fluoroxytrifluormethan und als freie Radikale erzeugender Initiator Licht verwendet wird.
19. Verfahren zur Herstellung von fluoriertem Dimethylpolysiloxan, "^
dadurch gekennzeichnet, daß Dimethylpolysiloxan mit einem ™
eagens aus Fluoroxyperfluoralkan mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder Fluoroxypentafluorschwefel im flüssigen Zustand in Gegenwart eines freie Radikale erzeugenden. Initiators
behandelt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Reagens Fluoroxytrifluormethan und als freie Radikale
erzeugender Initiator Licht verwendet wird.
21. ^erfahren zur Herstellung von fluoriertem Phenylmethylpolysiloxan,
dadurch gekennzeichnet, daß Phenylmethyl- > polysiloxan mit einem Reagens aus Fluoroxyperfluoralkan
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Fluoroxypentafluorschwefel im flüssigen Zustand in Gegenwart eines freie
Radikale erzeugenden Initiators behandelt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß als Reagens Fluoroxytrifluormethan und als freie Radikale
erzeugender Initiator Licht verwendet wird.
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23. Verfahren zur Herstellung von fluoriertem Dimethyldichlor-
; . silan, dadurch gekennzeichnet, daß Dimethyldichlorsilan
mit einem Reagens aus Fluoroxyperfluoralkan mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Fluoroxypentafluorschwefel im flüssigen
Zustand in Gegenwart eines freie Radikale erzeugenden Initiators behandelt wird.
24. Verfahren nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß als Reagens Fluoroxytrifluormethan und als freie Radikale
erzeugender Initiator Licht verwendet wird.
25. Verfahren zur Herstellung von fluorierten Organosilikonen,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Organosilikon mit einem
W Reagens aus Fluoroxyperfluoralkan mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder Fluoroxypentiafluorschwefel im flüssigen Zustand in Gegenwart eines freie Radikale erzeugenden Initiators
behandelt wird.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß
als Reagens Fluoroxytrifluormethan und als freie Radikale erzeugender Initiator Licht verwendet wird.
27. Fluoriertes Dimethylpolysiloxan.
28. Fluoriertes Methylpropylpolysiloxan.
29. Fluoriertes Phenylmethylpolysiloxan.
30. Polyfluordimethyldichlorsilan.
31. Verfahren zur Herstellung von 3-Fluor-D-alanin, dadurch
gekennzeichnet, daß 3-Fluor-D,L-alanin aufgelöst wird.
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32. Verfahren zur Herstellung von 3-Fluoralanin, dadurch
gekennzeichnet, daß Alanin mit einem Fluoroxyperfluoralkan mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Fluoroxypentafluorschwefel
in Gegenwart eines freie Radikale erzeugenden Initiators behandelt wird.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß als Fluorierungsmittel ein Fluoroxyperfluoralkan \xnd
als freie Radikale erzeugender Initiator Licht verwendet wird.
34. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß
als Fluorierungsmittel Fluoroxytrifluormethan und als λ
freie Radikale erzeugender Initiator Ultraviolettlicht verwendet wird.
35. Verfahren zur Herstellung von 3-Fluor-D-alanin, dadurch
gekennzeichnet, daß Alanin mit einem Fluoroxyperfluoralkan mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Fluoroxypentafluorschwefel
in Gegenwart eines freie Radikale erzeugen- #. den Initiators behandelt wird.
36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß als Fluorierungsmittel ein Fluoroxyperfluoralkan und als
freie Radikale erzeugender Initiator Licht verwendet wird.
37. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß . als Fluorierungsmittel Fluoroxytrifluormethan und als
freie Radikale erzeugender Initiator Ultraviolettlicht verwendet wird.
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