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Substituierte Anilide Die Erfindung bezieht sich auf neue wertvolle,,therapeutisch
wirksame Verbindungen, die zur Klasse der substituierten Anilide gehören und auf
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten
Die neuen, substituierten Anilide, auf welche sich die vorliegende Erfindung bezieht,
sind solche mit der Strukturformel
und die Salze jener Verbindungen der Formel I, die zur Salzbildung befähigt sind,
worin R die Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder eine niedere Alkylgruppe, die zumindest
ein sekundäres oder tertiäres Kohlenstoffatom enthält; R' Wasserstoff oder eine
niedere Alkylgruppe; und entweder Y Brom, Jod, Nitro, Carboxy (welches mit einem
niederen Alkanol verestert sein kann), Hydroxy, niederes Aikoxy, niederes Alkanoyl,
niederes Alkanoyloxy, niederes Polyfluoralkoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfoxy,
Trifluormethylsulfonyl oder niederes Polyrluoralkyl, ausgenommen Trifluormethyl,
und X Nitro, Jod, Trifluormethyl oder Brom, wobei X und Y nicht gleichzeitig Brom
bedeuten können, oder
v Trifluormethyl und X Jod, Brom oder, wenn
R 6 bis 8 Kohlen stoffatome enthält, von denen mindestens zwei sekundäre oder tertiäre
sind, auch Nitro bedeuten.
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Der Ausdruck S'niedere Alkylgruppe, die zumindest ein sekundäres oder
tertiäres Kohlenstoffatom enthält" in der Definition für R umfasst vorzugsweise
jede Alkylgruppe dieser Art mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen. Am meisten bevorzugt
sind Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.
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Der Ausdruck niederes Alkyl" in der Definition für R' umfasst Alkylgruppen
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
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Der Ausdruck tt nieder" in allen anderen Definitionen soll für Gruppen
verstanden werden, die bis zu 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome
aufweisen.
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Diese substituierten Anilide der Formel 1 können nach Standardverfahren
hergestellt werden.
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Die substituierten Carboxanilide werden am vorteilhaftesten aus dem
entsprechenden Anilin und einem reaktiven Derivat der Säure RCOOH hergestellt. Das
reaktive Derivat der Säure ist vorzugsweise ein Anhydrid, insbesondere das symmetrische
Anhydrid oder ein Keten oder ein Halogenid, insbesondere das Chlorid, oder ein
Ester,
vorzugsweise ein Niederalkyl-, z.B. Aethyl-, ester. Die Reaktion wird vorzugsweise
durch Erhitzen der Reaktionspartner in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt.
Vorzugsweise werden die Reaktionspartner in einem tösungsmittel bei erhöhten Temperaturen
bis etwa Siedetemperatur der Reaktionsmischung erhitzt.
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Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, Aether
und tert. organische Amine, z.B. Benzol, Xylol, Diäthyläther, Pyridin und Triäthylamin.
Bevorzugte Säureakzeptoren sind tert. organische Amine und basische anorganische
Salze, z.B.
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Triäthylamin, Pyridin und Alkalimetallsalze schwacher Säuren, z.B.
Natrium- und Kaliuikarbonate. Falls erwünscht, kann ein tert. organisches Amin,
z.B. Pyridin oder Triäthylamin sowohl als Lösungsmittel als auch als Säureakzeptor
dienen. Es ist auch möglich, einen Ueberschuss des Anilins als Säureakzeptor zu
verwenden. Die Kondensationsreaktor verläuft schnell und nach ihrer Beendigung wird
die Reaktionsmischung nach Standardverfahren aufgearbeitet: Beispielsweise wird
die Reaktionsmichung mit einer verdünnten Mineralsäure gemischt und gekühlt; das
gewünschte Produkt wird dann mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, z.B.
Diäthyläther, aus der wässerigen Mischung extrahiert, worauf nach angomessenenm
Waschen mit Wasser das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und
dann durch übliche Verfahren, z. B. Umkristallisation, weiter gereinigt wird.
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Eine bevorzugte Ausführungsform der vorgenannten Reaktion kann zusammenfassend
curch das folgende Schema wiedergegeben werden:
| 0 |
| Y h H y 4 N-&-R |
| mit |
| ogenid-C-R |
| b äurelrzLpt0 |
| und Lösung |
| mittel |
worin X, Y, R' und R die vorher genannten Bedeutungen haben; das Säurehalogenid
ist vorzugsweise das Säurechlorid.
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Eine weitere Möglichkeit besteht darin, die Carboxanilide der Formel
I nach einem geeigneten Verfahren herzustellen, das aus den folgenden bekannten
Reaktionen zur Herstellung von Amiden ausgewählt wird: a) Pyrolyse eines Salzes
eines Amins der Formel II itt der Säure RCOOH, wobei das Anion des Salzes als Acylierungsmittel
wirkt. Dieses Verfahren ist nicht gut geeignet flir die Herstellung von Verbindungen
in denen Y eine niedere Alkanoylgruppe pdor eine niedere Carbalkoxygruppe ist.
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b) Kondensation eines substituierten Anilins der Formel II mit einem
trisubstituierten Acyloxyphosphoniumhalogenid, vorzugsweise mit einem Triphenylacyloxyphosphoniumchlorid
oder -bromid. Das Aoyloxyphosphoniumhalogenid kann getrennt hergestellt und dann
mit dem Anilin reagieren gelassen werden oder es können die Ausgangsreagentien und
das Anilin in einer Stufe zur Reaktion gebracht werden, wobei das Acyloxyphosphoniumhalogenid
als Zwischenprodukt auftritt. Diese Reaktipnen werden durch folgende Reaktionsgleichungen
veranschaulicht:
worin R, X und Y die obigenBedeutungungen haben.
c) Reaktion eines
substituierten Anilins der Formel
worin Y und X wie oben definiert sind, mit einem Orthoester der Formel R - C (OR')3
worin R und R' wie oben definiert sind, R:' aber nicht Wasserstoff bedeuten kann.
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Wird das Anilin mit dem Ester in Abwesenheit eines sauren Katalysators
zur Reaktion gebracht, so entsteht das entsprechende N-Arylimidat der Formel
worin Y, x, R' und R wie oben definiert sind. Diese.
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kann in das Anilid der Formel I in Gegenwart eines sauren Katalysators,
von Wärme und einen Ueberschuss des Orthoesters Uberflihrt werden.
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1. ist aber auch möglich, zu den Anilide der Formol 1 Uber ein 1-8turen-Verrahren
zu gelangen, wenn das
substituierte Anilin und der Orthoester in
Gegenwart von Wäre und einem sauren Katalysator sur Reaktion gebracht wird. Hierbei
tritt wahrscheinlich das Imidat als Zwisohenprodukt auf.
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Reaktionsschema:
| Ir |
| X 2 I RC (OR')3 t Y SX - C - R |
| IIIrm |
d) Reaktion eines Imidohalogenides der Formel
worin, X und R wie oben definiert sind und hal für Halogen steht, in Gegenwart eines
alkalischen Katalysators, wie verdünnter Alkalimetallhydroxyd Lösung, Bei dieser
Reaktion werden substituierte Anilide der Formel I gebildet, worin R' für Wasserstoff
steht.
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e) Beckmann Umlagerung eines Oxims oder dessen O-Acylderivates oder
von den entsprechenden Hydrazonen
oder Semicarbazonen der Formeln
worin R, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R" Wasserstoff oder
eine Acylgruppe, z.B.
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Acetyl, Mesyl oder Tosyl bedeutet und R20 für ein Kohlenwasserstoffradikal
oder die Gruppe -CO-NH2 steht.
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Dieses Verfahren liefert Verbindungen der Formel I, in welcher R'
Wasserstoff bedeutet. Die Oxime oder O-Acylderivate davon können durch Umsetzung
des entsprechenden Ketons mit Hydroxylamin oder einem O-Acylderivat davon hergestellt
werden.
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f) Reaktion zwischen einem Keton der Formel
worin R, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und einer im wesentlichen
aqutmolaren Menge von Stickstoffwasserstoffsäure
in Gegenwart
einer starken Säure und Isolierung des gewtlrischten Produktes der Formel I.
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(Das isomere Amid der Formel e
worin X, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, ist ein mögliches Nebenprodukt
dieser Reaktion.) Dieses Verfahren liefert Carboxanllido der Formel I, in der R'
Wasserstoff bedeutet. Dieses Verfahren ist nicht gut geeignet für die Herstellung
von Verbindungen, worin Y eine niedere Carbalkoxygruppe bedeutet.
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g) Polonovski Reaktion zwischen einem Dimethylanilinoxyd der Formel
worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rl rUr niederes Alkyl steht
und einem reaktiven Derivat der Säure RCOOH, vorzugsweise dem Anhydrid oder Chlorid.
Dieses Verfahren liefert Carboxanilide der Formel I, in welcher R' niederes Alkyl
bedeutet.
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h) Reduktive Acylierung eines Nitrbenzolderivates der Formel IIA
worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, aber nicht tur Nitro stehen
können, mittels der Säure RCOOH oder einem reaktiven Derivat davon, z.B. dem Anhydrid,
in Gegenwart eines reduzierenden Metalls, z.B.
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Zink. Dieses Verfahren liefert Carboxanilide der Formel 1, in welcher
R' Wasserstoff bedeutet.
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i) Oxydation einer Verbindung einer der Formeln
worin Y, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, -NHOH
Q für NH2, oder -NO steht und Y' CFnS bedeutet. Wird Q zu reagieren gelassen, so
wird die Oxydation vorzugsweise mittels eines Poroxydes, z.B. Wasserstoffperoxyd
oder Perschwefelsäure, durchgeführt, obwohl andere Oxydationsmittel wie z.B. Permanganate
und Salpetersäure, verwendet werden können, wenn Q fUr-NO steht. Das Verfahren liefert
Carbox anilide der Formel I, in welcher X oder Y Nitro bedeutet.
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Wird Y' zu CFnSO reagieren gelassen, werden vorzugsweise als ) Oxydationsmittel
Chromsäure, Salpetersäure, Wasserstoffperoxyd, organische Persäuren oder ähnliches
verwendet. Beispiel für Persäuren sind m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder
Monoperphthalsäure. Im allgemeinen wird m-Chlorporbenzoesäure bevorzugt, weil mit
diesem Reagens die Reaktion bei der Sulfoxyd -Stufe leicht abgebrochen werden kann.
Die Reaktion wird durch folgendes Reaktionsschema veransohaulioht:
| R' O o R' O |
| 1 t |
| CFDS zu N- R [°] OF N - - R |
| CF 3 |
| X-2Uu s m-Chlorper- XN |
| benzoesture |
Hierin haben X, R und R' die oben genannte Bedeutung.
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j) Reduktion eines Anilides der Formel
worin X, Y und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben und R"' ein Radikal darstellt,
welches sich vom gewünschten Rest R nur dadurch unterscheidet, dass es eine Doppelbindung
aufweist, z.B. Isopropenyl, vorzugsweise mit Wasserstoff und einem Katalysator,
z.B. Palladium. X und Y dürfen nicht Nitro bedeuten; k) Amidaustauschreaktion, wobei
ein Anilid,dessen Acylgruppe sich von der erwUnschten unterscheidet, mit der Säure
RCOOH unter Bedingungen, welche die Bildung des entsprechenden R-CO-substituierten
Anilides begünstigen, z.B. durch Erhitzen unter Rtekfluss mit einem grossen Ueberschuss
an RCOOH, oder unter Reaktionsbedingungen zur Entfernung des Säureteiles des Ausgangsanilides
aus der Reaktionsmischung: z.B.
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worin X, Y, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ac
eine Acylgruppe ist, die sich vom erwünschten Rest
R-CC- unterscheidet,
zur Reaktion gebracht wird. Das Ausgangsanilid kann so ausgewählt werden, um eine
Säure AcCa' zu liefern, welche aus der Reaktionsmischung entfernt wird und so die
Bildung des gewünschten Anilids begtinstigt.
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Eine verdampfbare Säure AcOH (wie z.B. Essig- oder Ameisen-Säure kann
aus der Reaktionsmischung abdestilliert werden; wenn das Ausgangsanilid ein Urethan
ist, zersetzt sich die Säure AcOH, welche unstabil ist, und wird so entfernt. Bedeutet
Y Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, können Nachbehandlungsstufen, wie Hydrolysieren
oder erneuertes Verestern, notwendig sein.
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1) Alkylierung eines Isocyanates der Formel
oder eine. Carbamylhalogenides der Formel
worin X, Y und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Organometallverbindung
R-M, worin R obige Bedeutung hat und M der Metall-enthaltende Teil, vorzugsweise
Mg-Halogen,
ist. Das Isocyanat liefert Carboxanilide der Formel
I, worin R' Wasserstoff ist. Dieses Verfahren ist nicht gut geeignet für die Herstellung
jener Verbindungen, worin X Nitro oder worin Y Hydroxy, Carboxy, Nitro oder niederes
Alkanoyl bedeutet; m) Isomerisierung eines N-Halogen-anilids der Formel
worin Y und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X' für Brom steht, durch
Erhitzen (z.B. auf 1000 - 3000C) oder durch Photolyse, wodurch das Halogenatom X'
an die 4-Stellung wandert (gemäss der Drton-Umlagerung). Dieses Verfahren liefert
Carboxanilide der Formel I, worin R'Wasserstoff und X Brom ist.
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Es können auch die N-Halogen-Anilide in Gegenwart von HBr erhitzt
werden, wobei das Br-Atom an die 4-Stellung des Benzolringes gebunden wird. In diesem
Fall muß X' nicht Brom sein, es kann auch ein anderes Halogenatom, z.B. Chlor, darstellen.
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n) Austausch eines aktivierten Halogenatomes in einem entsprechenden
substituierten Halogenbenzol durch die Amidogruppe -MI'-CO-R durch Reaktion des
Halogenbenzols mit einem Amid NHR'-CO-R in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydrid
oder Natriumamid, und einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dimethylforiamid oder Dimethylsulfoxyd:
| Y1 Halogen g Y 2; - C - R |
| xI +NRI? - R |
worin Y, R' und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für die Nitrogruppe
steht. Y ist vorzugsweise eine Trifluor methylgruppe, und das Halogenatom ist vorzugsweise
Chlor, Brom oder Fluor;
o ) Entfernung eines Substituenten Z aus
dem Benzolring einer Verbindung der Formel
worin X, Y, R' und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben. Z ist vorzugsweise
eine NH2 -Gruppe, welche durch Diazotierung und Reduktion unter Standardbedingungen
entfernt wird. Die Reduktion kann beispielsweise mit Alkohol, unterphosphoriger
Säure oder Formaldehyd (in alkalischem Milieu) bewirkt werden.
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p) Beinführung eines Substituenten X in eine Verbindung der Formel
insbesondere wenn X Brom, Jod oder vorzugsweise eine Nitrogruppe bedeutet, durch
Standardverfahren der Halogenierung oder Nitrierung. In jenen Fällen, in denen der
erwünschte Y-Substituent des Endproduktes eine niedere Poiyfluoralkylgruppe, die
aber nicht perfluoriert ist, bedeutet, wie z.B. Difluormethyl oder a,a-Difluoräthyl,
kann das Ausgangsanilid hergestellt werden, indem man z.B. m-Nitrobenzaldehyd oder
m-Nitroacetophenon mit
Schwefeltetrafluorid unter Druck erhitzt
und so dte entsprechende Difluormethylverbindung erhält. In diesem Fall schliesst
sich dann die Hydrierung der Nitrogruppe an, der wiederum die oben beschriebene
Acylierung folgt.
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soeben beschriebene Reaktion kann durch folgendes Reaktionsschema
veranschaulicht werden:
| NO2 CHF2 2 |
| + - 0 S + SF4 |
| Pd/C 1 [H) |
| R' O |
| CHF2½wi 1! -R CHP, -0- NH |
| CHP2 N |
| R - 0 - Halogen |
Hierin ist R wie oben definiert und R' steht fUr Wasserstoff.
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Q) Austausch der NH2-Oruppo in Verbindungen einer der folgenden Formeln
durch Y bzw. X wenn die die NH2 -Gruppe ersetzende Gruppe ein
Halogenatom ist, durch Standardverfahren (welche die Diazotierung und den Austausch
der Diazoniumgruppe mittels einer Sandmeyer Reaktion zur Einführung von Chlor oder
Brom, oder die Verwendung eines löslichen Metalljodides, z.B. Kalium-Jodid, z»r
Einführung von Jod umfasst). Dieses Verfahren ist nicht gut geeignet für die Herstellwng
jener Verbindungen, in denen Y Hydroxyl ist. Die Verbindungen der Formel I, die
nach einem der oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden können noch einer
oder mehreren der folgenden Nachbehandlungsstufen unterworfen werden: (i) Entfernung
einer Schutzgruppe Pg aus einer Verbindung der Formel
worin X, I ünd R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
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Di. Schutzgruppe ist vorzugsweise eine solche, die durch Hydrogenolyse,
z.B. eine Benzylgruppe oder eine Carbobenzoxygruppe, oder durch Hydrolyse, z.B.
eine t-Butylcarbonyloxygruppe entfernt werden kann.Dieses Verfahren liefert
Carboxanilide
der Formel I, worin R' ein Wasserstoffatom ist Nach der Hydrolyse kann eine nochmalige
Veresterung notwendig sein.
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(ii) N-Alkylierung einer Verbindung der Formel I, in der R' für Wasserstoff
steht. Die Alkylierung kann durchgeführt werden, indem man das Anilid mit einer
Verbindung reagieren lässt, die neben der Alkylgruppe noch eine reaktive Gruppe,
vorzugsweise eine anorganische oder organische Estergruppe, enthält.
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(iii) UeberRUhrung jener Verbindungen der Formel I in Salze, die zur
Salbildung befähigt sind.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird durch die folgenden
Beispiele erläutert.
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Beispiel 1 N-(Isopropylcarbonyl)-4-brom-3-trifluormethylanllin Zu
einer gerührten, gekühlten Lösung von 15,0 g 4-Brom-3-trifluormethylanilin in 75
ml trockenem Pyridin werden 6,8 g Isobutyrchlorid hinzugefügt und die sich ergebende
Mischung bei 700C 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur
abkühlen gelassen und dann in 600 ml Eiswasser gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert
und getrocknet, sowie aus Petroläther/Methylenchlorid (1:1) umkristallisiert, man
erhält. N-(Isopropylcarbonyl)-4-brom-5-trifluormethylanilin, Schmelzpunkt 126,50
- 1280C.
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Beispiel 2 4-Nitro-3-brom-isobutyranilid Methode A: Ein Gemisch aus
13,1 g Triphenylphosphin, 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und 150 ml Tetrahydrofuran
wird 30 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt. Es wird auf 5°C abgekühlt, 6,0
g Isobuttersäure werden zugegeben und das Gemisch wird
10 Minuten
bei 50C belassen. Danaoh werden 10,3 g, 4-Nitro-3-bromaniline und 6,7g Diisopropyläthylamin
zugegeben und es wird 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt.
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Nach dei Abkühlen auf Raumtemperatur wird das gebildete Diisopropyläthylamin
Hydrochlorid abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und mit Benzol gewaschen um
das Triphenylphosphinoxyd zu entfernen. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält
ian die Verbindung dieses Beispieles.
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Methode Bs Ein Gemisch aus 13,1 g Triphenylphosphin, 20,0 g Brontrichlormethan,
5,8 g Isobuttersäure, 10,3 g 4-Nitro-3-bromanilin und 6,7 g Diisopropyläthylamin
in 150 ml Tetrahydrofuran wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Endprodukt
wird sodann gemäss der Verfahrensweise in Methode A erhalten.
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Beispiel 3 N-Aethyl-4-nitro-3-bromisobutyranilid Man erhitz eine
Mischung aus 103 g 4-Nitro-3-bromanilin, 142 g Triäthylorthoisobutyrat und, 2.0
g (0.02 Mol) konzentrierter Schwefelsäure langsam auf 175 - 1800C. Während
dieser
Zeit (ung. eine Stunde) destilliert man die dabei gebildete flüchtige Substanz durch
eine 30 cm Füllkörpersäule. Man erhitzt für weitere 30 Minuten auf 175 - 180°C,
entfernt dann den Triäthylorthoisobutyrat-Ueberschuss in Vakuum, kühlt auf Raumtemperatur,
ragt Eiswasser zu und erhält die Verbindung dieses, Beispieles, welche nit Tetrachlorkohlenstoff
umkristallisiert wird.
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Beispiel 4 A. Aethyl-N-(4-nitro-3-bromphenyl)-isobutyrimidat Man
erhitzt eine Mischung von 103 g 4-Nitro-3-bromanilin und 95 S Triäthylorthoisobutyrat
auf ungefähr 1500C 1.5 Stunden lang und erhUht dann die Temperatur auf 160°C, wobei
die flüchtigen Bestandteile abdestilliert werden. Man lässt das Rohprodukt dieser
Reaktion im Reaktionsgefäss.
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B. N-Aethyl-4-nitro-3-bromisobutyranilid Das ungereinigte Aethyl-N-(4-nitro-3-bromphenyl)-isobutyrimidat
wird mit 47 g Triäthylisobutyrat und 2,0 g konzentrierter Schwefelsäure 1,5 Stunden
auf ungefähr 175°C ersitzt, wobei die flüchtigen Bestandteile sofort entfernt
werden.
Das überschüssige Triäthylisobutyrat wird im Vakuum entfernt, sodann wird auf Raumtemperatur
abgekühlt und Eiswasser zugefügt, um die Verbindung dieses Beispieles zu erhalten.
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Beispiel 5 4-Nitro-3-bromisobutyranilid Man mischt 20.6 g 4-Nitro-)-bromanilin
mit 10.0 g Isobuttersäure und erhitzt die Mischung, um 4-Nitro-3-bromaniliniumisobutyrat
zu bilden. Man erhitzt darauf die Mischung auf 1750C 27 Stunden lang, um das Salz
in die Verbindung dieses Beispieles umzuwandeln und kristallisiert aus Benzol um.
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Beispiel 6 4-Brom-3-trifluormethylisobutyranilid Man erhitzt 10 g.
4-Brom-3-trifluormethylisobutyrophenonoxym in 300 g Polyphosphorsäure auf 130 -
1400C für 10 Minuten, giesst in Eiswasser und erhält die Verbindung dieses Beispieles.
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Beispiel 7 3-Brom-4-nitroisobutyranilid Man rührt eine Mischung aus
27.2 g (0.10 Mol) 3-Brom-4-nitroisobutyrophenon, 150 ml Benzol und 30 ml konzentriertffl
Schwefelsäure bei 40 - 50°C und fügt langsam eine 5%ige Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure
(o.15 Mol) in Benzol zu. Nach beendigter Reaktion giesst man die Schwefelsäureschicht
in Eiswasser und neutralisiert mit Ammoniak, um das Produkt dieses Beispieles zu
erhalten, welches mit Toluol umkristallisiert wird. Schmp. 144 - 14600.
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Beispiel 8 N-Methyl-4-nitro-3-bromisobutyranilid Zu 23.6 g N,N-Dimethyl-4-nitro-3-bromanilinoxid
fügt man bei -30°C 250 ml eiskaltes Isobuttersäure-Anhydrid zu, rührt eine Stunde
bei -300C und dann 16 Stunden bei 5°C. Man entfernt das überschüssige Isobuttersäure-Anhydrid
im Vakuum bei 45°C und hydrolisiert das noch verbleibende Anhydrid mit 40 ml warmer
1N Salzsäure. Man extrahiert mit ether, trocknet über Kaliumcarbonat, filtriert
und entfernt die Lösung um
das Produkt diese Beispieles zu erhalten,
welches aus Kohlenstofftetrachlorid imkristallisiert wird.
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Beispiel 9 N-Nethyl-4-nitro-3-bromisobutyranilid Man fügt 17.0 g
4-Nitro-3-bromisobutyranilid zu 4,4 g Natriumhydrid (55% in Mineralöl) in trockenem
Dimethylformamid und rührt schnell unter Stickstoff. Man filtriert durch Celit und
fügt dem Filtrat 14 g Methyljodid zu. Darauf wird das Gemisch in Eiswasser gegossen
und das Produkt dieses Beispieles abfiltriert.
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Beispiel 10 4-Brom-3-trifluormethylisobutyranilid Man rührt 157.8
g (0.5 Mol) N-(4-Brom-3-trifluormethylphenyl) isobutyrimidylchlorid in einem Liter
0.5N NaOH bei Raumtemperatur, bis die Mischung gegen pH-Papier neutral ist und filtriert
dann das Produkt dieses Beispieles ab.
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Beispiel 11 3-Brom-4-nitroisobutyranilid Man stellt eine Diazotierungslösung
her, indem man langsam 37.3 g (0.54 Mol) Natriumnitrit zu einer eiskalten Mischung
von einem Liter konzentrlerter Schwefelsäure und 0,5 Liter Wasser zufügt. Dieser
Lösung werden bei -5°C 238 g (1,8 Mol) kalter 50%er unterphosphoriger Säure zugegeben.
Man fügt der entstehenden Mischung unter Rühren langsam eine Lösung von 60.4 g (0.2
Mol) 5-Amino-3-brom-4-nitro-isobutyranilid in 1.85 1 Essigsäure zu und hält diese
Mischung bei einer Temperatur von 10 - 1500 Nach vollendeter Zugabe rührt man zwei
Stunden bei dieser Temperatur und lässt dann diese bis zu 5°C ansteigen. Es wird
bei 5°C das Gemisch 36 Stunden lang belassen Man giesst danach in Eiswasser und
erheilt das Produkt dieses Beispieles.
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Beispiel 12 N-(Isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-(α,α-difluoräthyl)-anilin
(a) 3-(α,α-difluoräthyl)-nitrobenzol Man erhitzt 200 g m-Nitroacetophenon
und 520 g Schwefeltetrafluorid im Autoklaven auf 10000 drei Stunden und auf 1500C
12
Stunden lang. Man kühlt darauf das Gemisch und löst es in Chloroform auf. Man wäscht
die Chloroformlösung mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung und entfernt das
Lösungsmittel. Das erwünschte Produkt wird durch Destillation Siedep. 65 - 75°C/0,3
mm) erhalten. Man kristallisiert das Destillat aus Petroleumäther bei Temperaturen
unter OOC um und erhält dabei 3-(α,α-difluoräthyl)-nitrobenzol.
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(b) 3- (a, a-Difluoräthyl) -anilin Man löst 12 g 3-(a,a-Difluoräthyl)-nitrobenzol
in 200 ml Aethanol und fügt 0,5 g 5%iges Palladium auf Kohlenstoff zu.
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Darauf wird unter Rühren und drei Atmosphären mit Wasserstoff 16 Stunden
lang hydriert. Man filtriert die Suspension, entfernt das Aethanol und erhält das
erwünschte Produkt als Flüssigkeit.
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(c) 3-(α,α-Difluoräthyl)-isobutyranilid Man löst 9,8 g
3-(a,a-Difluoräthyl)-anilin in 250 ml Hexan und fügt 10,6 g Isobuttersäure-Anhydrid
zu. Die Lösung wird 16 Stunden am Rückfluss gekocht und danach mit 750 ml Hexan
verdünnt.
Nachdem das Produkt auskristallisiert ist, wird filtriert. Man wäscht mit kaltem
Hexan, um das verbliebene Anhydrid zu entfernen und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur
um das Titelprodukt zu erhalten.
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(d) N-(Isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-(α,α-difluoräthyl)-anilin
Man Man löst 5,0 g 3-(α,α-Difluoräthyl)-isobutyranilid in ungefähr 40
ml Schwefelsäure, kühlt auf 500 ab und fügt langsam 2,1 g 90%iger Salpetersäure,
gelöst in ungefähr 5,0 ml konzentrierter Schwefelsäure, zu. Nach 2 Stunden giesst
man die Lösung unter Rühren in 500 ml Eiswasser. Man filtriert, wäscht mit Wasser,
um die überschüssige Säure zu entfernen, und erhält dabei das Produkt dieses Beispieles.
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Setzt man eine äquivalente Menge von m-Nitro-benzaldehyd statt m-NitroacetopheFon
ein und arbeitet man gemäss diesem Bei-I piel, kann das entsprechende Difluormethyl-Derivat
N-(Isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-(difluormethyl)-anilin erhalten werden.
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Beispiel 13 N-(Isopropylcarbonyl)-4-jod-3-trifluormethylanilin A.
N- (Isopropylcarbonyl) -4-ami no-3-trifluormethylanilin Eine Mischung von 8,3 g
N-(Isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-trifluormethylanilin
in 100 ml
Aethanol, das 0,5 g 5-ige Palladium flolzkohle enthält, wird bei etwa 3 at hydriert.
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Die Reakttonsmischung wlrd filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert
Man erhält N- (Isopropylcarbonyl) -4-amino-3-trifluormethylanilin, Schmp. 114,5
- 116°Cg B. N-(Isopropylcarbonyl)-4-jod-3-trifluormethylanilin Zu einer Lösung von
23,0 g N-(Isopropylcarbonyl)-4-amino-3-trifluormethylanilin in 15Q ml Eisessig und
100 ml Wasser werden, während die Mischungstemperatur auf 10 - 20°C gehalten wird,
langsam 17 ml konzentrierter Schwefelsäure hinzugefügt Die sich ergebende Mischung
wird auf etwa 0°C abgekühlt und es werden ihr 8,5 g Natriumnitrid in 15 ml Wasser
hinzugefügt, während die Temperatur der Reaktion mischung auf etwa Oo C für 30 Min.
gehalten wird. Es werden 50 g Kaliumjodid in 150 ml Wasser hinzugefügt und die sich
ergebende Mischung 1 Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und in 200 ml Aether gelöst, das Jod wird durch Waschen mit einer
zeigen Natriumsulfitlösung entfernt. Die ätherische Lösung wird getrocknet,
der
Aether abdestilliert und der Rückstand AUS Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert,
Man erhält die Verbindung deses Beispieles, Schmelzpunkt 143 - 145°C.
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Beispiel 14 e 4-Brom-3-trifluormethylisobutyranilid Man fügt 22 g
Zinkstaub in kleinen Portionen einer gerührten Lösung von 33 g 2-Brom-5-nitrobenzotrifluord
in 200 ml Isobuttersäure und 60 ml Isobuttersäure-Anhydrid bei einer Temperatur
von 0°C zu. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei
Raumtemperatur und hält dann die Temperatur auf ungefähr 70°C für 15 bis 30 Minuten.
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Man filtriert die Suspension, entfernt den grössten Teil der Säure
und des Anhydrids im Vakuum, löst den Rückstand in Aether auf, wäscht mit Natriumhydroxid,
trocknet über Magnesium sulfat, filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält
das Produkt dieses Beispieles.
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Beispiel 15 N-(Isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-(trifluormethylsulfoxy)-anilin
Man löst 7,6 g 4-Nitro-3-trifluormethylthio-isobutyranilid in 80 ml Chloroform bei
ungefähr 200C auf und fügt 14,6 g 85%ige m-Chlorobenzoesäure dieser Lösung zu, währenddessen
die Temperatur konstant bleibt. Nach 4 Stunden wäscht man die Reaktionsmischung
mit 10%igem Natriumhydroxid und trocknet Uber Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels erhält man ein festes Produkt. Dieses wird aus Dichlormethan-Hexan
umkristallisiert und man erhält die Verbindung dieses Beispieles.
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Beispiel 16 N-Methyl-4-nitro-3-bromisobutyranilid Man fügt 5,1 ml
90%iges Wasserstoffperoxid zu 40 ml Trifluoressigsäure. Zu dieser Lösung werden
13,3 g 4-Amino-N-thyl-3-bromisobutyranilid in einer Portion zugegeben.
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Man hält die Temperatur dieser Reaktionsmischung eine Stunde lang
bei ungefdhr 50°C, giesst dann in Eiswasser und erhält das Produkt dieses Beispieles.
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Beispiel 17 4-Brom-3-trifluormethylisobutyranilid Man hydriert bei
95°C und 50 atu 33,7 g (OolO Mol) 4'-Brom-l-methyl-3'-trifluormethylacrylanilid
in 100 ml Aethanol, das 0,01 g Morpholin und 0,3 g 5%iges Platin auf Kohlenstoff
enthält. Nach der Aufnahme von 091 Mol Wasserstoff filtriert man, entfernt das Lösungsmittel
und erhält das Produkt dieses Beispieles.
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Beispiel 18 4-Brom-3-trifluormethylisobutyranilid Zu 0 08 Mol Isopropylmagnesiumbromid
in 200 ml Aether fügt man 20,5 g 4-Brom-3-trifluormethylphenylisocyanat in 50 ml
Aether unter Rühren bei -100C bei. Nach vollendeter Zugabe wird die Lösung bei 500
eine Stunde gerührt, und danach wird auf Raumtemperatur erwärmt. Man giesst nun
in Eiswasser, trocknet die Aetherlösung über Magnesiumsulfat, filtriert, entfernt
das Lösungsmittel und erhält das Produkt dieses Beispieles.
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Beispiel 19 4-Brom-3-trifluormethylisobutyranilid Man erhitzt eine
Mischung von 14,7 g (0,5 Mol) N-Chlor-3-trifluormethylisobutyranilid in 50 g 37%iger
Bromwasserstoffsäure in Essigsäure auf dem Dampfbad 30 Minuten lang. Man giesst
danach in 250 ml Eiswasser und erhält die Verbindung dieses Beispieles.
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Beispiel 20 N-Aethyl-4-nitro-3-bromisobutyranilid Zu einer gerührten
Mischung von 9,6 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) in 150 ml trockenem Dimethylsulfoxid
fügt man 23,0 g N-Aethylisobutyramid unter einer Stickstoffatmosphäre zu. Nach Beendigung
der Wasserstoffentwicklung gibt man langsam 4-Chlor-2-brom-nitrobenzol unter RUhren
zu. Man rührt 24 Stunden, giesst in 1 1 Eiswasser, extrahiert mit Aether, trocknet
Uber Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel. Man isoliert das
Produkt dieses Beispieles durch Chromatographie auf Silicagel und kristallisiert
Kohlenstofftetrachlorid um.
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Beispiel 21 4-Jod-3-trifluormethylisobutyranilid Man fügt 22,8 g
(0,05 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)-4-Jod-3-trifluormethylisobutyranilid unter Rühren
vorsichtig zu 5. g 26%igerBromwasserstoffsäure in Eisessig und rührt eine Stunde
lang. Man giesst darauf in 250 ml Eiswasser und erhält die Verbindung dieses Beispieles.
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Beispiel 22 4-Brom-3-trifluormethylisobutyranilid In einem Druckkessel
erhitzt man eine Mischung von 31,1 g (O1 Mol) 4-Brom-3-trif-luormethylacetanilid
und 880 g (10 Mol) Isobuttersäure auf 2500C acht Stunden lang. Man entfernt danach
den grössten Teil der Säuren durch Destillation, löst den Rückstand in Aether, wäscht
mit Natronlauge und trocknet über Magnesiumslllfat. Nach dem Filtrieren wird das
Lösungsmittel entfernt, um die Verbindung dieses Beispielen zu erhalten.
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Dic Anilide der Formel 1 sind im allgemeinen farblos und kristallin,
zeigen mittlere Schmelzpunkte und sind im wesentlichen in Wasser unlöslich, aber
in den üblichen organischen Lösungsmitteln, æ.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen,
halogenierten Kohlenwasserstoffen u. dgl.) löslich.
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Die Verbindungen der Formel I üben einen antiandrogenen Effekt aus,
wenn sie in Dosen von etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht
werden, und sind daher zur Behandlung oder Linderung von durch Androgen bewirkten
und von Androgen abhängigen Zuständen, wie z.B.
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Prostatahypertrophie, dem Stein-Leventhal,. Syndrom, idiopatischer
Hirsutismus und Akne, brauchbar.
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Bei der Prostatahypertrophie scheint die Häufigkeit des hypertrophischen
Zustandes mit zunehmendem Alter zuzunehmen und stellt so ein ernstes Problem dar
(auch unter älteren, im Haushal; lebenden Hunden). Im allgemeinen hat sich die Hormontherapie,
z.B. die Verabreichung von östrogenen Substanzen, als eine besonders angenehme Behandlung
nicht bewährt, und zwar nicht nur wegen der unerwünschten Nebenwirkungen infolge
der Eigenschaften des Östrogens, sondern auch deshalb, weil solche Mittel sich als
nicht völlig wirksam für ein bedeutungssolles Nachlassen der Kraiilflieitserscheinungen
und für Kuren erwiesen. Die chirurgische Ablatie
ist, obwohl wirksam,
auch nicht besonders angenehm, nicht nur wegen einer 2- bis 3-%igen Sterblichkeit,
sondern auch deshalb, weil viele.Patienten nicht tödliche Komplikationen, wie z.B.
Epididymitis, Pneumonia, Pyelonephritis, sekundäre Resektion usw. erleiden. Die
chemotherapeutloche Behandlung von Prostatahypertrophie ohne den-duroh die antiandrogenen
Mittel verursachten Nebenwirkungen war daher ein langgesuchtes Ziel.
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Durch Standardlaboratoriumstestverfahren wurde festgestellt, das die
Verbindungen dieser Erfindung ein bemerkenswertes Nachlassen der Krankheitterscheinungen
in Fällen von Prostatahyperplasie ergeben, wobei die nach der Verabreichung von
Oestrogenen auftretenden unerwünschten Wirkungen und die bei irgendwelchen chirurgischen
Verfahren auftretenden Komplikationen bedeutsam vermindert oder beseitigt sind.
Gewöhnlich wird in Abhängigkeit von der Schwere des Zustandes eine befriedigende
therapeutische Reaktion in ausgewachsenen Säugetieren mit einem Körpergewicht von
etwa 70 kg erreicht, wenn 1 bis 4 Doseneinheiten der im folgenden beschriebenen
pharmazeutischen Formulierüngen den einzelnen Säugetieren verabreicht werden. Eine
pbssende Dosis für ein 70 kg schweres Säugetier liegt daher im Bereich von etwa
25 mg bis 100 mg des bevorzugten aktiven Bestandteiles pro Tag.
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Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung ist die Schaffung neuer,
pharmazeutischer Zusammensetzungen, welche als wirksamen Bestandteil eine Verbindung
der oben angegebenen Formel I zusammmen mit einem pharmazeutischen Träger stoff
oder Hilfsmittel enthalten.
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Dabei wird es oftmals bevorzugt, dass i) die Zusammensetzung in Form
einer Dosiseinheit vorliegt oder ii) d-ie Zusammensetzung in Form eines Tiergrund-
oder-ergänzugsfuttermittels vorliegt oder iii) der Träger aus einer sterilen pyrogenfreien
injizierbaren Flüssigkeit besteht oder iv) der Träger mindestens einen der folgenden
Bestandteile enthält: Aethanol, Benzylalkohol, Glyzerin, Schutzstoffe, Stärke, Laotose,
Magnesiumstearat und Färbe-, Geschma¢ks-und Süssstoffe.
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Die antiandrogenen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I können
in vielen ZWeigen auf dem tierärztlichen Gebiet ver wendet werden. So können diese
Verbindungen als chemische Kastrationsmittel verwendet werden; die durch die Verabreichung
dieser Verbindungen bewirkte chemische. Kastration ist brauchbar zur Verminderung
des durch Androgen bewirkten Geruchs, der normalerweise bei dem Fleisch von männlichen
Tieren auftritt, zur Steuerung der Schädlingsbevölkerung , zur
Steuerung
und/ oder Verhinderung der Geburt von männlichen Tieren und zur Verminderung der
aggressiven Neigungen der männlichen Tiere; diese Wirkungen werden natürlich weitgehend
durch die Zeit der Verabreichung der antiandrogenen Stoffe der Formel I im Leben
eines Tieres bestimmt.
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Es ist seit langem bekannt, dass die Männchen verschiedener Tiergattungen
als fleischproduzierende Tiere nicht besonders geeignet sind. Es ist auch bekannt,
dass die männlichen Tiere schneller wachsen, gewShnlich mehr wiegen und einen magereren
Rumpf bilden als die entspreehenden weiblichen Tiere. Ein Versuch, die männlichen
Tiere in eine geeignetere wirtschaftliche Fleischquelle ZU verwandeln, war die chirurgische
Kastration. Diese Methode hat jedoch nicht vollkommen befriedigt, da sie ein zeitverbrauchendes
Verfahren ist und oft zu naehchirurgisehen Problemen, wie z.B. Infektionen, rührt.
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Ganz unerwartet wurde gefunden, dass nach Verabreichung einsr therapeutisch
wirksamen Menge der erfindungsgemässen Verbindungen (in Uebereinstimmung mit der
beschriebenen Weise) die vorgenannten unerwünschten Fleischwachstumcharakteristiken
bedeutend vermindert oder sogar beseitigt werden und so eine geeignete Tierart für
wirtschaftliche Zwecke verfügbar wird.
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Zusätzlich zu den verbesserten Wachstumscharakteristiken wurde
auch
gefunden, dass diese chemisch kastrierten männlichen Tiere im wesentlichen ohne
den schlechten Geruch sind, der gewöhnlich diesen Tieren anhaftet. Dieser Geruch
wird insbesondere beim Ferkel festgestellt, wobei das Fleisch des Männchens nach
dem Kochen den bekannten und ganz widerwärtigen Keilergeruch ausströmt, der das
Fleischprodukt unschmackhaft macht. Das von dem chemisch kastrierten Tier kommende
Fleisch ist nicht so verdorben und kann sehr schmackhaft sein. Obwohl die Anwendung
dieser Eigenschaft besonders zur Behandlung von Ferkeln geeignet ist, kann sie ebenso
zur Behandlung anderer Tiere verwendet werden, wie z.B. Rindern, Pferden, Schafen,
Ochsen, Schweinen, Ziegen und dgl.. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch
für die chemische Kastration zur Erzielung des gewünschen Effektes bei Geflügel,
wie Enterichen, Gänserichen, Haushähnen, Truthähnen und dgl. verwendet werden, wobei
die Anwendung nur während der Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale erfolgt.
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Eine andere für die Veterinärmedizin brauchbare Eigenschaft diesßrAntiandrogene
ist die Verminderung aggressiver Neigungen, die normalerweise bei männlichen Tieren
auftreten.
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Diese Wirkung ist besonders zur Behandlung von wertvollen zoologischen
Arten, wie Löwen, Tigern und Elefanten brauchbar.
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Als chemische Kastrationsmittel sind diese Verbindungen auch als Mittel
zur Bekämpfung von Schädlingen brauchbar, wobei die Wirkung darin besteht, durch
Sterilisierung der männlichen Tiere die Bevölkerung der unerwünschten Arten zu vermindern.
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Das beschriebene chemische Kastrationsverfahren kann gemäss der Erfindung
auf zwei Wegen erfolgen. In Säugetieren kann der gewünschte Effekt durch Verabreichung
einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an das trächtige
Säugetier kurz vor und/ oder während der Periode der fötalen Geschlechsteilbildung
erhalten werden. Diese Verabreichung hat zum Ergebnis, dass der Wurf keine Männchen
enthält und nur aus Weibehen und "Hermaphroditen" besteht. Es wurden Verbindungen
der Formel I an trächtige Ratten während des sechzehnten bis neunzehnten Tages der
Trächtigkeit verabreicht,-einer Periode, in welcher sich der fötale Geschlechsteil
bildet.
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Dadurch enthielt der Wurf nur Weibchen und "Hermaphroditen". Die Trächtigkeitszeit,
während welcher sich die fötalen Geschlechtsteile entwickeln, ist für viele Tierarten
in der Literatur angegeben, in Fällen, in denen eine solche Information in der Literatur
nicht zugänglich ist, kann die Periode durch bekannte Methoden bestimmt werden.
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Das zweite Verfahren zur chemischen Kastration e; er Tierart besteht
darin, dass eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 einem
männlichen Tier kurz vor und/oder während der Entwicklung seiner sekundären Geschlechtsmerkmale
verabreicht wird, so dass eine antiandrogene Wirkung während und nach dieser Periode
eintritt. Das so behandelte Tier wird im allgemeinen zur Verwendung als kommerzielle
Fleischquelle geeignet sein. Die anderen Anzeichen der chemischen Kastration werden
sich auch bei diesen Tieren zeigen.
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Es trifft für die meisten, für irgendwelche gegebene Zwecke geeignete
Klassen von Verbindungen zu, dass bestimmte Verbindungen besser wirken, als andere
dieser Xlasse Bei der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die bevorzugten
Verbindungen jene Verbindungen der Formel I sind, worin R' Wasserstoff und R Isopropyl
oder Cyclopropyl bedeuten; in einer besonders bevorzugten Gruppe dieser Verbindungen
bedeutet X eine Nitrogruppe oder ein Jod- oder Bromatom und Y eine Trifluormethyl-,Difluormethyl-
oder Nitrogruppe oder ein Bromatom. Besonders bevorzugte Verbindungen auf Grund
ihrer vorteilhaften antiandrogenen Wirkungen sind: 3-Brom-4-nitro-isobutyranilid,
3-Trifluormethyl-4-jodisobutyranilid, 3-Trifluormethyl-4-brom-isobutyranilid, 3-Difluormethyl-4-nitro-isobutyranilid,
3,4-Dinitroisobutyranilid,
N-(Cyclopropylcarbonyl)-4-jod-3-trifluormethylanilin
und N-(Cyclopropylcarbonyl)-4-brom-3 trifluormethylanilin.
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Es ist bekannt, dass bestimmte Anilide bei ihrer Verwendung als chemotherapeutische
Mittel unerwünschte Nebenwirkungen zeigen: Beispielsweise bewirken bestimmte Anilide
bei bestimmen Dosen die Bildung von Methämoglobin und Sulfhämoglobinämie,und es
sind bereits geeignete Laboratoriumss tests bekannt, um die Dosen, be welchen diese
unerwünschten Nebenwirkungen eintreten, bestimmen zu können (Goodman und Gilman,
"The Pharmacological basis of Therapeutics", Seite 311-316, 2. Ausgabe, 1955, MacMillan
Company). Es wurde festgestellt, dass die unerwünschten Nebenwirkungen der Verbindungen
der Formel 1 im allgemeinen nicht bei der wirksamen Dosis auftreten, bei der die
Verbindungen ihre besten antiandrogenen Wirkungen ausüben, und so sind diese Verbindungen
äusserst brauchbar für die beschriebenen Zwecke. Standardlaboratoriumsverfahren
können angewendet werden, um den Dosisbereich zu bestimmen, bei dem die unerwünschten
Nebenwirkungen beginnen aufzuscheinen. Im allgemeinen werden die unerwünschten Nebenwirkungen,
wenn sie durch die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung bewirkt werden, bei
Dosen weit über 50 mg/kg Körpergewicht bemerkt.
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Da im allgemeinen jedoch ein genügender Unterschit zwischen der therapeutischen
Dosis und der Dosis, bei welcher toxis£'hc-.
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Erscheinungen auftreten, vorhanden ist, besitzen die Ver bindungen
dieser Erfindung einen geeigneten therapeukischen Index.
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Die substituierten Anilide der Formel 1 ergeben einen antiandrogenen
Effekt innerhalb eines Tagesdosisbereiches von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg in Abhängigkeit
von der Grösse des Tieres und der besonderen verabreichten Verbindung.
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Die substituierten Anilide der Formel I können oral, parenteral oder
rektal verabreicht werden. Normalerweise werden sie in Form von pharmazeutischen
Zusammensetzungen, welche den Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutischen Träger
oder Hilfsmittel enthalten, verabreicht. Die Zusammensetzungen für Humanverabreichungen
sind vorzugsweise als Dosisein heiten formuliert, z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees,
Suppositorien oder injizierbare Lösungen oder Suspensionen in Ampullen. Sie können
jedoch auch als Präparationen formuliert: sein, die durch den Benützer unmittelbar
vor Gebrauch bemessen werden, z.B. als Suspensionen, Sirups oder Elixiere, welche
den Vorteil haben, dass sie durch eine grosse Vielzahl von natürlichen und synthetischen
Geschmackstoffen den geeigneten Geschmack erhalten können.
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I,evorzugte feste Träger, insbesondere zur Verwendung in festen Dosiseinheiten
zur oralen Verabreichung, umfassen beispielsweise Bindemittel, wie z.B. Stärke,
Lactose und andere Zucker, Gelatine, Gummi, Polyäthylenglykole und Gleitmittel,
z.B Talk und Magnesiumstearat. Bevorzugte Träger zur Verwendung in flüssigen Zusammensetzungen
für die orale Verabreichung umfassen Wasser und/oder ein oral annehmbares Oel zusammen
mit mindestens einem der folgenden Bestandteile: Aethanol, Benzylalkohol, Glyzerin,
Schutzstoffe, wie z.B. Methyl- und Aethylester von p-Hydroxybenzoesäure, und Puffer-,
Verdickungs°, Suspension-, Stabilisierungs-, Netz-, Emulsions-, Färbe- und Geschmackstoffe,
Bevorzugte Träger für die Verwendung in flüssigen Präparat ionen für Injektionen
umfassen steriles, pyrogenfreies Wasser, falls erwünscht zusammen mit mindestens
einem weiteren der folgenden Bestandteile: Pufferstoffe, Mittel zur Einstellung
des osmotischen Druckes, Suspensionsmittel, Schutzstoffe usw.
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Normalerweise wird es vorgezogen, die Verbindungen der Formel I oral
zu verabreichen, obwohl die parenterale Verabreichung in manchen Fällen geeigneter
sein kann.
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Zusammensetzungen zur Verabreichung an Nahrungsmit. i liefernde Tiere
enthalten normalerweise den Wirkstoffen zusammen mit einem Tiergrund- oder -ergänzungsfuttermittel
als Träger.
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FUr bestimmte Zwecke können Dosiseinheiten zur oralen oder parenteralen
Verabreichung besser geeignet sein, insbesondere für die Behandlung von Haustieren,
wie z.B.
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Hunden und Katzen.
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Dosiseinheiten enthalten normalerweise 1 bis 100 mg des Wirkstoffes,
vorzugsweise 5 bis 25 mg.
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Typische Ausführungsformen der Formulierungen enthaltend die Zusammensetzungen
dieser Erfindung werden im folgenden angegeben; es ist selbstverständlich, dass
anstelle des besonderen genannten Wirkstoffes eine gleiche Menge eines anderen substituierten
Anilides der Formel I verwendet werden kann.
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Beispiel A Tablettenformulierungen Formulierung A (5 mg) Milligramms
per Tablette N-(Isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-brom 5,0 Stärke für Genusazwecke ...
5,0 Lactose, U.S.P. (sprühgetrocknet).. 89,5 Magnesiumstearat U.S.P. ... 0,5 100,0
Formulierung
B (25) N-(lsopropylcarbonyl)-4-nitro-3-bromanilin ............. 25,0 Stärke für
Genusszwecke ... 10,0 Lactose, U.S.P. (sprühgetrocknet) ... 164,0 Magnesiumstearat
U.S.P. ... 1,0 200,0 Das N-(Isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-bromanlin wird durch eine
Hochgeschwindigkeitsmühle, die mit einem 100 bis 150 Maschensieb ausgerüstet ist,
hindurchgeführt. Das gemahlene N-(Isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-bromanilin wird mit
der Stärke in einem geeigneten Mischkessel vermischt. Eine gleiche Gewichtsmenge
der sprthgekrockneten Laktose wird der Mischung hinzugefügt und bis zur Gleichmässigkeit
gemischt. Die sich ergebende Mischung wird mit dem Rest der sprühgetrockneten Laktose
vereinigt und gemischt, bis eine gleichmässige Mischung erhalten wird. Das Magnesiumstearat
wird mit einem Teil dieser Mischung vermischt und dann das Produkt mit der übrigen
Mischung gemischt. Es wird kontinuierlich bis zur Gleichmässigkeit gemischt. Es
wird zu Tabletten mit dem gewünschten Gewicht verpresst (100,0 mg für Tabletten
mit 5 mg Wirkstoff und 00,0 mg Tabletten mit 25 g Wirkstoff).
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Beispiel B Kapselformullerungen Formulierung mg per Kapseln N-(Isopropylcarbonyl)-4-nitro-bromanilin
... 5,0 Laktose, U.S.P. (sprühgetrocknet) 292,0 Magnesiumsterarst, U.S.P. 3,0 300,0
Die Bestandteile werden vermengt und bis zur Gleichmässigkeit gemischt. Dann füllt
man in harte Gelatinkapseln.
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Beispiel C Parenteral Suspension Formulierung A (5 mg) mg per Milliliter
N-(Isopropylcarbonyl)-3,4-dinitroanilin 5,00 Methylzellulose 15 cps. U.S.P. ...
0,05 Natriumzitrate, DDihydrat ... 6,00 Benzylalkoho, NF ... 9,00 Methyl-p-hydroxybenzoat,
U. S.P. ... 1,80 Propyl-p-hydroxybenzoat, U.S.P. ... 0,20 dieser für Injektionszwecke,
U.S.P. q.s.a.d. 1,00
45 1 Wasser für Injektionszwecke werden in
ein geeigneten rostfreien Stahlkessel gegeben und auf 85 - 900C erhitzt.
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Unter kräftigem Rühren wilrd die Methylzellulose in das heisse Wasser
langsam gesprüht (500 g Formulierung A oder 250 g für Formulierung B). Es wird gerührt
bis die Methylzellulose volkommen dispergiert und benetzt ist.
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Es werden etwa 30 1 kalten Wassers (O bis 50) für Injektionszwecke
hinzugefügt. Die gesammte Mischung wird auf 8°C gekühlt. Das Natriumzitrat (600
g für Formulierung A und 3000 g für Formulierung B) wird in genügend Wasser für
Injektionszwecke gelöst, um 5 1 Lösung zu ergeben. Zu dieser Lösung wird langsam
und unter Rühren die gekühlte Methylzclluloselösung hinzugefügt. Die p-Hydroxybenzoat-e
(180 g Methylester und 20 g Propylester) werden in 900 g Benzylalkohol, welcher
auf 30 0C erhitzt wurde, gelöst. Diese Lösung wird in die abgekühlte Methylzelluloselösung
eingebracht. Die sich ergebende Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf
90 1 aufgefüllt und bis zur Gleichmässigkeit gerührt. In einem sterilen Raum wird
die Charge durch eine steriles Filter hindurchgehen gelassen.
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Etwa 3,5 1 der sterilen Methylzelluloselösung werden aseptisch in
einen getrennten Behälter gebracht und der übrige Teil der Charge in einem sterilen
rostfreien Stahlmischungsbehälter belassen. Das N-Isopropylcarbonyl)-3,4-dinitroanilin
wird in einer sterilen KolloidmUhle niit etwa 2 l der agetrennten Methylcelluloselösung
aufgeschlämmt
und die Aufschlämmung wird zu der Lösung in dem Mischungsbehälter
hinzugefügt. Der Behälter der Aufschlämmung und die Mühle werden mit den verbleibenden
1,5 1 der zurUckgehaltenen Methylzelluloselösung gespült und die Spülung dem Mischungsbehälter
zugefügt. Der Behälter der Aufschlämmung und die Mühle werden mit 2 1 Wasser für
Injektionszwecke gespühlt und diese Spüllung dem Mischungsbehälter hizugefügt.
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Das Vollumen in dem Nischungsbehälter wird mit Wasser für Injektionszwecke
auf 100 1 eingestellt und bis zur Gleichmässigkeit gerührt. Die Charge liefert 100
1 an steriler Suspension mit den Anteilen für die Formulierung A und die Formulierung
B.