DE2123114A1

DE2123114A1 - Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden von DL-3,4-DihydroxyphenyIalanin

Info

Publication number: DE2123114A1
Application number: DE19712123114
Authority: DE
Inventors: Yoshinori; Nakao Kenji; Fujii Kyoichi; Sakai Osaka Takemoto (Japan)
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1970-05-14
Filing date: 1971-05-10
Publication date: 1971-11-25
Also published as: FR2091396A5

Description

" Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden von DL-3,4-Dihydroxyphenylalanin "

Priorität: 14. Mai 1970, Japan, ¥r. 40 508/70 und 11. Juli 1970, Japan, Nr. 60 272/70

L-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin (nachstehend als L-DOPA bezeichnet) wird zur Behandlung des Parkinsonismus verwendet, während D-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin (nachstehend als D-DOPA bezeichnet) unwirksam ist. Aus diesem Grund ist es erforderlich, ein Verfahren zur Herstellung von reinem L-DOPA aus DL-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin (nachstehend als DL-DOPA bezeichnet) zur Verfügung zu stellen.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von L-DOPA durch Spaltung von DL-DOPA bekannt. So wird z.B. Ii-Acetyl-(3,4-methylendioxyphenyl)-DL-alanin mit Cinchonin umgesetzt, wobei die entsprechenden Diastereoisomeren entstehen. Die D- und L-Pormen werden anschliessend auf Grund der verschiedenen Löslichkeiten der Diastereoisomeren getrennt. Das Cinchonin wird anschlies-

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. send abgespalten, und man erhält lT~Acetyl-(3,4-methylendioxyphenyl)-L-alanin. Aus dieser Verbindung wird L-DOPA durch Hydrolyse hergestellt. lT-Aeetyl-(3,4-methylendioxyphenyl)-DL-alanin kann auch mittels des von Aspergillus oryzae (AhI) Cohn (auf Weizenkleie gezüchte.t) produzierten Enzyms Diastase asymmetrisch hydrolysiert werden. Bei dieser Reaktion v/ird L-(3,4-Methylendioxyphenyl)-alanin erhalten. Aus dieser Verbindung wird anschliessend durch Hydrolyse L-DOPA hergestellt. Nach einem anderen Verfahren werden die Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation von N-Acetyl-(3>4-methylendioxyphenyl)-alaninmenthylester getrennt. L-DOPA wird aus dem ,entsprechenden Diastereoisomeren durch Hydrolyse hergestellt; vergl. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Band 10, Seite 680 und 688 (Japan).

Die genannten Verfahren sind jedoch zur Herstellung von L-DOPA in industriellem Masstab ungeeignet, da teure Reagentien, wie Cinchonin, Diastase und Menthol, erforderlich sind. Ferner ist die Herstellung der genannten speziellen Derivate langwierig, und die Spaltung der DL-Form ist sehr kompliziert.

Gewisse, von DOPA verschiedene Aminosäuren sind direkt in Form ihrer Derivate gespalten worden. So wird z.B. Tryptophan in das Ammoniumsalz des N-Acyl-DL-tryptophaiE überführt. Diese Verbindung wird anschliessend in die D- und L-Antipoden gespalten. Nach der Spaltung wird L-Tryptophan durch Hydrolyse des Ammoniumsalzes des N-Acyl-L-tryptophans erhalten; vergl. US-PS 3 149 122. Zur Herstellung von L-Alanin wird DL-Alanin in das Benzolsulfonat überführt. L-Alanin wird nach der Spaltung des

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Racomats durch Behandeln von L~Alanin-benzolsulfonat mit einem Ionenaustauscher zur Abtrennung der Benzolsulfonsäure erhalten.

Diese Verfahren sind jedoch langwierig und schwierig, da in feuern. Pail vor der Spaltung des Raceraats die Aminosäure in ein spaltbares Derivat überführt v/erden muss. Nach der Spaltung muss die optisch aktive Aminosäure durch chemische Behandlung aus dem optisch aktiven Derivat freigesetzt v/erden.

Die direkte Spaltung des DL-Threonins in einer neutralen Lösung ist eines der sehr wenigen Beispiele, in denen eine Aminosäure ohne vorherige Umwandlung in ein Derivat direkt in die optischen Antipoden gespalten wird; vergl. US-PS 2 955 135.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden von DL-DOPA zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile der genannten Verfahren nicht aufweist. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden von DL-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine übersättigte, ^:

j saure bis neutrale Lösung von DL-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin j herstellt., die einen Überschuss eines der beiden optischen Antipoden enthält, und nach eingetretener, teilweiser Kristallisation den ausgefallenen Antipo.den nach üblichen Methoden isoliert.

Nach dem Verfahren der !Erfindung gelingt es, DL-DOPA ohne vorherige Umwandlung in eines seiner Derivate auf einfache Weise ohne Verwendung teurer Hilfsreagentien direkt in die optischen

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Antipoden zu spalten. Das zur Spaltung eingesetzte DL-DOPA ist einfacher und wirtschaftlicher herzustellen, als die oben genannten Derivate.

Nach dem Verfahren der Erfindung wird eine übersättigte Lösung von DL-DOPA hergestellt, die einen Überschuss eines der beiden optischen Antipoden enthält. Aus dieser Lösung kristallisiert der im Überschuss vorhandene optische Antipode selektiv aus.

Die übersättigte DOPA-Lösung kann nach jeder bekannten Methode hergestellt v/erden. So können z.B. DL- und L- oder D-DOPA in einem geeigneten Lösungsmittel unter Erhitzen aufgelöst werden. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, lässt man die Lösung soweit abkühlen, dass noch keine Kristallisation eintritt. DL- und L- oder D-DOPA können auch in einem wasserhaltigen Lösungsmittel aufgelöst werden.· Diese Lösung wird mit einem weiteren, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol oder einem Keton, versetzt, das die Löslichkeit von DOPA in dem wasserhaltigen Lösungsmittel herabsetzt.

Als Lösungsmittel zur Auflösung von DOPA wird vorzugsweise V/asser oder ein hauptsächlich aus Wasser bestehendes Lösungsmittel verwendet. Als Lösungsmittel kann auch ein Gemisch von V/asser mit einer mit Wasser mischbaren Verbindung, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, schv/eflige Säure, Phosphorsäure, Citronensäure, Dichloressigsäure, Essigsäure, Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Aceton, Methylethylketon, Toluolsulfonsäure, Phenol und Ammoniumchlorid, verwendet werden.

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Die selektive Kristallisation des in der übersättigten Lösung im Überschuss vorhandenen optischen Antipoden kann' durch Rühren der lösung, Anreiben der Gefässwand oder Anirapfen der Lösung mit ICristallen des auszukristallisierenden optischen Antipoden eingeleitet werden. Mit zunehmender Kristallisation des optischen Antipoden geht die optische Drehung der Lösung allmählich gegen Null und nimmt dann mit umgekehrtem Vorzeichen wieder zu. Wenn die Kristallisation nicht unterbrochen wird, beginnt der andere Antipode mit auszukristallisieren, wodurch die Reinheit der Kristalle herabgesetzt wird. Vorzugsweise wird deshalb zur Herstellung eines kristallinen Antipoden mit hoher Reinheit die Kristallisation unterbrochen, wenn der durch Subtrahieren der überschüssigen Menge des Antipoden in der übersättigten Lösung vor der ICristallisation von der ausgefallenen Menge des Antipoden erhaltene Viert 5 bis 30 Prozent der Menge des DL-DOPA in der Lösung vor der Kristallisation beträgt. Wenn die zur i Kristallisation günstigen Bedingungen, wie Säurekonzentration, Temperatur und Übersättigungsgrad, eingehalten v/erden, kann der Antipode in hoher Reinheit selbst dann auskristallisiert werden, wenn die Kristallisation solange durchgeführt wird, dass der oben genannte Wert nicht mehr in den bevorzugten Bereich fällt.

Im Verlauf der Kristallisation wird ein Zustand erreicht, bei dem der optische Drehwert der lösung Null ist und Kristalle des optischen Antipoden in der Lösung vorhanden sind. Dieser Zustand kann durch Zugabe von D- oder L-DOPA-Kristallen zu der übersättigten Lösung von DL-DOPA, das heisst durch Animpfen dieser Lösung mit D- oder L-DOPA-Kristallen, direkt erreicht werden. Auf diese Weise wird die Kristallisation des zum Animpfen der

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- 6 lösung verv/endeten Antipoden bewirkt.

Der auskristallisierte Antipode kann nach bekannten Methoden isoliert werden. Im allgemeinen werden die Kristalle abfiltriort und mit einem Lösungsmittel, z.B. mit kalten Wasser, gewaschen. Der Antipode kann durch Umkristallisieren aus demselben oder aus einem anderen Lösungsmittel weiter gereinigt werden.

fc In dem so erhaltenen Piltrat überwiegt der Gehalt des anderen,

nicht auskristallisierten Antipoden. Dieses Filtrat kann erneut in eine übersättigte Lösung überführt werden. Diese Lösung kann zur Gewinnung von Kristallen des anderen Antipoden wieder zur teilweisen Kristallisation gebracht werden. Wenn dieses kombinierte Verfahren wiederholt wird, können L- und D-DOPA-Kristalle abwechselnd in guter Ausbeute hergestellt werden.

Im Verfahren der Erfindung kann die Spaltung des Racemats sowohl in neutraler als auch in saurer Lösung durchgeführt wer- W . den. Vorzugsweise wird die Spaltung in saurer Lösung durchgeführt, da die Ausbeute des auskristallisierten Antipoden im allgemeinen höher ist und Kristalle mit etwas erhöhter Reinheit erhalten werden.

Die Kristallisation des optischen Antipoden wird in saurer Lösung vorzugsweise bei p_H-Werten im Bereich von etwa 1,0 bis 3,3 durchgeführt. Obwohl aus einer solchen Lösung Kristalle mit

höherer Reinheit erhalten v/erden, sind auch aus schwach sauren

und neutralen Lösungen Kristalle mit befriedigender Reinheit isolierbar. Wenn die Kristallisation aus/einer schwach sauren

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odor neutralen Lösung durchgeführt wird, kann zur Herstellung reiner Kristalle das Umkristallisieren der aus der schwach sauren oder neutralen Lösung ausgefallenen Kristalle erforderlich sein.

Wenn der p,j-V/ert mittels einer starken Säure eingestellt wird, werden vorzugsweise 0,1 bis 0,8 Äquivalente der Säure, bezogen auf das eingesetzte I)OPA, verwendet. Wenn der p„ der Lösung durch Zugabe einer starken Säure auf einen Wert unter 1,0 erniedrigt wird, wird fast das gesarate DOPA in das Säureadditionsaalz umgewandelt. Die Spaltung des Racemats und die Kristallisation eines optischen Antipoden aus einer solchen Lösung ist schwierig.

Wenn jedoch der p„—Wert der Lösung mit einer schwachen Säure eingestellt wird, sinkt dieser Wert selbst bei Verwendung von mehr als einem Äquivalent Säure nicht unter 1,0, und die Spaltung 'des Racemats kann durchgeführt werden. In einer basischen Lösung ist die Spaltung nicht durchführbar, da sich DOPA in einer solchen Lösung leicht zersetzt. Solche Lösungen neigen zur Verfärbung. In saurer Lösung kann die Spaltung des Racemats bei relativ hohen DOPA-Konzentrationen durchgeführt werden. Die durch unterschiedliche Arbeitsbedingungen hervorgerufenen Qualität s Schwankung en der erhaltenen Kristalle sind gering.

Zur Einstellung des p_H-Werts der übersättigten DOPA-Lösung auf 1,0 bis 3,3 können z.B. anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Dichloressigsäure und Toluolsulfonsäure, ver-

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wendet werden. Die Säuren können allein oder im Geraisch mit einer oder mehreren Säuren verwendet v/erden. Die Säure bzw. das Säuregeinisch wird im allgemeinen mit dem Lösungsmittel vor der Zugabe von DOPA vermischt. Es kann auch ein Säureadditionssalz von DOPA in dem Lösungsmittel aufgelöst v/erden. DL- und L- oder

können
D-DOPA / in einen säurehaltigen Lösungsmittel aufgelöst \verden. Es kann auch ein Säureadditionssalz von DOPA zusammen mit DOPA in dem Lösungsmittel aufgelöst v/erden..

Da DOPA in Gegenwart von Feuchtigkeit durch Sauerstoff leicht oxydiert wird, wird die Spaltung des Racemats vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff, oder in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. schwefliger Säure, Ascorbinsäure, Salzen dieser Säuren, wie deren Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze, Pyrogallol oder alkalischem Pyrogallol, durchgeführt. Insbesondere wird als Reduktionsmittel ,Natriumhydrogensulfit verv/endet.

_k Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

20,0 g DL-DOPA und 3,0 g L-DOPA werden unter Erhitzen in 400 ml Wasser gelöst, das 5 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren auf 5°G abgekühlt. Anschliessend wird die Lösung 1 Stunde bei 5 C gehalten. Während des Ablcühlens bilden sich Kristalle. Nach 1 Stunde werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Es werden 6,0 g kristallines L-DOPA mit einer spezifischen Drehung ^ - -10,9° (c=5, In HCl) erhalten.

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Beispiel· 2

20,0 g DL-DOPA und 3,0g L-DOPA werden unter Erhitzen und unter Stickstoff in 400 ml V/asser gelöst, das 7 ml 47prozentige Bromwasserstoff säure enthält. Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren auf 5 C abgekühlt. Die Lösung hat einen p_H~Wert von 2,2. Beim Abkühlen "bilden sich Kristalle, Die Lösung wird bei 5 C weiter gerührt. Anschliessend wird die Lösung bei 5°C 1 Stunde stehengelassen. Danach werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Es werden 6,0 g kristallines L-DOPA mit einer spezifischen Drehung [⁰U-Q - -10,6° (c=5> In HCl) erhalten. IJach dem Umkristallisieren aus heissem Wasser werden 4,7 g kristallines L-DOPA mit einer spezifischen Drehung 4⁰ erhalten.

Beispiel 3

5 g L-DOPA und 45 g DL-DOPA werden unter Erhitzen in 260 ml Wasser gelöst, das 14 ml konzentrierte Salzsäure und 2 ml 5prozentige, wässrige schweflige Säure enthält.■ Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren abgekühlt. Wenn die Temperatur der Lösung 50⁰C beträgt, wird die Lösung unter Rühren mit 1 ml 5prozentiger, wässriger schwefliger Säure versetzt. Die so erhaltene Lösung hat einen p_H~Wert von 1,8, Die Lösung wird auf 2⁰C abgekühlt und anschliessend 30 Minuten weiter gerührt. Danach werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit 20 ml kaltem Wasser gewaschen. Es werden 16 g L-DOPA mit einer spezifischen Drehung ftüj? = -10,8° erhalten.

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Beispiel 4

5,0 g L-DOPA und 45 g DL-DOPA werden unter Erhitzen in 1700 ml . Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren abgekühlt. Die Lösung hat einen p^-V/ert von 5,2. UIe Losung wird 30 Hinuten bei 2 C stehengelassen. Die währ end dieser Zeit ausgefallenen Kristalle v/erden abfiltriert und mit 20 ml kaltem V.^rasser gewaschen. Es werden 10,0 g L-DOPA mit einer spezifischen Drehung ß^J-r? = -6,5 erhalten. Nach den Umkristallisieren aus heissem V/asser werden 7 g kristallines L-DOPA mit einer spezifischen Drehung faj'j- =-3,5° erhalten.

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Claims

Patentansprüche

Iy/ Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden von I)L-(3,4—Dihydroxyphenyl)-alanin, dadurch g e k e η η z e lehnet, dass man eine übersättigte, saure bis neutrale Lösung von DIr-(3,4-Mhydroxyphenyl)-alanin herstellt, die einen Überschuss einen der beiden optischen Antipoden enthält, und nach eingetretener teilweiser Kristallisation den ausgefallenen Antipoden nach üblichen Methoden isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Auflösen von DL- und L- oder D-(3>4-Dihydroxyphenyl)-alanin in einem Lösungsmittel unter Erhitzen eine übersättigte, klare Lösung herstellt und diese Lösung abkühlt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren mit Wasser als lösungsmittel durchführt.
4. · Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren mit einem Gemisch aus Wasser und einer mit Wasser mischbaren Verbindung als Lösungsmittel durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als mit Wasser mischbare Verbindung Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Citronensäure, Mehloressigsäure, Essigsäure, Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, tert.-Butanöl, Aceton, Methyläthylketon, Toluolsulfonsäure, Phenol oder Ammoniumchlorid einsetzt.

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6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Auflösen von DL- und L- oder D-(3,~4-~Dihydroxyphenyl)-alanin in Wasser eine übersättigte Lösung herstellt und diese Lösung mit einem mit V/asser mischbaren Lösungsmittel versetzt, das die Löslichkeit des 3, ^Dihydroxyphenylalanine herabsetzt.
7. Verfahren nacla Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als mit Wasser mischbares Lösungsmittel Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Aceton, Methyläthylketon oder Phenol einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass · man das Verfahren in saurer Lösung durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren mit einer Lösung mit Pp-Werten von 1,0 bis 3,3 durchführt.
10. * Verfahren nach Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die saure Lösung mit Hilfe von Chlorwasserstoifsaure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, schwefliger Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Dichloressigsäure oder Toluolsulfonsäure herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren in einer inerten Atmosphäre durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 1 b,is 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren mit einem Zusatz eines Reduktionsmittels durchführt.

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BAD ORIGINAL
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man das - Verfahren mit schwefliger Säure, Ascorbinsäure, Salzen dieser Säuren, Pyrogallol oder aU:alisehern Pyrogallol als Reduktionsmittel durchführt,
14. Verfahren nach Anspruch 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren mit Natriumhydragensulfit als Reduktionsmittel durchführt.
15. Verfahren nach Anspruch 1 "bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine übersättigte. Lösung von DL- und L-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin herstellt,
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung mit L-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin-Kristallen animpft.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine-üb/ersättigte Lösung von DL-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin ' mit L-(3,4-rDihydroxyphenyl)-alanin-Kristallen animpft.

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