DE2115801A1

DE2115801A1 - Neue Propionsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2115801A1
Application number: DE19712115801
Authority: DE
Inventors: C Egli; K Eichenberger
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1970-04-09
Filing date: 1971-04-01
Publication date: 1971-10-21
Also published as: AR195161A1; SU426361A3; NO133755B; FR2092024A1; SE377458B; BE765473A; NL7104793A; ES390009A1; AR194555A1; AR196985A1; NO133755C; IE35040B1; PL84491B1; IE35040L; IL36519A; IL36519A0; FR2092024B1; CA964672A

Description

CIBA-GEIGY AG,'BASEL (SCHWEIZ)

Case 7110/1+2

Deutschland

Neue Propionsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft die ( + )-β-Αη\1ηο-β-ΟΛ· dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel I

GH 0

(+) ΟΗ,Ο—<^ "^)-OH—0H_o—COOH · (I)-,

sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, Die· (+)-ß-Ainino-ß-(3_J^-dimethoxy-phenyl)-pro-

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pionsäure weist wertvolle pharrnakologische Eigenschaften auf. So zeigt sie insbesondere blutdrucksenkende Effekte, die sich im Tierversuch, z.B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden bei oraler oder subcutaner Gabe in Dosen von etwa 30 mg/kg bis etwa 300 mg/kg nachweisen lassend Die ( + )-ß-Amino-ß-(3,ⁱl-dimethoxy-phenyl)-propionsäure kann somit'in erster'Linie als antihypertensiv wirksames Mittel verwendet werden.

Die (+)-ß-Amino-ß-(3,^-dimethoxy-phenyl)-pro-

tu

pionsäure wird nach an sich bekannten Methoden erhalten. So kann man die (+)-ß-Amino-ß-(3^-dirnethoxyphenyl)-propionsäure z.B. dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel Ha

CH₅O KH₂

CH₃(>--<C^>--CH-CH₂-R₁ (Ha)

mit der gleichen absoluten Konfiguration wie die (+)-ß-Aminoß-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, worin R für einen in die Carboxylgruppe überführbaren Rest steht, den Rest R₁ in die Carboxylgruppe überführt.

So kann man insbesondere so vorgehen, dass man in einer Verbindung der Formel Hb

(+) CH₃O-<; Λ—CH-CH₂-R₁ (Hb) ,

Vi or in R₁ für einen in die Carboxylgruppe über führ baren Rest steht, den Rest R₁ in die Carboxylgruppe überführt.

Ein in die Carboxylgruppe überführbarer Rest

R₁ ist insbesondere ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe tt_berfUhrbarerR_est.^109843/1963

Ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest ist beispielsweise eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe.

Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z.B. eine Cyanogruppe oder eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe.

Die Hydrolyse einer Cyanogruppe erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetrige Säure.

Eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z.B. eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, eine Säurehalogenid-, wie Säurechiorid-, Säureanhydrid- (z.B. auch Keten-), Säureazid- oder Thioamidgruppierung, die z.B. durch Behandeln mit Wasser in die Carboxylgruppe umgewandelt werden kann. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mittelnj wie organischen oder anorganischen Basen, oder gegebenenfalls von Katalysatoren und/oder Oxydationsmitteln, gegebenenfalls in saurem oder neutralem Milieu. Eine geeignete Thioamidgruppierung ist z.B. eine Morpholino-thiocarbony!gruppe.

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Ferner kann man die ( + J-ß phenyl)-propionsäure dadurch erhalten, dass man aus der DL-ß-Amino-ß-(3,ⁱi-dimethoxy-phenyl)-propionsäure die ( + )-Form abtrennt .

Die Abtrennung der (+)-Form kann in für die Auftrennung von Racematen üblicher Weise durchgeführt v/erden.

Zu diesem Zweck kann das Racemat z.B. in Salze, wie in Salze mit geeigneten optisch aktiven Basen oder in Saureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren, wie optisch aktive Camphersulfonsäure, übergeführt werden. Die erhaltenen Gemische der diastereoisomeren Salze werden dann aufgrund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z.B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit etc., in die einzelnen diastereoisomeren Salze aufgetrennt und gegebenenfalls die (+)-Aminosäure, z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren bzw. Basen, freigesetzt. Man kann aber auch z.B. aus einer Lösung des Racemats durch Umsetzung mit geeigneten optisch aktiven Basen oder Säuren, wie den oben genannten, die (-)-Aminosäure als Salz ausfällen, abtrennen und aus der Mutterlauge die gewünschte (+)-Aminosäure gewinnen.

Ferner kann man aus der DL-Verbindung auch durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls auch aus einem optisch aktiven Lösungsmittel,oder, durch Chromatographie, wie insbesondere Dünn-

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BAD ORIGINAL

schichtChromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial oder durch Behandlung mit geeigneten Mikroorganismen die {■*-)-Form abtrennen.

yfenaer kann man die (+)-ß-Amino-ß-(3,4-diffiethox3^rptoenyl)-propionsäure'dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel HIa

H-CH₂-COOH (HIa)

mit der gleichen absoluten Konfiguration wie die (+)-ß~AminO-ß-(3,4-diraethoxy-phenyl)-propionsäure, worin Rj. für einen in die Aminogruppe überführbaren Rest steht, den Rest Rj, in die Aminogruppe überführt.

So kann man insbesondere so vorgehen, dass man in einer Verbindung der Formel IHb

{ ^)—CH-CH₂-COOH (HIb),

worin R₂, für einen in die Aminogruppe überführbaren Rest

steht, den Rest R₂^ in die Aminogruppe- überführt. *

Derartige Reste Rh sind insbesondere Aminogruppen, die einen durch Reduktion oder Solvolyse abspaltbaren Rest tragen.

Reduktiv abspaltbare Reste sind z.B. a-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste. Die Reduktion kann in üblicher Weise, insbesondere durch Hydrogenolyse, z.B. durch V/asserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs-■-¹-katalysators, z.B. Palladium oder Platin, durchgeführt werden. Weitere geeignete derartige Reste sind ß-Halogenäthoxycarbonylre.ste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-

rest, der 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest,, der 2-Bromäthoxycarbonylrest,, der 2-Jodäthoxycarboxylrest und der Benzoylmethoxycarbonylrest. Die Reduktion kann in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion ( sog. naszierenden Wasserstoff ) erfolgen. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von ß-Halogenäthoxycarbonylresten kann vorzugsweise durch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder -acetat erfolgen.

Solvolytisch abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse oder Hydrazinolyse abspaltbare Reste.

Hydrolytisch abspaltbare Reste tragende Aminogruppen sind z.B. acylierte Aminogruppen.

Acylierte Aminogruppen sind beispielsweise solche, worin die Acylreste Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. tert.-Butoxycarbonylreste, Aralkoxycarbonylreste, z.B. Carbobenzoxyreste, und insbesondere niedere Alkanoylreste oder Aryloylreste, z.B. Acetylreste, Benzoylreste oder Phthaloylreste, sind.

Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise durch hydrolysierende Mittel und beispielsweise in Gegenwart

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saurer Mittel. Geeignete saure Mittel sind z.B. verdünnte anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder eine Halogenwasser stoff säure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure. Ein tert.-Butoxycarbonyl-amino-rest kann jedoch auch unter wasserfreien Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit einer .geeigneten Säure, wie Trifluoressigsaure, in die Aminogruppe,überführt werden.

Hydrazinolytisch abspaltbare Reste tragende

Aminogruppen sind z.B. Phthalimidoreste. Diese können in j üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Hydrazin, gegebenenfalls in Form des Hydrats, in die Aminogruppe überführt werden.

Ferner kann man die ( + )-ß-Amino-ß-(j5,^-<3imethoxyphenyl)-propionsäure dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel IVa

Ph-Ch- CH₂ - COOH (IVa)

mit der gleichen absoluten Konfiguration wie die (+)-ß-Aminoß-(3,^-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, wie in einer Verbindung der Formel IVb

(+) Ph - CH - CH₂ - COOH (IVb) ,

worin Ph einen in einen 3,^-Dimethoxyphenylrest überführbaren Rest darstellt, Ph in einen solchen Rest überführt.

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Ein in einen J5,4-D±methoxyphenylrest überführbarer Rest Ph ist beispielweise ein Phenylrest, der anstelle mindestens einer der Methoxygruppen jeweils eine Hydroxylgruppe enthält. Die Ueberführung von derartigen Hydroxyphenyl^sten in 3,4-Dimethoxyphenylreste wird in üblicher Weise, insbesondere durch Umsetzung des Hydroxyphenylrestes mit einem reaktionsfähig veresterten Methanol oder einem Diazomethan durchgeführt. Ein geeignetes, reaktionsfähig verestertes Methanol ist insbesondere mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verestert, z.B. mit Halogenwasserstoffsäure, wie Brom- und Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure, oder mit einer organischen· Sulfonsäure, wie einer aromatischen SuIfonsäure, z.B. Benzol- oder Toluolsulfonsäure. Insbesondere geeignet ist z.B. Dimethylsulfat. Vorteilhaft setzt man beiobigen Umsetzungen mit einem reaktionsfähig veresterten Methanol ein Kondensationsmittel, insbesondere ein alkalisches Kondensationsmittel, wie ein Alkalioder Erdalkalicarboriät oder -bicarbonat, z.B. Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, zu. Diazomethan wird vorzugsweise, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aether, Aethanol oder Benzol, verwendet. Gegebenenfalls wird bei diesen Reaktionen die Aminogruppe, insbesondere wie unter angegeben, geschützt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man dar, Verfahren auf

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irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte.durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reakticnsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines·Salzes verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensation- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls i im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatomosphäre durchgeführt. Falls erforderlich können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der ge-? nannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z.B. durch Acylierung, z.B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, vor allem bei Oxydationsreaktionen, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird, insbesondere wie oben beschrieben. ·

Bei den genannten Reaktionen- ändert sich die absolute Konfiguration nicht.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

So kann man insbesondere aus den den Ausgangsstoffen entsprechenden Racematen nach an sich bekannten Methoden die ( + )- bzw. (-)-Form abtrennen. Diese Racemate können z.B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen, wie optisch aktivem a-Phenyläthylamin, α-(1-NaphthyI)-äthy1-

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amin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure oder Milchsäure übergeführt werden; die erhaltenen Gemische der entsprechenden Salze werden auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z.B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit etc., in die diastereoisomeren Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.

Ferner kann man ein Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz oder ein Raeemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Kydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und den ge'.-r./.: wünschten Ausgangsstoff freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z.B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplexverbindungen.

Ferner kann man z.B. Ausgangsstoffe der Formel Ha mit der gleichen absoluten Konfiguration wie die (+)-ß-Aminoß_(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, worin R, eine veresterte Carboxylgruppe ist, erhalten, wenn man die DL-ß-Amino-ß-(3,k-dimethoxy-phenyl)-propionsäure oder ein Derivat davon, wie z.B. ein Säurehalogenid oder Anhydrid, mit einem optisch aktiven Alkohol verestert und den erwünschten Esteräntipoden abtrennt.

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Ferner kann man aus diesen Racematen auch durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls auch aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial die ( + )- bzw. (-)-Form der Ausgangsstoffe abtrennen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhalt man die (-f)-ß-Amino-ß~(j5,^-dimethoxy-phenyl)-propionsäure in freier Form oder in der ebenfalls in der λ

Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.

• Salze können in an sich bekannter VJeise in die freie Verbindung übergeführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Salze mit Basen z.B. durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern ( in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.

Anderseits kann die erhaltene freie Verbindung *

mit anorganischen oder organischen Säuren oder Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, mit Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z.E. Kai ogenv.'asser stoff säuren, wie Salzsäure oder Bronrwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure,-Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- odev

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BAD ORfGfNAL

Sulfonsäuren,' wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, GIy-

kolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure., Maleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymalein-säure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, ^-Anüno-benzoesäure, 4-Kydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, ^-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-berizoesäure, 2-Acetöxy-benzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Kydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-ToluolsulTonsäure, Naphthalinsulf onsäure, N-Cyclohexyl-sulfarninsäure oder SuIfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,zur Herstellung von Salzen mit Basen z.B. Alkalimetall-,'wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydr'oxyde,oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- 'oder Magnesiumverbindungen,oder Ammoniak, * sowie Amine, wie aliphatisch^, z.B. Niederalkylamine, wio Trimethyl- oder Triäthylamin, verv;endet v;erden. Aluminiumsalze,, z.3. Salze aus zwei Mol Aminosäure (i) und einem Mol AluminiumhycJroxyd, sind eberfalls geeignet, insbesondere liegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.

Salze, wie z.B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Mineralsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem 'man'Salze aus Heaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen

Beziehungen zv?isehen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind 'im vorausgegangenen und nach-' folgend unter der freien Verbindung oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.

Die Erfindung umfasst ebenfalls pharmazeutische Präparate, enthaltend die (+)-ß-Amino-ß-(3,^-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die Behandlung von Hypertonie durch Verabreichung der (+)-ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel I in Form pharmazeutischer Präparate; in dieser Behandlung verwendet man täglich Dosen von etwa 0,5 g bis etwa 5*0 g, vorzugsweise etwa 1,5 S bis etwa J5 g der ( + )-ß-Amino-ß-(j5j4-dimethoxy- · phenyl)-propionsäure.

Die.neuen pharmazeutischen Präparate werden in an.

sich bekannter V/eise hergestellt., üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit pharmazeutischen,·organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen., die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet^ sind, mischt. Als Trägerstoffe kommen solche in Frage, die mifc den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, . Gelatine, Zucker, wie Milchzucker oder Glukose, Stärken, wie Weizen-', Mais- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiunstearat, Talk, pflanzliche OeIe,

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Benzylalkohol, Gummi, Pclyalkylenglj'kole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten·

Ausser der obgenannten, pharrnakologisch wirksamen · Verbindung können die erfindungsgemassen pharmazeutischen Präparate andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten, wie z.E. andere" antihypertensive Mittel, besonders Rauwolfia-Alkaloide, wie Reserpin, Rescinnamin oder Deserpidin, und ähnliche Verbindungen, \*ie Syrosingopin, Veratrum-Alkaloide, wie Germin oder Protoveratrin, oder vor allem synthetische, antihypertensiv und/oder diuretisch wirkende Mittel, wie Chlortriiazid,· Hydrochlorthiazid, Cyclopenthiazid oder analoge Verbindungen, 3-(5-Sulfamyl-4-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin-l-on, Hydralazin, Dihydralazin, Guanethidin,oder· Gänglien-Blocker, wie Chlorisondamin.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

1 g (-)-ß-Aeetylamino-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)~ propionsäure wird in 15 ml 2-n. Salzsäure 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man die Reaktionslösung mit Methylenchlorid. Die wässrige saure Phase wird mit Kohle behandelt und filtriert. Das FiI-trat wird zur Tockne eingedampft. Man erhält als Rückstand das C+)-ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl^-propionsäure -Hydrochlorid der Formel

(+) CH₃O-^__\>—CH-CH₂-COOH 'HCl

Die als Ausgangsmaterial verwendete (-)-ß-Acetylaminoß_(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2,67 g ß-Acetylamino-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure in 80 ml Methanol gibt man eine Lösung von 1,21 g (-)-l-Phenyläthylamin in 2 ml Methanol. Auf Zusatz von Aether setzt Kristallisation ein. Die ausgefallenen Kristalle werden mehrmals aus Aethanol/ Aether umkristallisiert. 1,5 g der so erhaltenen Kristalle werden .in 8 ml Wasser und 2,1 ml 2-n. Natronlauge aufgenommen. Die erhaltene alkalische Lösung schüttelt man mit Chloroform aus. Anschliessend säuert man mit verdünnter

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Salzsäure an und extrahiert wieder mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand wäscht man mit Wasser"und kristallisiert aus Essigester um. Man erhält so die (-)-ß-Acetylamino-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure.

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Beispiel 2

27*7 g (O-ß-Acetylamino-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)~ propionsäure werden in 280 ml 1-n. Salzsäure 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Methylenchlorid. Die wässrige saure Phase wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Piltrat dampft man im Vakuum bei etwa 10 zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 95$igem Aethanol-Aether um. Man erhält so das Hydrochlorid der (+)-ß-Amino-ß-(;5,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel

(+) CH^O—<^Χ_> >—CH-CH₂-COOH

im₂ ·^Ησι

vom F. 204-206°. [α]^ = + 6° + 1° ; [α],_Ί- = + 4?° + 1°

(c = 1% in 0,1η HCl). 22,7 g ( + )-ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid werden in 1,2 1 absolutem f Aethanol gelöst und mit 8,7 g Triäthylamin versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 20° und nutscht die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so die (+)-ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure vom F. 224-225° (Zers.). [a]_D = + 7 + 1° ; [α],,., = + 49° + 1° (c = 1% in 0,1η HCl).

Die als Ausgangsstoff verwendete (-)-ß-Acetyl- ■ amino-ß-(3,4-dlmethoxy-phenyl)-propionsäure kann wie folgt hergestellt werden:

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Zu einer Suspension von 400 g ß-Acetylamino-ß-(3>4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure in 3 1 Methanol gibt man l82 g (-)-l-Phenyläthylamin, worauf eine klare Lösung entsteht. Unter Rühren werden 4,5 1 Aether eingetragen. Anschliessend lässt man etwa βθ Stunden bei einer Temperatur von O bis -5 'stehen. Dann wird die überstehende Lösung dekantiert. Die Kristallmasse wird mit Aceton aufgerührt, abgesaugt und mit Aether gewaschen. Man erhält so das ■(-)-1-Phenyläthylaminsalz der (-)-ß-Acetylamino-ß-(^_i4-dimethoxyphenyj)-propionsäure vom F. 165-I67 » [a]_D = - 56 + 1 (c = 1% in Methanol).

■ 58,4 g dieses Salzes werden in 75 ml Wasser gelöst und mit 28 ml konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Petroläther und stellt die wässrige alkalische Phase mit 28 ml konzentrierter Salzsäure sauer. Nach Abkühlen im Eisbad werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Man erhält die (-)-ß-Acetylamino-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl propionsäure vom P. I57-I58⁰, [α] = -93° (c = 1% in Methanol). Nach Umkristallisieren aus Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 159-ΐβΟ , [cc] = - 96⁰ + 1° (c = 1% in Methanol).

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Beispiel 3

2,2 g (+)-ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid ([α·]_ = + l4 , c = 1% in 0,ln HCl) werden in 22 ml 2-n. Salzsäure 2 Stunden unter Rückflusserhitzt. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 95#igem Aethanol und filtriert. Auf Zusatz von Aether kristallisiert das (+)-ß-Amino-ß-(3iⁱi-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlorid der Formel

(+) CH^O <T__^N> CH-CH₂-COOH -HCl

F. 202-203° (Zers.). [aJ_D = + 7° + 1° (c = I^ in 0,1η HCl).

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Beispiel 4

Tabletten, enthaltend 0,5 g des Wirkstoffs, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 10'000 Tabletten):

( + )-ß-Amino-ß-(3_J ^Jl-dimethoxy-

phenyl)-propionsäure 5000 g

Milchzucker 600 g

Weizenstärke . 200 g

Kolloidale Kieselsäure 200 g

Midrokristalline Cellulose 6j0 g

Talk . 300 g

Magnesiumstearat - 30 g

Ein Gemisch der (+)-ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, des Milchzuckers, der Weizenstärke und der kolloidalen Kieselsäure wird durch ein Sieb getrieben und mit einem Aethanol-Wasser-Gemisch granuliert.. Das getrocknete und gesiebte Granulat wird mit der mikrokristallinen Cellulose, dem Talk und. dem Magnesiumstearat homogen vermischt und das Gemisch in Tabletten von 0,7 g Gewicht mit Kreuzkerbe verarbeitet.

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Beispiel 5

Tabletten, enthaltend 0,4 g des Wirkstoffs,
werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 2000 Tabletten):

(+)-ß-Amino-ß-(3i4-dimethoxy-

phenyl)-propionsäure 800 g

Milchzucker . 120 g

Weizenzucker - 40 g

Kolloidale Kieselsäure 40 g

Mikrokristalline Cellulose 134 g

Talk 60 g

Magnesiumstearat 6 g

Tabletten von 0,6 g Gewicht werden nach dem in Beispiel
2 beschriebenen Verfahren hergestellt.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung der (+)-ß-Amino-ß- (J>, 4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einer Verbindung der Formel Ha

CH—CH —R (Ha)

mit der gleichen absoluten Konfiguration wie die (+)-ß-Aminoß-(3j4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, worin R-, für einen in die Carboxylgruppe überführbaren Rest steht, den Rest R in die Carboxylgruppe überführt, oder

b) aus der DL-ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure die (+)-Form abtrennt, oder

c) in einer Verbindung der Formel IHa

" " -CH-CH₂-COOH (HIa)

mit der gleichen absoluten Konfiguration wie die (+)~ß-Aminoß-(3i4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, worin R^. für einen in die Aminogruppe überführbaren Rest steht, den Rest. R^, in die Aminogruppe überführt, oder

d) in einer Verbindung der Formel IVa

Ph- CH - CH₂ - COOH (IVa)

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BAD

mit der gleichen absoluten Konfiguration wie die ( + )-ß-Amino- ß-(3,h-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, worin Ph einen in einen 3,4 -Dirne thoxyphenylre st überführbaren Rest darstellt, Ph in einen solchen Rest überführt,

und,wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freie Verbindung oder die freie Verbindung in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Rest R, einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch J), dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionell abgewandelte Carboxylgruppe eine Cyanogruppe oder eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, eine Säurehalo- · genid-., Säureanhydrid-, Säureazid- oder Thioamidgruppe verwendet. 109843/1963

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 - 5> dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart einer starken Base oder Säure und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels durchführt.

7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die (+)-Form dadurch abtrennt, dass man das .Racemat in Salze mit optisch aktiven Basen oder Säuren überführt, aus den erhaltenen Gemischen der diastereoisomeren Salze die (+)-Form abtrennt und gegebenenfalls die (+)-Aminosäure freisetzt.

8. Verfahren nach Anspruch ¹J, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure optisch aktive Camphersulfonsäure verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die (+)-Form dadurch abtrennt, dass man aus der DL-Verbindung durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial oder durch Behandeln mit einem Mikroorganismus die (+)-Form abtrennt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeieh-

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net, dass man als Rest R^, Aminogruppen verwendet, die
einen durch Reduktion oder Solvolyse abspaltbaren Rest
tragen.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als reduktiv abspaltbaren Rest einen a-Aralkoxycarbonylrest abspaltet.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man- mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert.

13· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als reduktiv abspaltbaren Rest einen ß-Halogenäthoxycarbonylrest abspaltet.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man durch metallische Reduktion oder Chrom-II-verbindungen reduziert.

15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als solvolytisch abspaltbaren Rest einen
durch Hydrolyse oder Hydrazinolyse abspaltbaren Rest verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeich-

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net, dass man als hydrolytisch abspaltbaren Rest einen solchen verwendet, der zusammen mit der Aminogruppe eine acylierte Aminogruppe bildet.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als acylierte Aminogruppe solche verwendet, worin die Acylreste Oxycarbonylreste, niedere Alkanoylreste„oder Aryloylreste sind.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 15-17* dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart saurer Mittel durchführt.

19. Verfahren nach Anspruch I5, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrazinolytisch abspaltbare Reste solche verwendet, die zusammen mit der Aminogruppe Phthalimidoreste bilden.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrazinolyse mit Hydrazin oder seinem Hydrat durchführt.

21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Rest Ph einen Phenylrest verwendet, der anstelle von mindestens einer der Methoxygruppen jeweils eine Hydroxylgruppe enthält und diese methyliert.

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22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylierung mit einem reaktionsfähig veresterten Methanol oder mit Diazomethan durchführt.

25· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe als Zvjischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.

2k. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in freier Form herstellt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in Form ihrer Salze herstellt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

27. Verfahren zur Herstellung der (+)-ß-Amino-/J-(j5>4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 109843/1963

a) in einer Verbindung der Formel II

NH_?

(II) ,

worin R, für einen in die Carboxylgruppe überführbaren Rest steht, den Rest R. in die Carboxylgruppe überführt, oder

b) aus der DL-ß-Amino-ß-(3,^-dirnethoxyphenyl)-propionsäure die (+)-Form abtrennt, oder

c) in einer Verbindung der Formel III

R.

I⁴

CH-CH₂-COOH (III) ,

worin R₂, für einen in die Aminogruppe überführbaren Rest steht, den Rest R₂, in'die Aminogruppe überführt, oder

d) in einer Verbindung der Formel IV

₂
(+) Ph-CH—CH₂—COOH (IV) ,

worin Ph einen in einen 3*4-Dirnethoxyphenylrest überführbären Rest darstellt, Ph in einen solchen Rest überführt,

und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freie Verbindung, oder die freie Verbindung in ihre Salze überführt.

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28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als Rest R' einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest verwendet.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als. einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest eine funktionell abgewandelte

Carboxylgruppe verwendet.

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionell abgewandelte Carboxylgruppe eine Cyanogruppe oder eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe verwendet.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man als eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, eine Säurehalo- { genid-, Säureanhydrid-, Säureazid- oder Thioamidgruppe verwendet.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 28-31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart einer starken Base oder Säure und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels durchführt.

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33· Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die (+)-Form dadurch abtrennt, dass man das Racemat in Salze mit optisch aktiven Basen oder Säuren überführt, aus den erhaltenen Gemischen der diastereoisomeren Salze die (+)-Form abtrennt und gegebenenfalls die (+)-Aminosäure freisetzt.

3^· Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure optisch aktive Camphersulfonsäure verwendet.

35· Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die (+)-Porm dadurch abtrennt, dass man aus der DL-Verbindung durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial oder durch Behandeln mit einem Mikroorganismus die (+)-Form abtrennt.

36. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als Rest R₂, Aminogruppen verwendet, die einen durch Reduktion oder Solvolyse abspaltbaren Rest tragen. · .

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37- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man als reduktiv abspaltbaren Rest einen <x-Aralkoxycarbonylrest abspaltet.

38. Verfahren nach Anspruch 37* dadurch gekennzeichnet, dass man mit Wasserstoff in Gegenwart eines. Hydrierungskatalysators reduziert.

39· Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man als reduktiv abspaltbaren Rest einen ß-Halogenäthoxycarbonylrest abspaltet.

40. Verfahren nach Anspruch 39* dadurch gekennzeichnet, dass man durch metallische Reduktion oder Chrom-II-verbindungeri reduziert.

41. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man als solvolytisch abspaltbaren Rest einen durch Hydrolyse oder Hydrazinolyse abspaltbaren Rest verwendet.

42. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrolytisch abspaltbaren Rest einen solchen verwendet, der zusammen mit der Amincgruppe eine acylierte Aminorruppe bildet.

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- 7)2 -

-43. Verfahren nach· Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man als acylierte Aminogruppe solche verwendet, worin die Acylr'este Oxycarbonylre ste, niedere Alkanoylreste oder Aryloylreste sind.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 4l-4>, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart saurer Mittel durchführt.

45. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrazinolytisch abspaltbare Reste solche verwendet, die zusammen mit der Aminogruppe Phthalimidoreste bilden.

46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrazinolyse mit Hydrazin oder seinem Hydrat durchführt.

47. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als Rest Ph einen Phenylrest verwendet, der anstelle von mindestens einer der Methoxygruppen jeweils eine Hydroxylgruppe enthält und diese methyliert.

48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylierung mit einem reaktionsfähig veresterten Methanol oder mit Diazomethan durchführt.

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49. Verfahren nach einem der Ansprüche 27-48, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 27-49, da- ' , durch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in freier Form herstellt.

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 27-49, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in Form ihrer Salze herstellt.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 27-49, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in Form λ ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

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53. Die nach einem der Ansprüche 1-26 erhaltene Verbindung.

54. Die-nach einem der Ansprüche 27-52 erhaltene Verbindung.

55. (+)-ß-Amino-*ß-( 3*4 -dimethoxy-phenyl) -propionsäure.

56. Die in Anspruch 55 genannte Verbindung in freier Form.

57. Die in Anspruch 55 genannte Verbindung in Form ihrer Salze

58. Die in Anspruch 55 genannte Verbindung in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

59. Pharmazeutische Präparate enthaltend die (+)-ß~Ämino-ß-(3>4-dimethoxy-phenyl)-~propionsäure oder ein therapeutisch verwendbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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