PL84491B1 - Propionic acid and processes for its manufacture[ca964672a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego kwasu (+)-|3-amino-|3-(3,4-dwumeto- ksyfenylo)-propionowego o wzorze 1.

Kwas ten wykazuje cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne, a zwlaszcza powoduje obnizenie cis¬ nienia krwi.

Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazujacych nerkowe nadcisnienie dowodza, ze kwas ten podawany doustnie lub podskórnie w dawkach 30—300 mg/kg, powoduje obnizenie cis¬ nienia krwi, totez moze byc w tym celu stosowa¬ ny jako srodek leczniczy.

Kwas ( +)-(3-amino-p-(3,4-dwumetoksyfenylo)- -propionowy wytwarza sie zgodnie, z wynalazkiem w ten sposób, ze w zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R4 oznacza acylowana grupe aminowa, majacym konfiguracje taka sama jak kwas ( +)- -P-amino-p-(3,4-dwumetoksyfenylo) - propionowy, hydrolizuje sie grupe R4 o wyzej podanym zna¬ czeniu, przeprowadzajac ja w grupe aminowa.

Acylowanymi grupami aminowymi R4 sa np. ta¬ kie, w których grupami acylowymi sa grupy oksy- karbonylowe, takie jak alkoksykarbonylowe, np. grupa III-rzed. butoksykarbonylowa, grupy aral- koksykarbonylowe, np. grupa karbobenzoksylowa, a zwlaszcza nizsze grupy alkanoilowe lub arylo- ilowe, np. grupa acetylowa, benzoilowa lub fta- loilowa.

Hydrolize tych grup prowadzi sie w znany spo¬ sób, za pomoca srodków hydrolizujacych, ewen- tualnie w obecnosci substancji o charakterze kwa¬ sowym, np. w obecnosci rozcienczonego kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas siarkowy lub kwasu chlorowcowodórowego, takiego jak kwas solny lub bromowodorowy. Grupe III-rzed. bu- toksykarbonyloaminowa mozna jednak przeprowa¬ dzic w grupe aminowa równiez i w srodowisku bezwodnym, np. dzialajac odpowiednim kwasem, takim jak kwas trójfluorooctowy.

Zgodnie z wynalazkiem produkt wyjsciowy o wzorze 2 mozna tez stosowac w postaci soli.

Reakcje hydrolizy prowadzi sie znanymi sposo¬ bami, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalników, srodków kondensujacych i/lub katalizatorów, w temperaturze pokojowej lub obnizonej albo pod¬ wyzszonej, ewentualnie w naczyniu zamknietym i/lub w atmosferze obojetnego gazu. Funkcyjne grupy w zwiazkach poddawanych reakcji mozna chronic, np. przez acylowanie, przeprowadzajac je np. w grupy ftalimidowe, a korzystnie poddajac utlenianiu, po czym uwalnia sie grupe aminowa, zwlaszcza w sposób wyzej opisany. Podczas tych reakcji konfiguracja zwiazków nie ulega zmianie.

Stosowane w sposobie wedlug wynalazku pro¬ dukty wyjsciowe wytwarza sie znanymi sposoba¬ mi, np. racematy odpowiadajace produktom wyj¬ sciowym mozna w znany sposób rozdzielac na izo¬ mery ( + ) i (—). Racematy te mozna przeprowa¬ dzac np. w sole z optycznie czynnymi zasadami, takimi jak a-fenyloetyloamina, a-(l-naftylo)-etylo- 84 49184 491 3 amina, chinina, cynchomina lub brucyna, albo w addycyjne sole z optycznie czynnymi kwasami, takimi jak kwas D- lub L-winowy, kwas dwu-o- -toluilowinowy, kwas jablkowy, migdalowy, kam- forosulfonowy, chinowy lub mlekowy, po czym mieszaniny tych soli rozdziela sie na diastereoizo- mery na podstawie róznych wlasciwosci fizyko¬ chemicznych, np. rozpuszczalnosci lub zdolnosci krystalizowania itp., a nastepnie uwalnia optycz¬ nie czynne antypody.

Racemat w postaci soli mozna równiez podda¬ wac reakcji z optycznie czynna kompleksowa sola metaliczna lub racemat wolny poddawac reakcji z optycznie czynnym kompleksowym wodorotlen¬ kiem metalu i oddzielac produkt trudniej rozpu¬ szczalny, a nastepnie uwalniac zadany produkt wyjsciowy. Odpowiednimi do tego celu optycznie czynnymi kompleksami metalicznymi sa np. op¬ tycznie czynne zwiazki kompleksowe azotanu ko¬ baltu.

Racematy mozna poddawac frakcjonowanej kry¬ stalizacji ewentualnie z rozpuszczalnika optycz¬ nie czynnego, albo rozdzielac je metoda chroma¬ tografii, zwlaszcza cienkowarstwowej, na optycz¬ nie czynnym nosniku i w ten sposób otrzymywac izomery (+ ) i (—) produktów wyjsciowych.

W zaleznosci od sposobu postepowania i zasto¬ sowanych produktów wyjsciowych, sposobem we¬ dlug wynalazku otrzymuje sie kwas ( + )-[3-amino- -P-(3,4-dwumetoksyfenylo)-propionowy w postaci wodnej lub w postaci soli. Sole te mozna przepro¬ wadzac w znany sposób w wolny kwas. W tym celu addycyjne sole z kwasami poddaje sie np. reakcji z srodkiem zasadowym, a na sole z zasa¬ dami dziala sie srodkami kwTasowymi. Do reakcji tych mozna stosowac wymieniacze jonowe, miano¬ wicie wymieniacze stale w postaci kolumn, a cie¬ kle — w przeciwpradzie.

Otrzymany wolny zwiazek mozna przeprowa¬ dzac w sole z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi albo w sole z metalami, takimi jak me¬ tale alkaliczne i metale ziem alkalicznych, w sole amonowe i sole z aminami, korzystnie nie majace wlasciwosci trujacych i przydatne do celów far¬ makologicznych.

W celu otrzymania addycyjnych soli z kwa¬ sami stosuje sie zwlaszcza kwasy nieorganicz¬ ne, np. kwasy ehlorowcowodorowe, takie jak kwas solny lub bromowodorowy, a takze kwas nadchlo¬ rowy, azotowy, tiocyjanowy, siarkowy lub kwasy fosforowe.

Mozna tez stosowac organiczne kwasy karboksy¬ lowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, pirogro- nowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, ma¬ leinowy, fumarowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, hydroksymaleinowy, dwuhydroksymaleinowy, ben¬ zoesowy, fenylooctowy, 4-aminobenzoesowy, 4- hydroksybenzoesowy, antranilowy, cynamonowy, migdalowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, 2-feno- ksybenzoesowy, 2-acetoksybenzoesowy, nikotyno¬ wy, izonikotynowy, embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, benze- nosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenosulfo- nowy, N-cykloheksylosulfaminowy, sulfanilowy i 4 askorbinowy. W celu otrzymania soli stosuje sie weglany, wodoroweglany lub wodorotlenki metali alkalicznych, takich jak sód i potas, metali ziem alkalicznych, takich jak wapn i magnez lub wodo¬ rotlenek amonowy, a takze aminy, np. aminy ali¬ fatyczne, zwlaszcza nizsze alkiloaminy, takie jak trójmetyloamina lub trójetyloamina. Mozna tez stosowac sole glinowe, np. sole wytworzone z 2 moli kwasu o wzorze lii mola wodorotlenku glinowego, nadajace sie szczególnie dzieki ich po¬ wolnemu wchlanianiu przez organizm, brakowi zapachu i nieznacznej zdolnosci zaklócania proce¬ sów w przewodzie trawiennym.

Sole, np. addycyjne sole z kwasami wyzej wy¬ mienionymi lub kwasami mineralnymi albo kwas¬ nymi zwiazkami nitrowymi, mozna tez stosowac w celu oczyszczania zwiazku o wzorze 1. W tym celu, z mieszaniny poreakcyjnej oddziela sie sól i wytwarza z niej wolny zwiazek. Wytwarzanie tych soli wchodzi równiez w zakres wynalazku.

Preparaty farmakologiczne, zawierajace jako sub¬ stancje czynna kwas ( +)-P-amino-(3-(3,4-dwume- toksyfenylo)-propionowy, stosuje sie w dawkach dziennych w wysokosci 0,5—5,0 g, a korzystnie 1,5—3 g substancji czynnej. Preparaty te wytwa¬ rza sie w znany sposób, mieszajac substancje czynna ze znanymi nosnikami stalymi lub ciekly¬ mi, nadajacymi sie do stosowania doustnego lub pozajelitowego.

Przyklad I. 1 g kwasu (—)-|3-aeetyloamino- -P-(3,4-dwumetoksyfenylo)-propiionowego i 15 ml 2n kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym chlodzi i ekstrahuje chlorkiem metylenu.

Kwasna faze wodna traktuje sie weglanem akty¬ wowanym i przesacza. Przesacz odparowuje sie do sucha, otrzymujac chlorowodorek kwasu (+)- -p-amino-P-(3,4-dwumetoksyfenylo)-propionowego o wzorze 3.

Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy kwas (—)-P-acetyloamino-P-(3,4-dwumeto- ksyfenylo)-propionowy wytwarza sie w ten spo¬ sób, ze do roztworu 2,67 g kwasu P-acetyloamino- -P-(3,4-dwumetoksyfenylo)-prop:onowego w 80 ml metanolu dodaje sie roztwór 1,21 g (—)-l-fenylo- etyloaminy w 2 ml metanolu, po czym dodaje sie eteru, powodujac krystalizacje. Odsaczone krysz¬ taly przekrystalizowuje sie kilkakrotnie z miesza¬ niny etanolu z eterem. 1,5 g otrzymanego produk¬ tu rozpuszcza sie w 8 ml wody i 2,1 ml 2n roz¬ tworu wodrotlenku sodowego. Otrzymany roztwór alkaliczny wytrzasa sie z chloroformem, po czym zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i ponow¬ nie ekstrahuje chloroformem. Roztwór w chloro¬ formie suszy sie o odparowuje, pozostalosc plucze woda i przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzy¬ muje sie kwas (—)-|3-acetyloamino-p-(3,4-dwume- toksyfenylo)-propionowy.

Przyklad II. 27,7 g kwasu (—)-|3-acetyloami- no-|3-(3,4-dwumetoksyfenylo)-propionowego i 280 ml Im kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym chlodzi i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze wodna traktuje sie weglem aktywowanym i prze¬ sacza. 40 45 50 55 6084 491 Przesacz odparowuje sie w temperaturze okolo °C pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z 95% etanolu zmieszanego z eterem, otrzymujac chlorowodorek kwasu (+ )-P- -amino-(3-(3,4-dwumetoksyfenylo)-propionowego o wzorze 3. Produkt topnieje w temperaturze 204— —206°C. i[a]D = 46°±1°; [a]313mu = +43°±1° (c =1% w 0,1 n kwasie solnym). 22,7 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 1,2 litra bezwodnego etanolu, dodaje 8,7 g trój- etyloaminy i miesza w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 20°C, a nastepnie odsacza otrzymane kry¬ sztaly. Otrzymuje sie kwas (+)-P-amino-(3-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-propionowy, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 224—225°C, [a]D = +7°±1°; [a]313mu = 49°±1° (c = 1% w HCl).

Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy kwas (—)-(3-acetyloamino-(3-(3,4-dwume- toksyfenylo)-propionowy wytwarza sie w ten sposób, ze do zawiesiny 400 g kwasu |3-acetyloamino-|3- -(3,4-dwumetoksyfenylo)-propionowego w 3 litrach metanolu dodaje sie 182 g (—)-l-fetyloetyloaminy i do otrzymanego klarownego roztworu dodaje sie mieszajac 4,5 litra eteru. Mieszanine pozostawia sie do odstania w temperaturze 0°—5°C w ciagu 60 godzin, po czym dekantuje rozpuszczalnik i kry¬ staliczna mase miesza z acetonem, odsacza i osad przemywa eterem. Otrzymuje sie sól (—)-l-fenylo- etyloaminowa kwasu (—)-P-acetyloamino-|3-(3,4- dwumetoksyfenylo^propionowego o temperaturze topnienia 165—167°C, [a]D = —56°±1° (c = 'l»/o w metanolu). 58,4 g otrzymanej soli rozpuszcza sie w 75 ml wody i alkalizuje za pomoca 28 ml stezonego wo¬ dorotlenku sodowego, a nastepnie ekstrahuje ete¬ rem naftowym. Alkaliczna faze wodna zakwasza sie 28 ml stezonego kwasu solnego, chlodzi w ka¬ pieli lodowej, odsacza otrzymane krysztaly i prze- 6 mywa je woda. Otrzymuje sie kwas (—)-P-acety- loamino-|3-(3,4-dwumetoksyfenylo)-propionowy o temperaturze topnienia 157—158°C. [a]D = —93° (c = l°/o w metanolu). Po przekrystalizowaniu z wody produkt topnieje w temperaturze 159—160°C, [a] = —96°±1° (c = 1% w metanolu).

Claims (5)

Zastrzezen i'a patentowe

1. Sposób wytwarzania nowego kwasu ( +)-P- -amino-P-(3,4-dwumetoksyfenylo)-propionowego o wzorze 1, znamienny tym, ze w zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R4 oznacza acylowana grupe aminowa, majacym konfiguracje taka sama jak kwas (+)-P-amino-P-(3,4-dwumetoksyfenylo)- -propionowy, hydrolizuje sie grupa R4 o wyzej podanym znaczeniu, przeprowadzajac ja w grupe aminowa, po czym otrzymany kwas ewentualnie przeprowadza sie w sól, albo z soli uwalnia kwas.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R4 oznacza acylowana grupe aminowa, w któ¬ rej grupa acylowa jest grupa oksykarbonylowa, nizsza grupa alkanoilowa lub grupa aryloilowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w obecnosci substancji o charakterze kwasowym.

4. Sposób wytwarzania nowego kwasu (+)-P- -amino-P-(3,4 -dwumetoksyfenylo)-propionowego o wzorze 1, znamienny tym, ze w enancjomerze (—) zwiazku p ogólnym wzorze 2, w którym R4 ozna¬ cza nizsza grupe alkanoiloaminowa, grupe te, hy¬ drolizuje sie w kwasnym srodowisku, przeprowa¬ dzajac ja w grupe aminowa, po czym otrzymany kwas ewentualnie przeprowadza sie w sól lub z otrzymanej soli uwalnia kwas.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze proces hydrolizy prowadzi sie w obecnosci moc¬ nego kwasu mineralnego. 10 15 20 25 3084 491 CH30 NH2 (+)'CH,0-^Z>- CH- CH2-C00H Wzór \ CH-CHrCOOi-i Wzór 2 CH,0 (+) CH30 ^ \V—-r'LJ_^ CH-CB^-COOH -HC LZG Zakl. Nr 3 w Pata., zam. 1102-76, nakl. 105 + 20 egz. Cena 10 zl