DE2114329A1 - Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und dessen pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und dessen pharmazeutisch vertraeglichen SaeureadditionssalzenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/10—Mercury compounds
- C07F3/103—Mercury compounds without C-Mercury linkages
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Description
■ ; i - Π ι ; ί ! ;
21U329
München, 24. März 1971
. Μ/11 436
. Μ/11 436
H e y 1 & Co.
Chem.-Pharm. Fabrik
Chem.-Pharm. Fabrik
1 Berlin- 37
Goerzallee 253
Goerzallee 253
Verfahren zur Herstellung von Penicillamin
und dessen pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalzen
und dessen pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalzen
Es ist bekannt, Penicillamin durch hydrolytischen Abbau von Penicillin zu gewinnen.
Nach der britischen Patentschrift 8^4 339 werden Penicilline
durch alkalische Hydrolyse in die entsprechende Penicillosäure übergeführt. Diese wird nach Extraktion durch ein organisches
Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, isoliert und durch
Decarboxylierung bei erhöhter Temperatur unter vermindertem Druck in die entsprechende PeniLlosäure verwandelt.
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Das Natriumsalz der Penillosäure wird mit einem Quecksilber-(II)-halogenid,
z.B. Quecksilber(il)-chlorid, oder einem
Quecksilber(II)-salz in Gegenwart von Halogenionen in wässriger
Lösung umgesetzt. Hierbei entsteht eine Penicillamin-Quecksilber(il)-halogenid-Komplex-Verbindung,
die durch Abfiltrieren isoliert und von dem als Nebenprodukt entstandenen
j entsprechenden Penilloaldehyd und dem anorganischen Salz durch
: Vaschen und Aufschlämmen gründlich befreit werden muß.
Der Komplex wird in Wasser suspendiert und durch Schwefelwasserstoff
zersetzt. Es fällt Quecksilbersulfid aus, das abfiltrlert
wird» Das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Hierbei erhält man Penicillamin-Hydrochlorid. Dieses
wird zur Reinigung mit Aceton umgesetzt. Es entsteht Penicillamin-isopropyliden-hydrochlorid,
das man durch eine Mineralsäure, z.B. Salzsäure, bei erhöhter Temperatur wieder in Penicillamin-hydrochlorid umwandelt.
Nach der US-Patentschrift 3 281 461 wird ein Penicillin in
alkalischem Medium zur entsprechenden Penicillosäure hydrolysiert,
die durch eine starke Säure, wie Salzsäure, zur entsprechenden Penillosäure decarboxyliert wird. Durch Umsetzung
der Penillosäure mit Quecksilber(il)-chlorid als
einem Quecksilber(II)-salz, entsteht der Quecksilber(II)-.
chloridkomplex des Penicillamine j er wird durch Säurezusatz in Lösung gehalten.
! Als Nebenprodukt entsteht der entsprechende Penilloaldehyd.
■! Da er die Ausbeute an Penicillamin verringert, muß er entfernt werden. Dies kann durch Extraktion mittels organischer
Lösungsmittel wie Chloroform, Äthylacetat oder Methylenchlorid"
geschehen, oder durch Umsetzung mit einem Carbonylgruppen-Reagenz wie Hydroxylamin, Semicarbazid oder'Hydrazin. Diese
·) η Q-R L ') J 1 1 2 3
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Verbindung bildet mit dem Penilloaldehyd bei erhöhter Temperatur
ein unlösliches Derivat, das nach erneutem Zusatz von Mineralsäure abfiltriert wird.
Die vom Penilloaldehyd befreite Lösung wird mit Schwefelwasserstoff
umgesetzt, das entstandene Quecksilbersulfid wird abfiltriert und das FiItrat mit einem organischen Lösungsmittel,
wie einem kurzkettigen Ester oder Alkohol gemischt, und darauf das Wasser durch Destillation entfernt. Man erhält
rohes Penicillamin-llydrochlorid. Dieses kann über das
Isopropyliden-Derivat nach Reaktion mit Aceton gereinigt werden,
indem man das besagte Derivat mit Salzsäure zersetzt.
Die bekannten Verfahren weisen mehrere Nachteile auf. Einmal muß bei ihnen mit großen Volumina der Reaktionslösungen gearbeitet
werden, da die verwendeten Quecksilberverbindungen in Wasser verhältnismäßig schwer löslich sind. Ferner muß
bei einem Molverhältnis der Quecksilberverbindung zu Penicillo-
bzw. Penillosäure von mindestens 1 : 1 gearbeitet werden. Das bedeutet, daß von den Quecksilberverbindungen
verhältnismäßig große Mengen eingesetzt werden müssen. Dies ist nachteilig, da die Quecksilberverbindungen in der ganzen
Welt teuer sind.
Nach dem Verfahren der Erfindung kann man bei wesentlich kleineren
Flüssigkeitsvolumina der Reaktionslösungen arbeiten;
größenordnungsmäßig etwa mit einem Zehntel. Dies ergibt sich aus folgender Betrachtung:
Bei 20°C lösen sich bis 50 g Quecksilber(II)-chlorid in 100 g
Alkohol gegenüber 7,4 g in 100 g Wasser. Es kann also mit einer konzentrierteren Lösung gearbeitet werden, von der im
übrigen ein geringeres Volumen erforderlich ist, weil das
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Molverhältnis gemäß der Erfindung günstiger ist, als das bekannte Molverhältnis.
Die bei den bekannten Verfahren als Ausgangsprodukt hergestellte Penicillamin-Quecksilber-(II)-Komplexverbindung fällt
nicht kristallin an. Es ist daher schwierig, sie zu reinigen, insbesondere, sie von dem Penilloaldehyd zu befreien, der bei
Veiterverarbeitung der besagten Komplexverbindung zu Penicillamin dessen Ausbeute verringert.
Die Erfindung hilft den geschilderten Nachteilen ab. Erreicht
wird dies dadurch, daß man
a) die durch die Hydrolyse intermediär gebildete Penicillosäure oder
b) die aus der Penicillosäure durch Decarboxylierung gebildete Penillosäure mit einem Quecksilber(il)-salz im
Molverhältnis von 1 : o,3 bis o,7» vorzugsweise 1 : o,5>
in einem Medium, das aus einem oder mehreren organischen
Lösungsmitteln und Wasser besteht, zu Penicillamin-Quecksilber(il)-Mercaptid
umsetzt und dieses, gegebenenfalls in saurem Milieu, in an sich bekannter Weise durch
Schwefelwasserstoff zersetzt und die das Penicillamin
enthaltende Lösung unter Vakuum zur Trockne eindampft.
Als besonders geeignete organische Lösungsmittel haben sich Methanol, Äthanol oder Aceton erwiesen.
Es ist zweckmäßig, die Umsetzung in Gegenwart der Anzahl Basenäquivalente vorzunehmen, die der Anzahl der Säurenfunktionen
der Penicillo- bzw. Penillosäure, entsprechen.
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; Die höchste Ausbeute an Penicillamin-Quecksilber(il)-Mer-
j captid erhält man bei einem Molverhältnis von 1 : 0,5·
[ Das Penicillamin-Quecksilber(ll)-Mercaptid ist ein neuer Stoff
Er hat den Vorzug gegenüber den erwähnten Komplexverbindungen ί nach dem bekannten Stand der Technik, daß er besser zugäng-
! lieh ist und daher ein sehr geeignetes Ausgangsmaterial für
die Herstellung des Penicillamine darstellt.
Als besonderer Vorteil der Erfindung gegenüber den bekannten Verfahren ist hervorzuheben, daß es in einfacher Weise gelingt,
den bei der Umsetzung mit der Quecksilberverbindung als Nebenprodukt entstehenden Penilloaldehyd zu entfernen.
Dieser bleibt nämlich als Acetal in Lösung und kann ohne jede Schwierigkeit durch Filtrieren des kristallin anfallenden
Penicillainin-Quecksilber(ll)-Mercaptids getrennt und aus
dem Rückstand durch Auswaschen mit wässrigem Alkohol entfernt werden.
Es bedeutet auch noch einen Vorteil, daß man das besagte Mercaptid
nach der Erfindung in einfacher Weise aus Wasser Umkristallisieren kann. Ein solcher methodischer Schritt ist
bei der Komplexbildung nach dem bekannten Stand der Technik ' nicht möglich.
Zur Weiterverarbeitung des erfindungsgemäß hergestellten Penicillamin-Quecksilber-
(il)-Mercaptids wird dieses in Wasser ode
'■ einem organischen Lösungsmittel suspendiert. Dann wird Schwefelwasserstoff
eingeleitet. Das ausgefallene Quecksilbersulfid wird abfiltriert und zur Erhöhung der Ausbeute an Penicillamin
ausgewaschen; die Waschflüssigkeit wird mit dem Hauptfiltrat,
das Penicillamin enthält, vereinigt. Zur Gewinnung des Penicillamine wird das Filtrat unter Vakuum eingedampft.
ο η Q fi A 9 / 1 1 5 3
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Man erhält hierbei unmittelbar die Base, was als besonderer
Vorteil, gegenüber dem Stand der Technik zu gelten hat, gemäß
dem man nur das Penicillamin-Hydrochlorid erhält. Wenn man
nach dem Verfahren der Erfindung ebenfalls sogleich das Penicillamin-Hydrochlorid
aus irgendwelchen Gründen herstellen will, so hat man das Mercaptid gemäß der Erfindung in salzsaurer
Lösung zu verarbeiten. Man löst das Mercaptid in Salzsäure und geht sonst wie beschrieben vor. Bei Eindampfen des
Filtrats erhält man das Penicillamin-Hydrochlorid. Dieses kann man dann zur Penicillaminbase umwandeln, indem man das
Hydrochlorid mit einer geeigneten Base, z.B. Dimethylamin, in alkoholischer Lösung umsetzt. Man erhält die Penicillaminbase
in kristalliner Form..
Es sei noch erwähnt, daß man zum Unterschied von den bekannten Verfahren bei dem Verfahren der Erfindung außer von der
Penillosäure auch noch von deren Vorstufe, nämlich der Penicillosäure
ausgehen kann.
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Boispioli >
a) Herstellung des Penioillamin-Quocksilber(II)± ' \
Mercaptids aus intermediärer Penicillosäure. . j
372 g Penicillin-G-Kaliumsalz (i Mol) werden in 250 cm3 ■
Wasser und I80 cm 20 'Ja-iger Natronlauge gelöst. Hierbei j
tritt eine Erwärmung auf 6o° bis 70°C ein. Nach i/2 Stunde
3 '
worden 8,3 cm konzentrierte Salzsäure der Dichte 1,19 '
hinzugefügt. Dann wird unter Rühren ein Gemisch von
250 cm 1-molarer methanolischor Quecksilber(ll)-chldrld-
3 '
Lösung und 83 cm konzentrierter Salzsäure der Dichte i
1,19 eingetropft, wobei Decarboxylierung eintritt. Es |
werden weitere 250 cm ■1-molarer methanolischer Queck- [
silber(ll)-chlorid-Lösung zugegeben, wobei sich kristallines
Penicillamin-Quecksilber(ll)-Meroaptid ausscheidet.
3 <:
Das Mercaptid wird abgesaugt, mit 200 cm 50 yi-igem i
Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 19h S \
(78 'p der Theorie) Penicillamin-QuecksilberCllJ-MercaptidJ
b) Umwandlung dos Mercaptids zu Penicillamin.
248 g Ponicillamin-Queoksilber(ll)-Mercaptid (1 Mol)
3
werden in 1,2 1 Wasser suspendiort. Dann wird 1 cm
werden in 1,2 1 Wasser suspendiort. Dann wird 1 cm
konzentrierte Salzsäuro zur besseren Filtriorbarkeit des
SulfidniederSchlages hinzugefügt. Nach Einleiten von
Schwofolwasserstoff wird das ausgefallene Quecksilbersulfid abfiltriert und mit 0,8 1 Wasser,gewaschen. Die
Waschflüssigkeit wird mit dem Ilauptfiltrat vereinigt
und dieses zur Trockne eingedampft.
SulfidniederSchlages hinzugefügt. Nach Einleiten von
Schwofolwasserstoff wird das ausgefallene Quecksilbersulfid abfiltriert und mit 0,8 1 Wasser,gewaschen. Die
Waschflüssigkeit wird mit dem Ilauptfiltrat vereinigt
und dieses zur Trockne eingedampft.
/110%
21U329
Man erhält 118 g Penicillamin, entsprechend 79 $ der
Theorie.
c) Umwandlung des Mercaptids zu Peiiicillainin-Hydrochlorid.
2^8 g Penicillamin-Quecksilber(ll)-Mercaptid (1 Mol) wer-
3 ■ ■ 3
den in. 500 cm ΐ/asser und 83 cm konzentrierter Salzsäure der Dichte 1,19 Gelöst. Nach Einleiten von Schwefelwasserstoff wird das abfiltrierte Quecksilbersulfid mit 1 1 Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Hauptfilträt vereinigt und dieses unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
den in. 500 cm ΐ/asser und 83 cm konzentrierter Salzsäure der Dichte 1,19 Gelöst. Nach Einleiten von Schwefelwasserstoff wird das abfiltrierte Quecksilbersulfid mit 1 1 Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Hauptfilträt vereinigt und dieses unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhält 182 g Penicillamin-IIydrochlorid, entsprechend
98 <jq der Theorie.
d) Umwandlung des Penicillamin-Hydrochlorid in die Penicillamin-Base
; 3
Das gemäß c) erhaltene Hydrochlorid wird in 250 cm
Methanol gelöst, die Lösung filtriert und mit 80 cm hO $-iger wässriger Dirnethylamln-Lösung auf einen pll-Wert
von 3 eingestellt. Nach Eintreten der Kristallisa-
3
tion werden weitere 35 cm Dimethylamin-Lösung zugegeben; der pll-¥ort steigt auf h,5· Dann wird die 50 C warme Mischung ivuf 0 bis 5 C abgekühlt. Die groben, glitzernden Kristalle werden abgesaugt, mit 150 cm 90 $<-igem Methanol gewaschen und getrocknet.
tion werden weitere 35 cm Dimethylamin-Lösung zugegeben; der pll-¥ort steigt auf h,5· Dann wird die 50 C warme Mischung ivuf 0 bis 5 C abgekühlt. Die groben, glitzernden Kristalle werden abgesaugt, mit 150 cm 90 $<-igem Methanol gewaschen und getrocknet.
Man orluilt 10ö g Penicillamin, entsprechend 07 'j* dor
Theorie. Reinheit über 09 /i.
--- BADORiGINAL
20 9842/1123
~9~ -21U329
Herstellung des Penicillamin-Quecksilber(ll)-Mercaptids
aus intermediärer Penillosäure.
a) 372 g Penicillin-G-Kaliumsalz (1 Mol) warden in 200 cm j
Wasser und I80 cm 2o $-iger Natronlauge gelöst, wobei j
Erwärmung auf 60 bis 70°C eintritt. Nach 1/2 Stunde wer- ! den unter Rühren langsam bei 80 C 100 cm konzentrierte
Salzsäure der Dichte 1,19 eingetropft. Nach Abschluß der Decarboxylierung werden 16,5 cm 20 $-ige Natronlauge
3 hinzugefügt. Anschliei3end werden nach dem Abkühlen 500 cm
1-molarer methanolischer Quecksilber(il)-chlorid-Lösung
eingetropft. Es scheidet sich kristallines Penicillamin-Quecksilber (ll)-Mer c apt id aus. Dieses wird mit 200 cm
50 %-igem Methanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält 203 g Penicillamin-Quecksilber(il)-Mercaptid,
entsprechend 81 $ der Theorie.
b) Anstelle von Penicillin-G-Kaliumsalz werden 356 g Penicillin-G-Natriumsalz
(1 Mol) eingesetzt und sonst wie unter a) beschrieben gearbeitet, wobei man die gleiche
Ausbeute an Penicillamin-Quecksilber(ll)-Mercaptid erhält
.
Beispiel 3
Herstellung des Penicillamin-Quecksilber(ll)-Mercaptids
aus Penillosäure»
) 326 g Benzylpenillosäure-Hydrat (1 Mol) werden in 250 cm
Wasser und 165 cm 20 $-iger Natronlauge gelöst und unter
Rühren langsam mit 500 cm 1-molarer methanolischer Quecksilber
(il)-chlorid-Lösung versetzt. Die ausgeschiedenen
Kristalle des Penicillamin-QuecksilberillJ-Mercaptids
werden abgesaugt, mit 200 cm 50 $>-igem Methanol gewaschen
und getrocknet.
Man erhält 244 g Penicillamin-Quecksilber(ll)-Mercaptid,
entsprechend 98 $ der Theorie.
b) Anstelle einer methanolischen Quecksilber(il)-chlorid-Lösung
werden 160 g Quecksilber(II)-Acetat in 1 1 Methanol
3
0,5 1 Wasser und 30 cm Essigsäure eingesetzt. Man erhält das gleiche Ergebnis wie bei der Arbeitsweise gemäß a).
0,5 1 Wasser und 30 cm Essigsäure eingesetzt. Man erhält das gleiche Ergebnis wie bei der Arbeitsweise gemäß a).
c) Es werden 250 cm einer 2-molaren Lösung von Quecksilber
(il)-chlorid in Methanol-Aceton (1 : 1) verwendet. Man
erhält 1?4 g Penicillamin-Quecksilber(il)-Mercaptid, entsprechend
70 $ der Theorie.
1123
Claims (2)
- 21U329Patentansprüche<lJ) Penicillamin-Quecksilber (ll)-Mercaptid .2o) Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen durch Hydrolyse eines Penicillins unter Verwendung von Quecksilbersalzen, dadurch gekennzeichnet, daß mana) die durch die Hydrolyse intermediär gebildete Penicillosäure oderb) die aus der Penicillosäure durch Decarboxylierung gebildete Penillosäure mit einem Quecksilber(il)-salz im Molverliältnis von 1 : 0,3 bis 0,7» vorzugsweise 1 : 0,5 in einem Medium, das aus einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln und Wasser besteht, zu Penicillamin-Quecksilber(il)-Mercaptid umsetzt und dieses, gegebenenfalls in saurem Milieu, in an sich bekannter Weise durch Schwefelwasserstoff zersetzt und die das Penicillamin enthaltende Lösung unter Vakuum zur Trockne eindampft.3.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Methanol, Äthanol oder Aceton als organisches Lösungsmittel verwendet.'HlO
- 2.0 9 842/1 1 23
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712114329 DE2114329C3 (de) | 1971-03-24 | Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und/oder dessen üblichen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen | |
| AT158072A AT315369B (de) | 1971-03-24 | 1972-02-28 | Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen |
| NL7202985A NL7202985A (de) | 1971-03-24 | 1972-03-07 | |
| BE780666A BE780666A (fr) | 1971-03-24 | 1972-03-15 | Procede de preparation de penicillamine et de ses sels d'addition acidepharmaceutiquement compatibles |
| US236962A US3894067A (en) | 1971-03-24 | 1972-03-22 | Production of penicillamine-mercuric-mercaptide and of penicillamine and acid addition salts of penicillamine |
| GB1367872A GB1334206A (en) | 1971-03-24 | 1972-03-23 | Process for the preparation of penicillamine and the pharma ceutically compatible acid addition salts thereof |
| JP2906072A JPS5516134B1 (de) | 1971-03-24 | 1972-03-24 | |
| US05/518,872 US3968154A (en) | 1971-03-24 | 1974-10-29 | Method of producing penicillamine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712114329 DE2114329C3 (de) | 1971-03-24 | Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und/oder dessen üblichen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2114329A1 true DE2114329A1 (de) | 1972-10-12 |
| DE2114329B2 DE2114329B2 (de) | 1976-05-13 |
| DE2114329C3 DE2114329C3 (de) | 1976-12-30 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE780666A (fr) | 1972-07-03 |
| DE2114329B2 (de) | 1976-05-13 |
| GB1334206A (en) | 1973-10-17 |
| AT315369B (de) | 1974-05-27 |
| JPS5516134B1 (de) | 1980-04-30 |
| NL7202985A (de) | 1972-09-26 |
| US3894067A (en) | 1975-07-08 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: HEYL CHEMISCH-PHARMAZEUTISCHE FABRIK GMBH & CO KG, |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |