DE2114329C3

DE2114329C3 - Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und/oder dessen üblichen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen

Info

Publication number: DE2114329C3
Application number: DE19712114329
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr. 1000 Berlin Bock
Original assignee: Heyl & Co Chemisch-Pharmazeutische Fabrik 1000 Berlin
Current assignee: Heyl & Co Chemisch-Pharmazeutische Fabrik 1000 Berlin
Filing date: 1971-03-24
Publication date: 1976-12-30

Description

Ix

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Weise aus Wasser Umkristallisieren kann. Ein solcher Schwefelwasserstoff wird das abfiltrierte Quecksilbermethodischer Schritt ist bei der Komplexbildung nach sulfid mit 11 Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit dem bekannten Stand der Technik nicht möglich. wini mit dem Hauptfiltrat vereinigt und dieses unter

Zur Weiterverarbeitung des erfindungsgemäß herge- Vakuum zur Trockne eingedampft,

stellten Penicillamin-Hg(II)-Mercaptids wird dieses 5 Man erhält 182 g Penicillamin-Hydrochlorid (98%

in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel der Theorie). 99,43% D-Penicillamin-HCl; optische

suspendiert. Dann wird Schwefelwasserstoff einge- Drehung: [cc] f = —56°.

leitet. Das ausgefallene Quecksilbersulfid wird ab- .... ,. _n . .„ . _u , ,, ·■

filtriert und zur Erhöhung der Ausbeute an Penicill- ^d> Umwandlung von PemciUamm-Hydrochlond

amin ausgewaschen; die Waschflüssigkeit wird mit dem io ^{m dle} Penicillamin-Base

Hauptfiltrat, das Penicillamin enthält, vereinigt. Zur Das gemäß c) erhaltene Hydrochlorid wird in

Gewinnung des Penicillamin wird das Filtrat unter 250 cm³ Methanol gelöst, die Lösung filtriert und mit

Vakuum eingedampft. 80 cm³ 40%iger wäßriger Dimethylamin-Lösung auf

Man erhält hierbei unmittelbar die Base, was als einen pH-Wert von 3 eingestellt. Nach Eintreten der

besonderer Voneil gegenüber dem Stand der Technik 15 Kristallisation werden weitere 35 cm³ Dimethylamin-

zu gelten hat, gemäß dem man nur das Penicillamin- Lösung zugegeben; der pH-Wert steigt auf 4,5. Dann

Hydrochlorid erhält. Wenn man nach dem Verfahren wird die 50⁰C warme Mischung auf 0 bis 5° C abge-

der Erfindung ebenfalls das Penicillamin-Hydro- kühlt. Die groben, glitzernden Kristalle werden abge-

chlorid aus irgendwelchen Gründen herstellen will, saugt, mit 150 cm³ 90%igem Methanol gewaschen

so hat man das Mercaptid gemäß der Erfindung in 20 und getrocknet.

salzsaurer Lösung zu verarbeiten. Man löst das Mer- Man erhält 100 g Penicillamin (67% der Theorie), captid in Salzsäure und geht sonst wie beschrieben vor. Reinheit über 99 %.
Bei Eindampfen des Filtrats erhält man das Penicillamin-Hydrochlorid. Dieses kann man dann in die B e i s ρ i e 1 2
Penicillaminbase überführen, indem man das Hydro- 25 .
Chlorid mit einer geeigneten Base, z. B. Diethylamin, _ . "^ers ? ^U"^{g deS} ^P™^cMam™- ....
in alkoholischer Lösung umsetzt. Man erhält die Quecks.lber(II)-Mercapt.ds aus intermediär
Penicillaminbase in kristalliner Form. gebildeter Penicillosaure

a) 372 g Penicillin G-Kaliumsalz (1 Mol) werden

B e i s ρ i e 1 1 30 in 200 cm³ Wasser und 180 cm³ 20%iger Natronlauge

. „ „ , „ . . . gelöst, wobei Erwärmung auf 60 bis 70⁰C eintritt.

π ^a) Herstellung des Penicillamin- _Nach 1/ stunde _werden unter Rühren langsam bei

QuecksilberdD-Mercaptids aus intermediär _8Qo_c _m _{cm3 konzentrie}rte Salzsäure der Dichte 1,19

gebildeter Penicillosaure eingetropft. Nach Abschluß der Decarboxylierung

372 g Penicillin G-Kaliumsalz (1 Mol) werden in 35 werden 16,5 cm³ 20 %ige Natronlauge hinzugefügt. An-250 cm³ Wasser und 180 cm³ 20%iger Natronlauge schließend werden nach dem Abkühlen 500 cm³1 M gelöst. Hierbei tritt Erwärmung auf 60 bis 70°C ein. methanolischer HgCl₂-Lösung eingetropft. Es scheidet Nach V« Stunde werden 8,3 cm³ konzentrierte Salz- sich kristallines Penicillamin-Quecksilber(Il)-Mercaptid säure der Dichte 1,19 hinzugefügt. Dann wird unter aus. Dieses wird mit 200 cm³ 50 %igem Methanol geRühren ein Gemisch von 250 cm³1 M methanolischer 40 waschen und getrocknet. Ausbeute 203 g (81 % der HgClj-Lösung und 83 cm³ konzentrierter Salzsäure Theorie).

eingetropft, wobei Decarboxylierung eintritt. Es wer- b) An Stelle von Penicillin G-Kaliumsalz werden

den weitere 250 cm³ 1 M methanolischer FIgCl₈- 356 g Penicillin G-Natriumsalz (1 Mol) eingesetzt und

Lösung zugegeben, wobei sich kristallines Penicill- sonst wie unter a) beschrieben gearbeitet, wobei man

amin-Quecksilber(Il)-Mercaptid ausscheidet. 45 die gleiche Ausbeute an Penicillamin-Quecksilber(II)-

Das Mercaptid wird abgesaugt, mit 200 cm³ Mercaptid erhält.
50%igem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 194 g (78 % der Theorie). Beispiel 3

b) Umwandlung des Mercaptids in D-Penicillamin _5o Herstellung des Penicillamin-Quecksilber(II)-

248gPenicillamin-QuecksiIber(II)-Mercaptid (1 Mol) Mercaptids aus Penillosäure

werden in 1,21 Wasser suspendiert. Dann wird 1 cm³ a) 326 g Benzylpenillosäure-Hydrat (1 Mol) werden

konzentrierte Salzsäure zur besseren Filtrierbarkeit in 250 cm³ Wasser und 165 cm³ 20 %iger Natronlauge

des Sulfidniederschlages hinzugefügt. Nach Einleiten gelöst und unter Rühren langsam mit 500 cm³ 1 M

von Schwefelwasserstoff wird das ausgefallene Queck- 55 methanolischer HgCl₂-Lösung versetzt. Die ausge-

silbersulfid abfiltriert und mit 0,8 1 Wasser gewaschen. schiedenen Kristalle des Penicillamin-Quecksilber(II)-Die Waschflüssigkeit wird mit dem Hauptfiltrat ver- Mercaptids werden abgesaugt, mit 200 cm³ 50%igem

einigt und dieses zur Trockne eingedampft. Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 244 g

Man erhält 118 g Penicillamin (79% der Theorie). (98% der Theorie).

Chemische Reinheit: 99,5%; optische Drehung: 60 b) An Stelle einer methanolischen HgCI₂-Lösung

[■*] » = -63,0°; pH-Wert der 1 %igen wäßrigen werden 160 g QuecksilbernI)-Acetat in 11 Methanol,

Lösung von D-Penicillamin: 5,0. 0,51 Wasser und 30 cm³ Essigsäure eingesetzt. Man

. .. .. , .. ., erhält das gleiche Ergebnis wie bei der Arbeitsweise

c) Umwandlung des Mercaptids gemäß a)

in D-Penicillamin-Hydrochlorid ₆₅ ^B _{c) £s werden 250 cm}a _{einer 2 M Lösung von Hg}c,_t

248gPenicillamin-Quecksilber(II)-Mercaptid(lMol) in Methanol-Acetan (1:1) verwendet. Man erhält werden in 500 cm³ Wasser und 83 cm³ konzentrierter 174 g Penicillamin-QuecksilberillJ-Mercaptid (70%

Salzsäure der Dichte 1,19 gelöst. Nach Einleiten von der Theorie).

Claims

oder durch Umsetzung mit einem Carbonylgruppen-Patentansprüche: Reagenz entfernt Die vom Penilloaldehyd befreite Losung wird \vie

1. Verfahren zur Herstellung von Penicillamin üblich aufgearbeitet.

und/oder dessen üblichen pharmazeutisch vertrag- 5 Die bekannten Verfahren weisen mehrere Nachteile liehen Säureadditionssalzen durch hydrolytischen auf. Einmal muß bei ihnen mit großen Volumina der Abbau eines Penicillins via Penicillosäure und Reaktionslösungen gearbeitet werden, aa die ver-Penillosäure und deren Umsetzung mit einem wendeten Quecksilberverbindungen in Wasser ver-Hg(II)-SaIz, dadurch gekennzeichne·, hältnismäßig schwer löslich sind. Ferner muß bei daß man die Hydrolyselösung oder eine Penicillo- io einem Molverhältnis der Quecksilberverbindung zu oder Penillosäurelösung mit einer Hg(II)-SaIz- Penicillo- bzw. Penillosäure von mindestens 1:1 gelösung in Methanol, Äthanol, Aceton oder Me- arbeitet werden. Das bedeutet, daß von den Queckthanol/Aceton im Verhältnis 0,5 Mol Hg(II)-SaIz silberverbindungen verhältnismäßig große Mengen zu 1 Mol des gebildeten Penicillamins umsetzt eingesetzt werden müssen. Dies ist nachteilig, da die und das ausgefällte Penicillamin-Hg(II)-Mercaptid 15 Quecksilberverbindungen in der ganzen Welt teuer in an sich bekannter Weise auf Penicillamin oder sind.

sein Hydrochlorid aufarbeitet und gegebenenfalls Die bei den bekannten Verfahren als Ausgangs-

in ein anderes übliches pharmazeutisch vertrag- produkt hergestellte Penicillamin-Hg(II)-komplexverliches Säureadditionssalz überführt. bindung fällt nicht kristallin an. Es ist daher schwierig,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 20 sie zu reinigen, insbesondere sie von dem Penillozeichnet, daß man eine 1 M methanolische HgCl₂- aldehyd zu befreien, der bei Weiterverarbeitung der Lösung ?ur Ausfällung des Mercaptids verwendet. besagten Komplexverbindung zu Penicillamin dessen

Ausbeute verringert.
Die Erfindung hilft den geschilderten Nachteilen

25 ab. Erreicht wird dies durch das eingangs geschilderte

Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Hydrolyselösung oder eine Penicillo- oder Penillo-

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung säurelösung mit einer Hg(II)-Salzlösung in Methanol, von Penicillamin und/oder dessen üblichen pharma- Äthanol, Aceton oder Methanol'Aceton im Verhältnis zeutisch verträglichen Säureadditionssalzen durch 30 0,5 Mol Hg(II)-SaIz zu 1 Mol des gebildeten Penicillhydrolytischen Abbau eines Penicillins via Penicillo- amins umsetzt, das ausgefällte Penicillamin-Hg(II)-säure und Penillosäure und deren Umsetzung mit Mercaptid in an sich bekannter Weise auf Penicilleinem Hg(II)-SaIz. amin oder sein Hydrochlorid aufarbeitet und gege-

Es ist bekannt, Penicillamin durch hydrolytischen benenfalls in ein anderes, übliches pharmazeutisch Abbau von Penicillin zu gewinnen. Nach den bri- 35 verträgliches Säureadditionssalz überführt,
tischen Patentschriften 8 54 339 und 9 59 817 werden Vorteilhafterweise verwendet man eine 1 M metha-

Penicilline durch alkalische Hydrolyse in die ent- nolische HgC)₂-Lösung zur Ausfällung des Mersprechende Penicillosäure übergeführt. Diese wird nach captids.

Extraktion durch ein organisches Lösungsmittel, z. B. Nach dem Verfahren der Erfindung kann man mit

n-Butanol, isoliert und durch Decarboxylierung bei 40 wesentlich kleineren Flüssigkeitsvolumina der Reerhöhter Temperatur unter vermindertem Druck in die aktionslösungen arbeiten; größenordnungsmäßig etwa entsprechende Penillosäure umgewandelt. mit einem Zehntel. Dies ergibt sich aus folgender

Das Natriumsalz der Penillosäure wird mit mehr Betrachtung:

als 0,7 aber weniger als 1,5 stöchiometrischen Äqui- Bei 20⁰C lösen sich bis 50 g Hg(II)-chlorid in 100 g

valenten Hg(II)-halogenid oder einem Hg(II)-salz in 45 Alkohol gegenüber 7,4 g in 100 g Wasser. Es kann also Gegenwart von Halogenionen in wäßriger Lösung bei mit einer konzentrierteren Lösung gearbeitet werden, einer Temperatur zwischen 0 und 20⁰C umgesetzt. von der im übrigen ein geringeres Volumen erforder-Hierbei entsteht ein Penicillamin-Hg(II)-halogenid lieh ist, weil das Molverhältnis gemäß der Erfindung 1:1-Komplex, der abfiltriert und von dem Neben- günstiger ist als das bekannte Molverhältnis,
produkt Penilloaldehyd und dem anorganischen Salz 5° Das erfindungsgemäß hergestellte Penicillamindurch Waschen und Aufschlämmen gründlich befreit Hg(NVMercaptid ist ein 2:1-Komplex. Er hat den werden muß. Vorzug gegenüber den erwähnten 1 : 1 Komplexver-

Der Komplex wird in Wasser suspendiert und durch bindungen nach dem bekannten Stand der Technik, Schwefelwasserstoff zersetzt. Das Filtrat der HgS- daß er besser zugänglich ist und daher ein sehr ge-Fällung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. 55 eignetes Ausgangsmaterial für die Herstellung von Hierbei erhält man Penicillamin-Hydrochlorid. Dieses Penicillamin darstellt.

wird zur Reinigung mit Aceton umgesetzt. Es ent- Als besonderer Vorteil der Erfindung gegenüber

steht Isopropylidenpenicillamin-hydrochlorid, das man den bekannten Verfahren ist hervorzuheben, daß es in durch Einwirkung einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, einfacher Weise gelingt, den bei der Umsetzung mit bei erhöhter Temperatur wieder in Penicillamin- 60 der Quecksilberverbindung als Nebenprodukt enthydrochlorid umwandelt. stehenden Penilloaldehyd zu entfernen. Dieser bleibt

Nach der US-Patentschrift 32 81 461 wird, wie nach nämlich als Acetal in Lösung und kann ohne jede dem Verfahren der obigen britischen Patentschriften, Schwierigkeit durch Filtrieren des kristallin anfallen-Penillosäure mit einem Hg(II)-salz behandelt. Der den Penicillamin-Hg(IT)-Mercaptids abgetrennt und entstehende Hg(II)-chloridkompIex des Penicillamins 65 aus dem Rückstand durch Auswaschen mit wäßrigem wird hier jedoch durch Säurezusatz in Lösung ge- Alkohol entfernt werden.

halten, und das Nebenprodukt Penilloaldehyd wird Es bedeutet auch noch einen Vorteil, daß man das

durch Extraktion mittels organischer Lösungsmittel besagte Mercaptid naci der Erfindung in einfacher