DE2114329C3 - Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und/oder dessen üblichen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und/oder dessen üblichen pharmazeutisch verträglichen SäureadditionssalzenInfo
- Publication number
- DE2114329C3 DE2114329C3 DE19712114329 DE2114329A DE2114329C3 DE 2114329 C3 DE2114329 C3 DE 2114329C3 DE 19712114329 DE19712114329 DE 19712114329 DE 2114329 A DE2114329 A DE 2114329A DE 2114329 C3 DE2114329 C3 DE 2114329C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- penicillamine
- acid
- solution
- salt
- complex
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 title claims description 33
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N Penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 title claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 title claims 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- YJNKCBSZMMLWNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(N-acetylanilino)methyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C)CC1NC(C(O)=O)C(C)(C)S1 YJNKCBSZMMLWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- CZDHUFYOXKHLME-DFWYDOINSA-N (2S)-2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O CZDHUFYOXKHLME-DFWYDOINSA-N 0.000 claims description 4
- OPEGYZAATHKDEM-UHFFFAOYSA-N Penicilloic acid Chemical compound CC1(C)SC(C(NC=O)C(O)=O)NC1C(O)=O OPEGYZAATHKDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- ZBDOVHVJWVWSPQ-UHFFFAOYSA-N benzylpenilloaldehyde Chemical compound O=CCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZBDOVHVJWVWSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 claims 4
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 claims 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims 3
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 claims 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 claims 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 2
- -1 salt silver compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-methyl-4-oxohexa-2,5-dienoic acid Chemical compound OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940027985 antiseptics and disinfectants Silver compounds Drugs 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 229910052956 cinnabar Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 claims 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940100892 mercury compounds Drugs 0.000 claims 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 229940100890 silver compounds Drugs 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- LRWFMQCGNBOTQP-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-[[(2-phenylacetyl)amino]methyl]-1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound N1C(C(O)=O)C(C)(C)SC1CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 LRWFMQCGNBOTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUARKZBEFFVFRG-UHFFFAOYSA-N Silver sulfide Chemical compound [S-2].[Ag+].[Ag+] XUARKZBEFFVFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052946 acanthite Inorganic materials 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056910 silver sulfide Drugs 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-UHFFFAOYSA-M sodium;3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].O=C1N2C(C([O-])=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QXKXDIKCIPXUPL-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenemercury Chemical compound [Hg]=S QXKXDIKCIPXUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Ix
3 4
Weise aus Wasser Umkristallisieren kann. Ein solcher Schwefelwasserstoff wird das abfiltrierte Quecksilbermethodischer Schritt ist bei der Komplexbildung nach sulfid mit 11 Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit
dem bekannten Stand der Technik nicht möglich. wini mit dem Hauptfiltrat vereinigt und dieses unter
Zur Weiterverarbeitung des erfindungsgemäß herge- Vakuum zur Trockne eingedampft,
stellten Penicillamin-Hg(II)-Mercaptids wird dieses 5 Man erhält 182 g Penicillamin-Hydrochlorid (98%
in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel der Theorie). 99,43% D-Penicillamin-HCl; optische
suspendiert. Dann wird Schwefelwasserstoff einge- Drehung: [cc] f = —56°.
leitet. Das ausgefallene Quecksilbersulfid wird ab- .... ,. n . .„ . u , ,, ·■
filtriert und zur Erhöhung der Ausbeute an Penicill- d>
Umwandlung von PemciUamm-Hydrochlond
amin ausgewaschen; die Waschflüssigkeit wird mit dem io m dle Penicillamin-Base
Hauptfiltrat, das Penicillamin enthält, vereinigt. Zur Das gemäß c) erhaltene Hydrochlorid wird in
Gewinnung des Penicillamin wird das Filtrat unter 250 cm3 Methanol gelöst, die Lösung filtriert und mit
Vakuum eingedampft. 80 cm3 40%iger wäßriger Dimethylamin-Lösung auf
Man erhält hierbei unmittelbar die Base, was als einen pH-Wert von 3 eingestellt. Nach Eintreten der
besonderer Voneil gegenüber dem Stand der Technik 15 Kristallisation werden weitere 35 cm3 Dimethylamin-
zu gelten hat, gemäß dem man nur das Penicillamin- Lösung zugegeben; der pH-Wert steigt auf 4,5. Dann
Hydrochlorid erhält. Wenn man nach dem Verfahren wird die 500C warme Mischung auf 0 bis 5° C abge-
der Erfindung ebenfalls das Penicillamin-Hydro- kühlt. Die groben, glitzernden Kristalle werden abge-
chlorid aus irgendwelchen Gründen herstellen will, saugt, mit 150 cm3 90%igem Methanol gewaschen
so hat man das Mercaptid gemäß der Erfindung in 20 und getrocknet.
salzsaurer Lösung zu verarbeiten. Man löst das Mer- Man erhält 100 g Penicillamin (67% der Theorie),
captid in Salzsäure und geht sonst wie beschrieben vor. Reinheit über 99 %.
Bei Eindampfen des Filtrats erhält man das Penicillamin-Hydrochlorid. Dieses kann man dann in die B e i s ρ i e 1 2
Penicillaminbase überführen, indem man das Hydro- 25 .
Chlorid mit einer geeigneten Base, z. B. Diethylamin, _ . "ers ? U"g deS P™cMam™- ....
in alkoholischer Lösung umsetzt. Man erhält die Quecks.lber(II)-Mercapt.ds aus intermediär
Penicillaminbase in kristalliner Form. gebildeter Penicillosaure
Bei Eindampfen des Filtrats erhält man das Penicillamin-Hydrochlorid. Dieses kann man dann in die B e i s ρ i e 1 2
Penicillaminbase überführen, indem man das Hydro- 25 .
Chlorid mit einer geeigneten Base, z. B. Diethylamin, _ . "ers ? U"g deS P™cMam™- ....
in alkoholischer Lösung umsetzt. Man erhält die Quecks.lber(II)-Mercapt.ds aus intermediär
Penicillaminbase in kristalliner Form. gebildeter Penicillosaure
a) 372 g Penicillin G-Kaliumsalz (1 Mol) werden
B e i s ρ i e 1 1 30 in 200 cm3 Wasser und 180 cm3 20%iger Natronlauge
. „ „ , „ . . . gelöst, wobei Erwärmung auf 60 bis 700C eintritt.
π a) Herstellung des Penicillamin- Nach 1/ stunde werden unter Rühren langsam bei
QuecksilberdD-Mercaptids aus intermediär 8Qoc m cm3 konzentrierte Salzsäure der Dichte 1,19
gebildeter Penicillosaure eingetropft. Nach Abschluß der Decarboxylierung
372 g Penicillin G-Kaliumsalz (1 Mol) werden in 35 werden 16,5 cm3 20 %ige Natronlauge hinzugefügt. An-250
cm3 Wasser und 180 cm3 20%iger Natronlauge schließend werden nach dem Abkühlen 500 cm31 M
gelöst. Hierbei tritt Erwärmung auf 60 bis 70°C ein. methanolischer HgCl2-Lösung eingetropft. Es scheidet
Nach V« Stunde werden 8,3 cm3 konzentrierte Salz- sich kristallines Penicillamin-Quecksilber(Il)-Mercaptid
säure der Dichte 1,19 hinzugefügt. Dann wird unter aus. Dieses wird mit 200 cm3 50 %igem Methanol geRühren
ein Gemisch von 250 cm31 M methanolischer 40 waschen und getrocknet. Ausbeute 203 g (81 % der
HgClj-Lösung und 83 cm3 konzentrierter Salzsäure Theorie).
eingetropft, wobei Decarboxylierung eintritt. Es wer- b) An Stelle von Penicillin G-Kaliumsalz werden
den weitere 250 cm3 1 M methanolischer FIgCl8- 356 g Penicillin G-Natriumsalz (1 Mol) eingesetzt und
Lösung zugegeben, wobei sich kristallines Penicill- sonst wie unter a) beschrieben gearbeitet, wobei man
amin-Quecksilber(Il)-Mercaptid ausscheidet. 45 die gleiche Ausbeute an Penicillamin-Quecksilber(II)-
Das Mercaptid wird abgesaugt, mit 200 cm3 Mercaptid erhält.
50%igem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 194 g (78 % der Theorie). Beispiel 3
50%igem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 194 g (78 % der Theorie). Beispiel 3
b) Umwandlung des Mercaptids in D-Penicillamin 5o Herstellung des Penicillamin-Quecksilber(II)-
248gPenicillamin-QuecksiIber(II)-Mercaptid (1 Mol) Mercaptids aus Penillosäure
werden in 1,21 Wasser suspendiert. Dann wird 1 cm3 a) 326 g Benzylpenillosäure-Hydrat (1 Mol) werden
konzentrierte Salzsäure zur besseren Filtrierbarkeit in 250 cm3 Wasser und 165 cm3 20 %iger Natronlauge
des Sulfidniederschlages hinzugefügt. Nach Einleiten gelöst und unter Rühren langsam mit 500 cm3 1 M
von Schwefelwasserstoff wird das ausgefallene Queck- 55 methanolischer HgCl2-Lösung versetzt. Die ausge-
silbersulfid abfiltriert und mit 0,8 1 Wasser gewaschen. schiedenen Kristalle des Penicillamin-Quecksilber(II)-Die
Waschflüssigkeit wird mit dem Hauptfiltrat ver- Mercaptids werden abgesaugt, mit 200 cm3 50%igem
einigt und dieses zur Trockne eingedampft. Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 244 g
Man erhält 118 g Penicillamin (79% der Theorie). (98% der Theorie).
Chemische Reinheit: 99,5%; optische Drehung: 60 b) An Stelle einer methanolischen HgCI2-Lösung
[■*] » = -63,0°; pH-Wert der 1 %igen wäßrigen werden 160 g QuecksilbernI)-Acetat in 11 Methanol,
Lösung von D-Penicillamin: 5,0. 0,51 Wasser und 30 cm3 Essigsäure eingesetzt. Man
. .. .. , .. ., erhält das gleiche Ergebnis wie bei der Arbeitsweise
c) Umwandlung des Mercaptids gemäß a)
in D-Penicillamin-Hydrochlorid 65 B c) £s werden 250 cma einer 2 M Lösung von Hgc,t
248gPenicillamin-Quecksilber(II)-Mercaptid(lMol) in Methanol-Acetan (1:1) verwendet. Man erhält
werden in 500 cm3 Wasser und 83 cm3 konzentrierter 174 g Penicillamin-QuecksilberillJ-Mercaptid (70%
Salzsäure der Dichte 1,19 gelöst. Nach Einleiten von der Theorie).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Penicillamin üblich aufgearbeitet.
und/oder dessen üblichen pharmazeutisch vertrag- 5 Die bekannten Verfahren weisen mehrere Nachteile
liehen Säureadditionssalzen durch hydrolytischen auf. Einmal muß bei ihnen mit großen Volumina der
Abbau eines Penicillins via Penicillosäure und Reaktionslösungen gearbeitet werden, aa die ver-Penillosäure
und deren Umsetzung mit einem wendeten Quecksilberverbindungen in Wasser ver-Hg(II)-SaIz,
dadurch gekennzeichne·, hältnismäßig schwer löslich sind. Ferner muß bei
daß man die Hydrolyselösung oder eine Penicillo- io einem Molverhältnis der Quecksilberverbindung zu
oder Penillosäurelösung mit einer Hg(II)-SaIz- Penicillo- bzw. Penillosäure von mindestens 1:1 gelösung
in Methanol, Äthanol, Aceton oder Me- arbeitet werden. Das bedeutet, daß von den Queckthanol/Aceton
im Verhältnis 0,5 Mol Hg(II)-SaIz silberverbindungen verhältnismäßig große Mengen
zu 1 Mol des gebildeten Penicillamins umsetzt eingesetzt werden müssen. Dies ist nachteilig, da die
und das ausgefällte Penicillamin-Hg(II)-Mercaptid 15 Quecksilberverbindungen in der ganzen Welt teuer
in an sich bekannter Weise auf Penicillamin oder sind.
sein Hydrochlorid aufarbeitet und gegebenenfalls Die bei den bekannten Verfahren als Ausgangs-
in ein anderes übliches pharmazeutisch vertrag- produkt hergestellte Penicillamin-Hg(II)-komplexverliches
Säureadditionssalz überführt. bindung fällt nicht kristallin an. Es ist daher schwierig,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 20 sie zu reinigen, insbesondere sie von dem Penillozeichnet,
daß man eine 1 M methanolische HgCl2- aldehyd zu befreien, der bei Weiterverarbeitung der
Lösung ?ur Ausfällung des Mercaptids verwendet. besagten Komplexverbindung zu Penicillamin dessen
Ausbeute verringert.
Die Erfindung hilft den geschilderten Nachteilen
Die Erfindung hilft den geschilderten Nachteilen
25 ab. Erreicht wird dies durch das eingangs geschilderte
Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Hydrolyselösung oder eine Penicillo- oder Penillo-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung säurelösung mit einer Hg(II)-Salzlösung in Methanol,
von Penicillamin und/oder dessen üblichen pharma- Äthanol, Aceton oder Methanol'Aceton im Verhältnis
zeutisch verträglichen Säureadditionssalzen durch 30 0,5 Mol Hg(II)-SaIz zu 1 Mol des gebildeten Penicillhydrolytischen
Abbau eines Penicillins via Penicillo- amins umsetzt, das ausgefällte Penicillamin-Hg(II)-säure
und Penillosäure und deren Umsetzung mit Mercaptid in an sich bekannter Weise auf Penicilleinem
Hg(II)-SaIz. amin oder sein Hydrochlorid aufarbeitet und gege-
Es ist bekannt, Penicillamin durch hydrolytischen benenfalls in ein anderes, übliches pharmazeutisch
Abbau von Penicillin zu gewinnen. Nach den bri- 35 verträgliches Säureadditionssalz überführt,
tischen Patentschriften 8 54 339 und 9 59 817 werden Vorteilhafterweise verwendet man eine 1 M metha-
tischen Patentschriften 8 54 339 und 9 59 817 werden Vorteilhafterweise verwendet man eine 1 M metha-
Penicilline durch alkalische Hydrolyse in die ent- nolische HgC)2-Lösung zur Ausfällung des Mersprechende
Penicillosäure übergeführt. Diese wird nach captids.
Extraktion durch ein organisches Lösungsmittel, z. B. Nach dem Verfahren der Erfindung kann man mit
n-Butanol, isoliert und durch Decarboxylierung bei 40 wesentlich kleineren Flüssigkeitsvolumina der Reerhöhter
Temperatur unter vermindertem Druck in die aktionslösungen arbeiten; größenordnungsmäßig etwa
entsprechende Penillosäure umgewandelt. mit einem Zehntel. Dies ergibt sich aus folgender
Das Natriumsalz der Penillosäure wird mit mehr Betrachtung:
als 0,7 aber weniger als 1,5 stöchiometrischen Äqui- Bei 200C lösen sich bis 50 g Hg(II)-chlorid in 100 g
valenten Hg(II)-halogenid oder einem Hg(II)-salz in 45 Alkohol gegenüber 7,4 g in 100 g Wasser. Es kann also
Gegenwart von Halogenionen in wäßriger Lösung bei mit einer konzentrierteren Lösung gearbeitet werden,
einer Temperatur zwischen 0 und 200C umgesetzt. von der im übrigen ein geringeres Volumen erforder-Hierbei
entsteht ein Penicillamin-Hg(II)-halogenid lieh ist, weil das Molverhältnis gemäß der Erfindung
1:1-Komplex, der abfiltriert und von dem Neben- günstiger ist als das bekannte Molverhältnis,
produkt Penilloaldehyd und dem anorganischen Salz 5° Das erfindungsgemäß hergestellte Penicillamindurch Waschen und Aufschlämmen gründlich befreit Hg(NVMercaptid ist ein 2:1-Komplex. Er hat den werden muß. Vorzug gegenüber den erwähnten 1 : 1 Komplexver-
produkt Penilloaldehyd und dem anorganischen Salz 5° Das erfindungsgemäß hergestellte Penicillamindurch Waschen und Aufschlämmen gründlich befreit Hg(NVMercaptid ist ein 2:1-Komplex. Er hat den werden muß. Vorzug gegenüber den erwähnten 1 : 1 Komplexver-
Der Komplex wird in Wasser suspendiert und durch bindungen nach dem bekannten Stand der Technik,
Schwefelwasserstoff zersetzt. Das Filtrat der HgS- daß er besser zugänglich ist und daher ein sehr ge-Fällung
wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. 55 eignetes Ausgangsmaterial für die Herstellung von
Hierbei erhält man Penicillamin-Hydrochlorid. Dieses Penicillamin darstellt.
wird zur Reinigung mit Aceton umgesetzt. Es ent- Als besonderer Vorteil der Erfindung gegenüber
steht Isopropylidenpenicillamin-hydrochlorid, das man den bekannten Verfahren ist hervorzuheben, daß es in
durch Einwirkung einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, einfacher Weise gelingt, den bei der Umsetzung mit
bei erhöhter Temperatur wieder in Penicillamin- 60 der Quecksilberverbindung als Nebenprodukt enthydrochlorid
umwandelt. stehenden Penilloaldehyd zu entfernen. Dieser bleibt
Nach der US-Patentschrift 32 81 461 wird, wie nach nämlich als Acetal in Lösung und kann ohne jede
dem Verfahren der obigen britischen Patentschriften, Schwierigkeit durch Filtrieren des kristallin anfallen-Penillosäure
mit einem Hg(II)-salz behandelt. Der den Penicillamin-Hg(IT)-Mercaptids abgetrennt und
entstehende Hg(II)-chloridkompIex des Penicillamins 65 aus dem Rückstand durch Auswaschen mit wäßrigem
wird hier jedoch durch Säurezusatz in Lösung ge- Alkohol entfernt werden.
halten, und das Nebenprodukt Penilloaldehyd wird Es bedeutet auch noch einen Vorteil, daß man das
durch Extraktion mittels organischer Lösungsmittel besagte Mercaptid naci der Erfindung in einfacher
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19712114329 DE2114329C3 (de) | 1971-03-24 | Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und/oder dessen üblichen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen | |
AT158072A AT315369B (de) | 1971-03-24 | 1972-02-28 | Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen |
NL7202985A NL7202985A (de) | 1971-03-24 | 1972-03-07 | |
BE780666A BE780666A (fr) | 1971-03-24 | 1972-03-15 | Procede de preparation de penicillamine et de ses sels d'addition acidepharmaceutiquement compatibles |
US236962A US3894067A (en) | 1971-03-24 | 1972-03-22 | Production of penicillamine-mercuric-mercaptide and of penicillamine and acid addition salts of penicillamine |
GB1367872A GB1334206A (en) | 1971-03-24 | 1972-03-23 | Process for the preparation of penicillamine and the pharma ceutically compatible acid addition salts thereof |
JP2906072A JPS5516134B1 (de) | 1971-03-24 | 1972-03-24 | |
US05/518,872 US3968154A (en) | 1971-03-24 | 1974-10-29 | Method of producing penicillamine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19712114329 DE2114329C3 (de) | 1971-03-24 | Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und/oder dessen üblichen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2114329A1 DE2114329A1 (de) | 1972-10-12 |
DE2114329B2 DE2114329B2 (de) | 1976-05-13 |
DE2114329C3 true DE2114329C3 (de) | 1976-12-30 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2858771C2 (de) | ||
EP0024525A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Luciferin und seinen Derivaten | |
DE2114329C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und/oder dessen üblichen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen | |
CH380746A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine | |
DE949742C (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Allylnormorphin aus Normorphin und Allylhalogenid | |
DE1795344A1 (de) | 3-Amino-isothiazole | |
DE2114329B2 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillamin und/oder dessen ueblichen pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzen | |
DE2123555C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 21-Desoxy-21-N-(N>-methylpiperazinyl)prednisolon und dessen Salzen | |
DE887816C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Nitrophenyl-2-amino-propan-1, 3-diolderivaten | |
DE902848C (de) | Verfahren zur Herstellung von ª-Oxybutyrolacton | |
DE2026506C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen | |
CH451961A (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsäureestern | |
DE2335714C3 (de) | Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen von Pyridoxinestern | |
DE948333C (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, anticholinergisch wirksamer quartaerer Ammoniumsalze | |
US1219575A (en) | Cephaelin allyl ether and process for making same. | |
AT378190B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen oximen | |
AT273959B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten | |
DE1595875C (de) | Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2122056A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Viquidil | |
DE1076135B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
DE1212955B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Salicylamid-O-essigsaeure-estern | |
DE2210121B2 (de) | Pyrido eckige Klammer auf 2,3-b eckige Klammer zu indole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1058513B (de) | Verfahren zur Gewinnung von reinem Phenoxymethylpenicillin | |
DE1923620B2 (de) | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cyclohexene bzw. von deren Salzen | |
DE1037458B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Aza-6-tertiaer-amino-niedrigmolekularalkyl-amino-9-methyl-thioxanthonen |