DE2113793A1 - Thioxanthenderivate und ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparat - Google Patents

Description

SOCIETE GENERALE DE RECKERCrISS ET D«APPLICATIONS SCIEIiTIFIQUES 10, rue Cl6rnent Marot, Paris 8, Prankreich

" Thioxanthenderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparat "

Priorität: 25. März 1970, Grossbritannien, Nr. 14594/70

Die Erfindung betrifft neue Thioxaiithenderivate der allgemeinen Pormel I und II

(D

(ID

in der R ein Viasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyreat mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Tri fluorine thyl- oder eine Dialkylsulfamy!gruppe bedeutet, η den Wert 0, 1 oder 2 und m den Wert 1 oder 2 hat und die Gruppierung >A-B- den Rest >C=CH-, >CH-CH-, >CH-C-_f >CH-CH₅- oder >CH- und die Grup-

OH 0
pierung >A-D- den Rest >C=CH-, >CH-CK-, VCH-C-, oder

I t»

GH O

)CH-CHo- darstellt, und ihre' Salze mit Säuren und quartären

Ammoniums alζ e.

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Spezielle Beispiele für Verbindungen der -Evirlii'JLun-: cin-I:

3-Chinuclidinyl-9-thiccanthen, . 3-Chinuclidinylmethyl-9-thioxanthen, ^-Chinuclidinylcarbonyl-g-thioxanthen, 3-Chinαclidinylhydroxymethyl-9-thioxanthen, 3-Chinuclidinylmethyl-9-tMoxanthen-10-oxid, 3-Chinuclidinylmethylen-9-thioxanthen, 3-Ghinuclidinyl-9-(2-chlorthioxanthen), 3-Chinuclidinylmethyl-9-(2-chlorthioxanthen), 3~Ghinuclidinylmet?iylen-9-(2-chlorthioxanthen), 3-Chinuclidinyl-9~(4-äthylthioxanthen), 3-Chinuclidinyl-9-(3-methoxythioxanthen), 3-Chinuclidinylmethyl-9-(2-trifluormethylthioxanthen), 3-Chinuclidi^iylmethyl-9-( 2-dimethylsulfarnylthioxanthen), 3-Chinuclidinyl-9-thioxanthen-10-oxid, 3-Chinuclidinylmethyl-9-(2-chlorthioxanthen)-10-oxid, 3-ChinuclidinylniethyIen-9-(2-chlorthioxanthen)-10-oxid, 3-Chinuclidinyl-9-thioxanthen-10,10-dioxid, 3—Chinuclidinylmothylen-9-thioxanthen-lO,10-dioxid, 2-Chinuclidinyläthyl-9~thioxanthen, 2-Ghinuclidinylpropyl-9-(2-chlorthioxanthen), 2-Chinuclidinyläthyl-9-thioxanthen-10-oxid und 2-Chinuclidinylathy1-9-thioxanthen-10,10-dioxid..

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in an sich bekannter Weise (a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppierung >A-B- den Rest ^CH- darstellt, ein Thioxanthen der allgemeinen Formel III

(III)

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in der H die in Anspruch 1 angehobene Bedeutung hat, tils Alkaliine tall salz mit einem Arylsulfonyloxy- oder Alkyl oUi.fonylor.y-3~ chinuclidin kondensiert,

(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der die Gruppierung >A-B- den Rest >ΟΗ-ΟΗ~- darstellt, das Thioxanthen der allgemeinen Formel III als Alkalimetallsals mit einem 3-Chinuclidinmethy!halogenid der allgemeinen Formel IV

^0II2"^x

in der X ein Kalogenatom oder eine Sulfonsaureeatergruppe bedeutet, kondensiert,

(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Forme] T, in der die Gruppierung >A-B- den Rest >CH-G- darstellt, das

It

O Thioxanthen der allgemeinen Formel III als Alkalimetallsalz mit

einem jJ-Chinuclidinderivat der allgemeinen Formel V

CO-Y

(V)

in der Y ein Chloratom oder einen Alkoxyrest mit 1 "bis 4- C-Atomen ist_r kondensiert,

(d) zur Heimstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,

in der die Gruppierung >A-B- den Rest ^CH-CH- darstellt, die

OH nach (c) erhaltene Verbindung reduziert,

(e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppier.-·.. . ^A-B- den Rest ) C=CH- darstellt, entweder die nach (d) erhaltene Verbindung oder eine Verbindung

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der allgemeinen Formel Vl oder VII

(VII)-in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dehydrati—

siert, und

(f) zur Herstellung ^von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Gruppierung /A-D- den Rest ^CH-CH₉- darstellt, das * Thioxanthen der allgemeinen Formel III als Alkalimetallßalz mit einem 2-Chinuclidinalkylhalogenid der allgemeinen Formel VIII ■ '■ - ' ^:; "■"■'.-

¹Sl^(CH₉L-CII₉-X

^{2 m} 2 - (VIII)

in der m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Haloge.natom ist, kondensiert,

(g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,

k in der die Gruppierung )A-D- den Rest /CH-C- darstellt, das Ψ- «ι .

Thioxanthen der allgemeinen Formel TIT als Alkalimetallsalz miteinem .2-Chinuclidinderivat der allgemeinen Formel IX

(CH₂) -CO-Y

.. ■ (IX)

in der m_und Y die vorstehende Bedeutung .haben, kondensiert, (h) ZU2?-."Herstellung.^VL'^U Verbindungen der. allgornoinen Formel Jl,

in der die Gruppierung >A-D- den Rest >CH-CH- darstellt, die

OH nach (g) erhaltene Verbindung reduziert,

(i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Gruppierung ^)A-D- den Rest >C-CH- darstellt, entweder die nach (h) erhaltene Verbindung oder eine Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI

c. ^v d m

(X) (χι)

in der R und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert und gegebenenfalls die nach (a) bis (i) erhaltene Verbindung, in der η .den Wert 0 hat, mit einem Oxydationsmittel zum entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon oxydiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch" Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem Quaternierungsmittel in ein Säureadditionssalz bzw. quartäres Ammoniumsalz überführt.

Die Dehydratisierung der Alkohole der allgemeinen Formel VI und X bzw. der gemäss (d) oder (h) hergestellten Alkohole kann in üblicher Weise durch Erhitzen in Gegenwart eines üblichen Dehydratisierungsmittels, wie Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid, oder einer starken Säure, wie Salzsäure oder Methansulfonsäure, gegebenenfalls in Essigsäure oder Äthanol, erfolgen. Die SuIfoxidverbindungen der allgemeinen Formel VII und XI werden vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid dehydratisiert.

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Die Alkohole der allgemeinen formel YI un-i X können in ?^rr_t der freien Base oder als Säureadditionssalze ei!i,joBüt::t word en.

V/enn R kein V/asserstoffatom bedeutet, liegen die äthyienisenen Verbindungen im allgemeinen als Gemisch der geometrischen Isomeren vor, die durch Chromatographie oder fraktioniertes
Kristallisieren der Basen oder der entsprechenden Salze getrennt werden können.

Zur Herstellung von Alkoholen, deren Hydroxylgruppe sich am C_c, des Thioxanthene befindet, setzt man ein Keton der allgemeinen Formel XII

(XII)

in der R die oben, angegebene Bedeutung hat, mit einem Organometallderivat, z.B. einer Grignardverbindung der allgemeinen
Formel XIII

(TJ- CH₂-(CH₂)_m-Mg-X

(XIII)

um, in der X und m die oben angegebene Bedeutung haben.

Es wurde gefunden, dass sich die Grignardverbindungen der allgemeinen Formel XIIl vorzugsweise durch Umsetzen von Magnesium mit den entsprechenden Halogeniden in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphorsäuretrianid in Gegenwart von Äthylmaghesiumbromid herstellen lassen. Die Umsetzungeiner so
erhaltenen Grignardverbindung mit 'dem Keton der allgemeinen

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Formel XlI erfolgt. In allgemeinen bei I: nun te nip era tür ο-λογ unter leiehlem iyrwärrien. Xd ο erhaltenen liagnecn uradcri v?J.e werdc-ii ii:; Eic bad in schwach .sauren Medium oaer in einem Mod ium mit airiem TXj-vvert von '/ bis 8 hydrolysiert.

Die Reduktion gernüßs Verfahrens v/eise (d) bzw. (h) kann katalytisch oder mix einem kouiplexen Hetallhydrid, z.J3. mit Lithiumaluminiumhydrjd in Äther durch Erhitzen unter Rückriusß, erfolgen. Die erhaltenen Alkohole liegen im allgemeinen als Gemisch der optischen Isomeren vor, welche z.B. durch fraktionierte Ki\L st al Ii s at lon getrennt werden können.

Die Herstellung der Ketone gemäss (c) bzw. (g) erfolgt durch Kondensation eines Alka.1 imetallnalzes eines Thioxanthers de=* allgemeinen Formel III mit einem Chinuclidinderivat der allgemeinen Formel V bzw. JX

^C0"^Y

(V) (IX)

wobei in dex^ Formel V und IX Y ein Chloratom oder einen Al koxyrect mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. eine Methoxygruppe, bedeutet.

Zur Herstellung der Alkalimetall lsalze wird das Thioxanthen der allgemeinen Foi-mel III mit einer alkaliorganischen Verbindung, z.B. ButylIithiura in Tetrahydrofuran, Kaphthalinn£itrium in Tetrahydrofuran oder llatriumamid in einem Kohlenwasserstoff, umgesetzt. Lic KcriüöiiGa.tiO!! des so erhaltenen Alkali mo tall saJ r;c α des Thioxanthene der allgemeinen Formel III mit dem Chinuclidinderivat erfolgt im allgemeinen bei Rauinbernperatur oder durch

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ORtQfNAL

-S-

leichtes Erwärmen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines für die Herstellung des Alkalimetallsalzes verwendeten Lösungsmittels.

Die Verfahrensweisen (a), (b) und (f) werden vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere in dem bei der Herstellung des Metallderivats der allgemeinen Formel III verwendeten Lösungsmittel, bei der Siedetemperatur .des Lösungsmittels durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, die eine Sulfoxid- bzw. Sulfongruppe enthalten (n = 1 bzw. 2), können folgendermassen hergestellt werden:

Zur Herstellung der Sulfoxide werden die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, in der η = 0 ist, nach bekannten Methoden schonend oxydiert, vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid in stöchiometrischen Mengen in Gegenwart von Essigsäure oder einer wässrigen Lösung von Natriummetaperjodat. Im letzten Fall setzt man die zu oxydierende Verbindung vorzugsweise in Form des Salzes, z.B. in Form des Hydrochlorids oder Methansulfonats, ein.

Die so erhaltenen Verbindungen liegen im allgemeinen als Gemisch der optischen Isomeren vor, die durch fraktionierte Kristallisation getrennt v/erden können.

Zur Herstellung der Sulfone werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, in der η den Wert 0 oder 1 hat, nach bekannten Methoden, z.B. mit Wasserstoffperoxid im Überschuss in Gegenwart von Essigsäure oder wässriger Salpetersäure oder

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einer organischen Persäure, oxydiert.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII und IX sind zum Teil bekannt und werden nach bekannten Methoden hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII und XIV

(XIV) (XV)

in der X und Y die oben angegebene Bedeutung naben, sind neu und können folgendermassen hergestellt werden:

a) Umwandlung des 2-Hydroxymethylchinuclidins (hergestellt nach Prelog und Mitarb., Liebigs Annalen der Chemie, Band 545 (1940), Seite 259) nach bekannten Verfahren, in einen reaktionsfähigen Ester, z.B. ein Halogenid oder Sulfonsäureester. !lach dem von Prelog und Mitarb, beschriebenen Verfahren erhält man insbesondere das 2-Chlormethylchinuclidin.

b) Umsetzen des gemäss (a)·erhaltenen Derivats mit einem Alkalimetallcyanid in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur, die je nach Art des eingesetzten Esters und des verwen- , deten Lösungsmittels zwischen 80 und 100 G liegt.

c) Verseifung dea gemäss (b) erhaltenen Nitrile durch Umsetzen mit einer anorganischen Säure in wässriger Lösung zu 2-Chinuclidinylessigsäure, die in Form des Säureadditionssalzes erhalten wird.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der Y ein Chlor·- atom oder einen Alkoxyrest. mit 1 bis ^}i C-Atomen bedeutet, können in an sich bekannter Weise aus 2-Chinuclidinylessigsäure hergestellt werden.

Durch Reduktion des Eaters mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man 2-Chinuclidinyläthanol, das nach bekannten Methoden in die entsprechenden Halogenverbindungen der allgemeinen Formel XV überführt wird, in der X die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Verbindungen der Erfindung können z.B. durch Destillation, Kristallisation, Chromatographie oder durch Überführen in das Salz und Freisetzen der Base durch Behandlung des Salzes in alkalischem Medium, gereinigt werden.

Zur Herstellung der Salze werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II entweder mit einer organischen oder einer anorganischen Säure in einem lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, Äther, Keton oder chlorierten Kohlenwasserstoff, umgesetzt. Die quartären Ammoniumsalze werden durch Umsetzen mit einem alkylierend wirkenden organischen oder anorganischen Ester, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen erhalten.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Antihiataniinica, Antichülinergica, Mittel zur Behandlung das ZentralnorvensysteniG, Neuroloptici, Tranquilizer una Jiutidoproosiva.

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Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 51»2 g naphthalin in 400 eil wasserfreiem Tetrahydrofuran und 9,2 g Natrium wird unter Stickstoff 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die grüne Lösung unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 79,3 g Thioxanthe'n in 600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und dann 24 Stunden gerührt. Die dunkelbraune Lösung wird innerhalb von 45 Minuten mit einer Lösung aus 53,5 g 3-Phenylsulfonyloxy'chinuclidin in 170 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und Io Stunden gerührt. Anschliessond wird das Reaktionsgemisch langsam mit 100 ml Wasser versetzt. Dann wird das Tetrahydrofuran.bei 30 C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand \vird mit 200 ml Wasser und 300 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird gerührt und filtriert. Das nicht identifizierte unlösliche Produkt wird zweimal mit 50 ml V/asser und zweimal mit 50 ml Benzol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte FiItrat wird in eine organische und eine wässrige Phase getrennt. Die wässrige Phase wird dreimal mit insgesamt G00 ml Benzol extrahiert. Die mit den Ben:;olextrakl'.;:: voriOi.X« organische? Phase wird dre::i_:al rr.it inS^esam"I. 550 ml einer In J-Iοthan;;u 1 foηsäurelös\w.r behandelt. Die so or-

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haltene saure lösung wird mit 200 ml Benzol gev/aschen. Anschliessend wird die saure Lösung abgekühlt und mit 80 ml einer 10 η natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene "Öl wird dreimal mit insgesamt 650 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden fünfmal mit insgesamt 1.250 ml Wasser gev/aschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 46 g eines festen gelben Produktes erhalten. Uach Umkristallisieren aus 700 ml siedendem Aceton werden 23,7 g 3-Chinuclidinyl-9-thioxanthen vom P. 170⁰C erhalten.

Das 3-Phenylsulfonyloxychinuclidin kann nach Miklhina und Mitarb., J. Gen. Chem. URSS, Band 30 (I960) Seite 2943, hergestellt werden.

Beispiel 2 3-Chinuclidinylmethyl-9-thioxanthen

4,5 g Thioxanthen in 25 ml wasserfreiem Xylol werden mit 2 ml einer 50prozentigen Suspension von Natriumamid in Xylol versetzt. Das Gemisch wird gerührt und bis zum Siedepunkt erhitzt. Das Gemisch wird innerhalb von 90 Minuten mit einer Lösung aus 3,9 g 3-ChIormethylchinuclidin in 12,5 ml wasserfreiem Xylol versetzt. Dieses Gemisch wird anschliessend unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in ein Gemisch aus

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100 ml V/asser und 100 ml Äther gegossen. Eine geringe Menge unlöslichen Materials wird abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte FiItrat wird in eine organische und eine wässrige Phase getrennt. Die organische Phase wird zweimal mit insgesamt 70 ml einer 1 η wässrigen Salzsäurelösung extrahiert. Die vereinigten Saizsäureextrakte werden zweimal mit insgesamt 40 ml Äther gewaschen und anschliesserid unter Kühlen mit 8 ml 10 η Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird zweimal mit insgesamt 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dreimal mit insgesamt 300 ml destilliertem V/asser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Äthers wird das Volumen der Lösung auf 1/10 verringert. Nach dem Abkühlen der lösung wird der ausgefallene Niederschlag abzentrifugiert. Es werden 4»8 g 3-Chinuclidinylmethyl-9-th'ioxanthen vom F. 132 C erhalten.

Das jJ-Chlormethylchinuclidin kann aus 3-Chlormethylehinuclidinhydrochlorid in alkalischem Medium nach Grob und Mitarb., HeIv. Ghim. Acta, Band 37 (1954), Seite 1689, hergestellt werden.

Beispiel 3

3-Chinuclldinylcarbonyl-9-thioxanthen

O=C

Ein Gemisch aus 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 18 ml einer 20prozentigen Lösung^ von Butvllithium in Hexan unter

Stickstoff wird auf τ-5 G abgekühlt und laarsan sii l ci.-or Löjur?.--: •von 8 g Thioxanthen in 70 ml wasserfreien Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene braune lösung wird sodarai 4 Stuiraen gerührt, wobei man die "Temperatur bis auf 2Q°C-ansteigen lässt. Das Geraisch wird dann innerhalb von 15 Minuten rflit einer Lösung von 3,5 g 3-Äthoxyearbonylehinuc lidin in 30 al wasserfrei ep Tetrahydrofuran versetzt. Mach weiterem Rühren bei Raumtenpe.ratur während 90 Minuten wird die erhaltene schmutzig—gelbe Lösung mit 20 ml Wasser versetzt. Das Tetrahydrofuran und Hexan wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Suspension wird mit 20 ml "Wasser und 50 ml Benzol versetzt. Eine geringe Menge unlöslichen Materials wird abfiltriert und mit 20 ml Wasser sowie zweimal mit 20 ml Benzol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird in eine organische und eine wässrige Phase getrennt. liie wässrige Phase wird- mit 20 ml Benzol extrahiert. Die mit dem Benzolextrakt vereinigte organische Phase wird zweimal mit 20 Eil 1 η wässriger Methansulfonsäurelösung und viermal mit 10 ml V/asser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit 5 ml 10 η Natronlauge alkalisch gemacht. Der ausgefallene Niederschlag wird zweimal mit insgesamt 100 .ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden viermal mit insgesamt 40 ml destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtx'iert und zur Trockene eingedampft. Ss werden 4,8 g eines pastösen Rückstands erhalten, de-r nach Behandeln mit 20 ml Petroläther 4 g 3-Chinuclidinylcarbonyl-9-thioxanthen voaa F. 123 bis 124°C ergibt.

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Das 3-£thoxycarbonylchinuclidin Kann riac.i dom Verfahren von Miknlina und Hitarb., Khira Geteretsikl. Soedin. Akad Ilauk S33R (1966 Seite 243 bis 249, hergestellt werden.

Beispiel · A- 3-Chinuclidinylhydroxymethy1-9-thioxanthen

Eine Suspension von 1,48 g laithiumaluniniumhydrid in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird innerhalb v_On 1 Stunde unter Stickstoff bei 5⁰C mit einer Lösung von 13,06 g 3-Chinuclidinylc-arbonyl-9-thioxanthen in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Hach einständigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 0°C abgekühlt. Bas Gemisch wix'd dann langsam mit 1,8 ml V/asser, 1,31 al einer wässrigen 5 η Natriumcarbonatlösung und 6,5 nil Wasser versetzt und an sch lies send 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das unlöslicne Material wird ab-' filtriert und zweimal mit 50 ml Tetrahydrofuran, dreimal mit 50 ml kaltem Benzol und einmal mit 150 ml warmem Benzol gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 11 g Feststoff erhalten, der in 65 ml Diäthyläther suspendiert wird. Die Suspension v/ird 30 Minuten gerührt und auf 5°C abgekühlt. Die erhaltenen weissen Kristalle werden abfiltriert und vierr,'i-.: i.'ili If; nl IXiälhy l/ilher ^ewaschei·. Es werden 8 g J-Chinuclid JnyJ ri./'iro.v./;r.»t? ./i-9-thJoximthen vom P. 201 C erhalten. Durch

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Kristallisieren aus Methyläthylketon wird die reine Verbindung vom F. 204 C erhalten.

Beispiel 5

3-GhinuGlidinylmethyl~9-thioxanthen-10-oxid

0,88 g Methansulfonsäure in 18 ml Essigsäure werden mit 2,93 g 3-Chinuclidinylmethyl-9-thioxanthen versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf 15 C abgekühlt und tropfenweise mit 4,4 ml einer Lösung von 31,5prozentigem, mit Essigsäure auf das Fünffache

verdünntem Wasserstoffperoxid versetzt. Die erhaltene Lösung wird anschiiessend 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise in 80 ml 5 η Natronlauge gegeben, die auf etwa 10⁰C abgekühlt wurde. Das Gemisch wird dreimal mit insgesamt 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden dreimal mit insgesamt 150 ml destilliertem V/asser gewaschen und anschiiessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 3 g des Isomerengemisches von ^-Chinuclidinylmethyl-g-thioxanthen-lO-oxid erhalten.

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Beispiel 6 3-Chinuclidinylmethylen-9--thioxanthen

CH

a) Herstellung aus 3-Chinuclidinylmethyl-9-thioxanthen-10-oxid Eine Lösung von 9,12 g des Isomerengemisches von 3-Chinuclidinylmethyl-9-thioxanthen-lO-oxid in 100 ml Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Essigsäureanhydrid wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der braune Rückstand wird in einem Gemisch aus 65 ml destilliertem V/asser und 30 ml 1 η Methansulfonsäure gelöst. Die wässrige lösung wird dreimal mit 50 ml Benzol gewaschen und anschliessend mit 10 η Natronlauge auf einen p_H~Wert von 2 eingestellt. Das unlösliche Material wird dreimal mit insgesamt 350 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden dreimal mit insgesamt I50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es werden 7,8 g eines festen Rückstandes erhalten. Nach Umkristallisieren aus 40 ml siedendem Aceton werden 4,5 g 3-Chinuclidinylme.thylen-9-thioxanthen vom 3?. 142 bis 143°C erhalten.

b) Herstellung aus 3-0hinuclidinylhydroxymethyl-9-thioxanthen Eine Suspension veh 3,37 g 3-Chinuclidinylhydroxynethyl-9-thioxanthen in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 3 ml einer

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gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform aufgenommen, und das Chloroform wird anschliessend eingedampft. Dieser Vorgang wird einrr.al wiederholt. Der erhaltene Peststoff wird in 20 ml Pyri-din gelöst und bei 20 C mit einer lösung aus 5 ml Phosphoroxychlorid in 10 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wird innerhalb von 1 Stunde auf 80 C erhitzt, dann abgekühlt, und in 200 ml Eiswasser gegeben. Der powert der erhaltenen Lösung wird mit 50 ml 10 η Natronlauge auf 11 eingestellt. Diese Lösung wird dreimal mit 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte v/erden fünfmal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 3 g eines roten Öls erhalten, das in ■ ΙΟ ml Methyläthylketon gelöst wird. Nach 15stündigem Stehen bei 0 C werden 0,1 g 3-Chinuclidinylhydroxymethyl-9-thioxanthen vom F. 142⁰C isoliert.

Beispiel 7 3-Chinuclidin.yl-9-(2-chlorthioxanthen)

16,5 ml einer 25prozentigen Lösung von Butyllithium in Hexan werden bei 20⁰C unter Stickstoff mit 50 ml wasserfreiem Äther und anschliessend mit einer Lösung aus 9,3 g 2-Chlorthioxantheii in 250 ml wasserfreiem Äther versetzt. Hach 17stündigem Rühren

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bei Raumtemperatur wird das Gemisch innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 5»34 g 3-Phenylsulfonyluxychinuclidin in 100 ml wasserfreiem Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden gerührt. Dann wer&en 100 ml Wasser hinzugesetzt, das Gemisch wird gerührt und dekantiert. 'Die wässrige Lösung wird zweimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wird dreimal mit insgesamt 100 ml einer wässrigen 1 η Methansulf onsäurelösung und anschliessend dreimal mit 10 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 100 ml Äther gewaschen und anschliessend mit 15 ml 10 η Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird zweimal mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Kach Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck erhält man 4,9 g eines Öls, das nach Auflösen in 40 ml Äther 1,1 g eines Gemisches der optischen Isomeren von 3-Chinuclidinyl-9-(2-chlorthioxanthen) vom P. 165°C ergibt.

Durch fraktioniertes Kristallisieren aus Methyläthylketon erhält man 3-Chinuclidinyl-9-(2-chlorthioxanthen) vom F. 193°G.

Beispiel 8 3-Chinuclidinylmethyl-9-(2~chlorthioxanthen)

9,3 g 2-Chlorthioxanthen in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran

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werden unter Stickstoff mit einer Löoung von 2,9 g 3-Chlorme— thylchinuclidin in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird auf 0 C abgekühlt, anschliessend innerhalb von 60 Minuten mit 22 ml einer 2 m PhenylIithiumlösung in einem Benzol-Ather-Gemisch versetzt und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch mit 50 ml Wasser versetzt. Die organischen Lösungsmittel v/erden unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Zugabe von 40 ml Wasser wird die wässrige Lösung dreimal mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte v/erden viermal mit 50 ml Wasser gewaschen und dreimal mit insgesamt 60 ml einer wässrigen 1 η Methansulfonsäurelösung und anschliessend dreimal mit 25 ml V/asser extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit insgesamt 100 ml Äther gewaschen und mit 9 ml 10 η Watronlauge alkalisch gemacht. Das erhaltene Öl wird dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte v/erden viermal mit insgesamt' 150 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren-des Äthers unter vermindertem Druck werden 5,3g Rohprodukt in Form eines · Öls erhalten. Die.ses Öl wird mit 15 ml Aceton versetzt. Diese Lösung wird mit 15 ml Äther und 4 ml 4 η Methansulfonsäurelösung in Äthanol versetzt. Es werden 1,6 g 3-Ohinuclidinylmethyl-9-(2-chlorthioxanthen)-methansulfOnat vom F. 192°C erhalten, das durch Zersetzung in alkalischem Medium und Umkristallisieren der Base aus Äther das 3-Ohj.iiuelidin.ylmethyl-9-(2-chlorthioxanthen) vom F. 154°C ergibt.

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B ο i ξ τ) i - e 1 9 3-Ch.inuclidin.ylnie thylgn-9- (2-chlor thiolan,the α j

Eine Lösung von 6 g Methansulfonsäure in 130 ml Essigsäure wird bei 20⁰C mit 22,7 g rohem 3-Chinuclidinylmethyl-9~(2-chlorthioxanthen) versetzt, das gemäss Beispiel.8 in Form eines Öls erhalten wurde. Das Gemisch wird mit 30,6 ml einer 6,3prozentigen V/asserstoffperoxidlösung in Essigsäure versetzt und anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch v/ird mit 500 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird .zweimal mit 200 ml Äther gewaschen und bei 15 C in 300 ml einer 10 η Natronlauge gegeben. Der ausgefallene niederschlag v/ird dreimal mit insgesamt 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es werden 22,9 g eines pastosen Rückstands erhalten, der in 260 ml Essigsäureanhydrid gelöst wird. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird- in 220 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit Metnansulfonaäure auf einen p„-Wert von 1 eingestellt und dann dreimal mit insgesamt 650 ml Äther gewaschen. Die wässrige Lesung v/ird mit 10 η Natronlauge auf ein**n p„-Werfc von Il eingestellt. Das abgeschiedene öl wird dreimal mit insgesamt

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450 ml Benzol extrahiert. VAe vereinigten tenzo!extrakte werden dreimal mit 100 ml V.'asser gewaschen, und liter v.asüferf'r-e ί^:η Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abaestillieren aea Benzols unter vermindertem Di-uck werden 17,7 g Rohprodukt in Forra wines Öls erhalten. Dieses öl v/ird in einem Gemisch van 90 ml Aceton und 90 ml Äther gelöst und mit 13,9 ml einer 4 η Hsthansulfonsäurelösung in Äthanol versetzt.. Es werden 16,1 g 3-Chinuclidinylmethylen-9-(2-chlorthioxanthen)-iriethansulfonat erhalten. Die Verbindung wird in 400 ml Wasser gelöst. Die lösung wird mit 35,6 ml 1 η Katriumcarbamatlösung alkalisch gemacht. Durch Extraktion mit 600 ml Benzol werden 11,9 g der Base erhalten, die in einem Äther-Aceton-Gemisch (1:1) erneut in das Methansulf onat überführt v/ird. Es werden 12,4 g reines 3-0hinuclidi-

)~met:.ansulfona b erhalten.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken insbesondere als Antihistami nica sov/ie auf das zentrale und periphere Kerverisysten.

Akute Toxizität

Die Annäherungsv/erte für die Letaldosis, die nach dem klassischen Verfahren von Deichmann und LeBlanc ermittelt wurden, sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:

Verbindung
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 6
Beispiel 9

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Haus, i.v.	Haus, s.c.	Ratte, s.c.
30	620	520
2p ■	350	52Ό
30	1100	620
40	150

Bei Mäusen rufen die Verbindungen dfer Erfindung, in hohen Dosen vorabreicht, eine Verminderung der spontanen MotiIitat sowie Hypothermie hervor und führen zu einem k&taleptischen Zustand. Diese Symptome sind charaktex'istisch für die neuroleptisehe Y/irkung der erfindungsgemäüsen Verbindungen.

?harraakolo_tcisehe Wirkung

Nach klassischen Versuchsmethoden wurde eine Reihe von Versuchen durchgeführt, um den zentralen 7/irkungspurikt der erfindungsgemässen Verbindungen zu ermitteln. In der nachstehenden Tabelle werden beispielhaft einige Ergebnisse angegeben:

Tabelle

Versucn	Tier	Γ;2 ,j 0, mg/kg	2	Beispiel 6	Beinpiei 9 ·
Verstärkung der Bar- biturat-Vvirkunp·	Maus	beiGpiCii 1	20	1	1
Hypothermi e-Wi r kung	Hau 3	20	>100	20	5
Hemmung der sponta nen Aktivität	Maus	>100	100	50	7
Fraktion	Maus	>200	45	4,5	6
Rota-rod	Maus	100	80	8	6
Aggre π π i on s <r;r ad	Maus	40	9	3,5	3,5
Kat al e ρ 3 i e -V." i neu np;	Ratte	Q	>100	>100	>1CC
> 100

Diese Beispiele zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung, inisbesondere die Verbindungen der Beispiele 6 und 9, stark sedierend auf das Zentralnervensystem wirken. Bei annähernd toxischen Dosen, d.h. bei einer Dosis, die mindestens dreissipmal höher iat rils die Sedativ-Dosiü, ist eine kataleptiache Wirkung featstellbar.

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BAOORIGINAt

Bei der therapeutischen Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen hangt die geeignete Dosis vom gewünschten Effekt, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung ab. Im allgemeinen liegt die wirksame Tagesdosis für Erwachsene bei oraler Verabreichung zwischen 10 und 200 mg und bei parenteraler Verabreichung zv/isehen 1 und 50 mg.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden u.a. bei neuro-' * vegetativer Dystonie, Überempfindlichkeits- und Erregungszuständen, leichter Depression, Neigung zu Psychasthenie verbunden mit Angstzuständen sowie bei psychischer Labilität verwendet. Die Verbindungen werden entweder in Form der Basen oder in ■ Form der pharmakologiseh verträglichen, d.h. nicht toxischen Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze in geeigneten Dosen verv/endet.

Die Verbindungen der Erfindung können in Form der Basen, Salze oder quartären Ammoniumsalze therapeutisch entweder allein oder in Verbindung mit Zusatzstoffen, wie Verdünnungsmitteln, Überzugsmitteln, Konservierungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Lösungsvermittlern, Färb- oder Duftstoffen, verwendet werden, die pharmakologisch verträglich und für die betreffende Verabreichungsart geeignet sind.

Zur oralen Verabz^eichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Dragees, Pulvern, Granulaten oder Gelen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen oder Sirupen verwendet werden.

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Zur parenteralen Verabreichung verwendet man sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder auch sterile Pulver, die vox' der Verwendung aufgelöst werden.

Zur rektalen Verabreichung verwendet man Suppositorien und aur

äusserlichen Anwendung Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Salben.

Nachstehend ein Beispiel für die Zusammensetzung einer Tablette, die als Wirkstoff eine Verbindung der Erfindung enthält: 3-Chinuelidinylmethyl-9-thioxanthen 25 mg Mannit t 92 mg

Maisstärke 20 mg

Stearinsäure 8 jag

Talcum 5 mg

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Claims (12)

1. Patentansprüche

   in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4- C-Atomen, eine Trlfluormethyl— oder eine Dialkylsulfamylgruppe bedeutet, n den ¥ert Ö, 1 oder 2 und m den Wert 1 oder 2 hat und die Gruppierung >A-B- den Rest

   } C= CH-, /CH-CH-, >CH-C-, > CH-CILj- oder >CH- und die Gruppiei it ^ OH 0

   rung >A-D- den Rest >C=CH-, >GH-CH-, >CH-C- oder >CH-CH_Q-

   II

   darstellt und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze. ,
2. 2. 3-Chinuclidinyl-9-thioxantb.en.
3. 3. 3-ChinuclidinylHιethyl-9-thioxa^lthen.
4. 4. 3-Chinucl idinylearbonyl-9-tiiioxanthen.
5. 5. ^-Chinuclidinyl-hydroxymethyl^-thioxanthen.
6. 6. ^-Chinuclidinyliaethyl-g-thioxantlien-lO-oxid.
7. 7. 3-ChinuclidInylmethylen-9-tJlioxanthen.
8. 8. 3-Chinuclidinyl-9-(2-chlortiaioxantlien).
9. 9. 3-.ChinuGlidinylr..-tiiyl-9-(2-clilortliioxantiien).
10. 10. 3-Chinuclidinyliaethylen-9-C 2-chlorthioxanthen).

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11. 11. Verfahren zur Herstellung der Thicxanthenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter V/eise
    (a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppierung >A-B- den Rest XiH- darstellt, ein Thioxanthen der allgemeinen Formel III

    (III)

    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, als Alkalimetallsalz mit einem Arylsulfonyloxy- oder Alkylsul.-fonyloxy-3-ch±nuelidin kondensiert»

    (b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppierung ;A-B- den Rest > CIf-CHp- darstellt, das Thioxanthen der allgemeinen Formel III als Alkalimetall salz mit einem 3-Chinuclidinmethylhalogenid der allgemeinen Formel IV

    in der X ein Halogenatom oder eine Sulfonsäureestergruppe bedeutet, kondensiert,

    (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppierung >A-B- den Rest >CH-C- darstellt,

    Il

    das Thioxanthen der allgemeinen Formel III als Alkalimetallsalz mit eineia 3-Chinuclidinderivat der allgemeinen Formel V

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    CO-Y

    in der Y ein ~ Chlor at pm oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, kondensiert,
    (d') zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppierung >A-B- den Rest >CH-CH- darstellt,

    OH die nach (c) erhaltene Verbindung reduziert,

    (e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in.der die Gruppierung >A-B- den Rest >C=CH- darstellt, entweder die nach (d) erhaltene Verbindung oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII

    (VI)

    (ViI)

    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dehydratisiert, und

    (f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Gruppierung?A-D- den Rest >CH-CHp- darstellt, das Thioxanthen der allgemeinen Formel III als Alkalimetallsalz mit einem 2-Chinuclidinalkylhalogenid der allgemeinen Formel VIII

    (VIII)

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    in der m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und X ein Halogenatom ist, kondensiert,

    (g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Gruppierung >A-D- den Rest JGH-C- darstellt,

    das Thioxanthen der allgemeinen Formel III als Alkalimetallsalz mit einem 2-Chinuclidinderivat der allgemeinen Formel IX

    (CH₂)_m-co-y

    (ix)

    in der m und Y. die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert, (h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Gruppierung ϊΑ-D- den Rest )CH-CH- darstellt,

    OH die nach (g) erhaltene Verbindung reduziert,

    (i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Gruppierung ;A-D- den Rest >C=CH-darstellt, entweder die nach h erhaltene Verbindung oder eine Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI q

    CH₂-(CH₂) (X)

    .-O

    CH₂-(CH₂) • (XI)

    .-C

    in der R und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert und gegebenenfallo die nach (a) bis (i) erhaltene Verbindung, in der η den Wert O hat, mit einem Oxydationsmittel zum entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon oxy-

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    diert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem Quaternierungsmittel in ein Säureadditionssalζ bzw. quartäres Ammoniumsalz überführt.
12. 12. Arzneipräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmakologisch. verträglichen Träger.

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