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Nitrofuryl-triazolo[4,3-b]pyridazinderivate Aus der DOS 1.670.095
sind Nitrofuryl-triazolo[4,3-bipyridazinderivate bekannt, welche durch eine gegebenenfalls
acylierte Aminogruppe substituiert sind und antimikrobielle Eigenschaften, insbesondere
eine antibakterielle Aktivität im Urin aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß man
die Harnwirksamkeit von Nitrofuryltriazolo[4,3-b]pyridazinderivaten in einem für'den
Fachmann unerwarteten und überraschenden Ausmaß steigern kann wenn man die obengenannte
Aminogruppe mit variablen Alkylresten substituiert.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Nitrofuryltriazolo[4,3-b]pyridazinderivate
der allgemeinen Formel I
in welcher X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, n die Zahlen 0 oder 1, Het das Triazolo[4,3-b]pyridazinsystem
und und R2 einen Cycloalkylrest mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten
oder ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest darstellt, welche gegebenenfalls
durch Hydroxyl-, Mercapto-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylmercapto-, Morpholino-,
Furyl- oder gegebenenfalls alkylierte Aminogruppen substituiert sein können, wobei
die beiden Reste R1 und R2 zusammen mit dem Sttckstoffatom auch einen gegebenenfalls
durch eine Erydroxyl-, Carboxyl-, Alkyl oder Hydroxyalkylgruppe substituicrtcn Piperidin-,
Piperazin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden können und wobei gegebenenfalls
einer der Reste R1 und R2 auch Wasserstoff sein kann,
deren physiologisch
verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie deren Verwendung
zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung. Ein weiterer Gegenstand
der Erfindung sind Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen
Formel 1.
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Das Triazolo[4,3-b]pyridazinrinsystem ist in der Formel I vorzugsweise
in der 3- bzw 6-Stellung substituiert.
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Dineuen Verbindungen besitzen erfindungsgemäß besonders interessante
antimikrobielle Eigenschaften, insbesondere gegenüber Escherichia coli, Staphylococcus
aureus, Pseudomanas aeruginosa und Proteus mirabilis. Da diese Verbindungen überraschenderweise
eine extrem hohe antibakterielle Aktivität im Harn aufweisen, sind sie zur Behandlung
von Harnweg-Infektionen hervorragend geeignet.
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Als besonders wirksam hat sich 3- (5-Nitro-2-furyl) -6-dimethylamino-striazolp
[4, 3-b] pyridazin erwiesen, welches gegen Coli-Bakterien im- Rattenharn eine mehr
als 30-fach höhere Wirkung als Nitrofurantoin aufweist. Bemerkenswert ist außerdem
die niedrige Toxizität der Verbindungen 1.
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Die neuen Verbindungen I werden in an sich bekannter Weise dadurch
hergestellt, daß man a).Verbindungen der allgemeinen Formel II
in welcher X, n und Het die obengenannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom
darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
in welcher A4 und R5 Wasserstoff oder die Reste R1 und R darstellen,
und Y Wasserstoff oder eine Formylgruppe sein wann, umsetzt und für den Fall, daß
R4 und/oder R5 Wasserstoff ist, die Aminogruppe gewünschtenfalls durch einen oder
zwei der Reste R1 und R2 substituiert b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
in welcher X, n, Het, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, nitriert, oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel V
in welcher X, n, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 Wasserstoff,
eine Hydroxy-oder eine.Aminogruppe darstellt, cyclisiert, oder d) für den Fall,
daß n=l sein soll, Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder VI'
in welcher R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben,
mit Aldehyden
der allgemeinen Formel VII,
in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, ;cbzw. mit einem reaktiven Derivat
derselben kondensiert und gewünschtenfalls anschließend in deren physiologisch verträgliche
Salze überführt.
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Die Umsetzung der Verbindungen II mit Verbindungen III erfolgt üblicherweise
in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
Man kann jedoch in vielen Fällen auf ein Lösungsmittel verzichten und die Verbindungen
II in einem Überschuß des Amins III zur Reaktion bringen. Als polares Lösungsmittel
verwendet man beispielsweise einen niederen Alkohol, wie Methanol oder einen cyclischen
Äther, wie Dioxan.
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Wenn Y in den Verbindungen III eine Formylgruppe darstellt, so wird
diese während der Reaktion abgespalten, so daß diese im Endprodukt nicht mehr auftritt.
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Die Substitution der primären oder sekundären Aminogruppe erfolgt
in üblicher Weise1 zum Beispiel mit entsprechenden Halogeniden der Reste R1 und
R2 Für den Fall, daß R1 und/oder R2 ein Methylqlrest sein soll, kann auch Formaldehyd
als Alkylierungsmittel eingesetzt werden.
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Die Nitrierung der Verbindungen IV erfolgt mit konzentrierter Salpetersäure
in Anwesenheit von einem dehydratisierenden Mittel, wie z.B. konzentrierter Schwefelsäure
oder Acetanhydrid, möglichst bei niedrigen Reaktionstemperaturen. Eventuell in das
Molekül eingeführte Acetylgruppen können anschließend in einfacher Weise durch saure
Hydrolyse wieder abgespalten werden.
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Die als-Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel V erhält
man, für den Fall, daß R3 Wasserstoff ist, in üblicher Weise durch Kondensation
der entsprechenden Aldehyde mit 6-ubstituierten
3-Hydrazinopyridazinen.
Die oxydative Cyclisierung wird durch milde Oxydationsmittel bewirkt, wobei sich
Bleitetracetat und Eisen-(III)-chlorid besonders bewährt haben. Die Reaktion wird
in polaren organischen Lösungsmitteln wie z.B. Eisessig oder Alkohol bei Raumtemperatur
oder unter Erwärmen durchgeführt.
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Die Verbindungen der Formel V, in denen R3 eine Aminogruppe darstellt,
werden durch Kondensation der entsprechenden Imidoäthermit entsprechend 6-substituierten
3-Hydrazino-pyridazinen erhalten.
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Die Cyclisierung kann in diesem Fall durch einfaches Erhitzen in einem
indifferenten Lösungsmittel, oder durch Behandlung mit wässrigen Mineralsäuren teilweise
schon bei Raumtemperatur bewirkt werden.
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Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel V, in denen R3 eine Hydroxylgruppe
bedeutet, wird vorzugsweise durch Erhitzen mit wasserbindenen Mitteln wie Essigsäureanhydrid
oder Polyphosphorsäure durchgeführt. Sie kann in vielen Fällen jedoch bereits durch
Kochen in höhersiedenden, inerten Lösungsmitteln wie Toluol oder Xylol erfolgen.Die
Verbindungen V,in denen R3 eine Hydroxygruppe darstellt, werden durch Acylierung
der entsprechenden Hydrazinopyridazine mit den korrespondierenden Carbonsäuren bzw.
mit reaktiven Derivaten derselben hergestellt.
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Als reaktives Derivat der in der Reaktion .d) verwendeten Aldehyde
VII verwendet man z.B. Diacylderivate, vorzugsweise Diacetate, welche mit den Verbindungen
VI beispielsweise in Acetanhydrid umgesetzt werden können.
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Als physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen 1 kommen beispielsweise
die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Tartrate, Citrate oder Acetate infrage, die
in an sich bekannter Weise (z.B. durch Neutralisation mit entsprechenden Säuren)
hergestellt werden. Verbindungen der Formel I, welche in den Resten R1 und/ oder
R2 Carboxylgruppen enthalten, bilden mit den basischen Gruppen des Moleküls innere
Salze. Für den Fall, daß die sauren Gruppen jedoch überwiegen, können diese zur
Herstellung pharmakologisch unbedenklicher Salze mit anorganischen oder organischen
Basen, wie z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder Carbonaten, bzw. mit Aminen
neutralisiert werden.
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In vielen Fällen ist es vorteilhaft, die gewünschten Substituenten
erst nach Herstellung des Nitrofuryl-triazolo-pyridazinsystems aus weniger empfindlichen
Substituenten herzustellen. So läßt sich eine Hydroxygruppe z. B. durch Hydrolyse
einer Acyloxygruppe bzw.
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eines Halogenatoms oder durch Diazotieren und Verkochen einer Aminogruppe
herstellen. Eine Aminogruppe wird während der Reaktion vorzugsweise durch Acetylierung
geschützt oder nachträglich durch Aminolyse eines Halogensubstituenten eingeführt,
Umgekehrt können Acylamino bzw. Acyloxygruppen in üblicher Weise durch nachträgliches
Acylieren von Amino- bzw Hydroxylgruppen hergestelit werden Der Alkoxyrest läßt
sich am einfachsten durch Alkoholyse eines Halogensubstituenten einführen.
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Die Substanzen I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral
appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser 'zur Anwendung,
welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler
und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer,
Äthanol. Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Athylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare
Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe
sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure,
höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat,
Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche kette, feste hochmolekulare Polynlere
(wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation gesignete Zubereitungen können
gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe ellthalten. Für die äußerliche Anwendung
können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet
werden; sie werden dazu z. B. mit pulverförmigen, physiologisch vertrEglichen Verdünnungsmitteln
bzw. üblichen Salbengrundlagen Vermischt.
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In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.
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Beispiel 1 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(dimethyhlol-amino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
2 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, in 10 ml Dimethylformamid
suspendiert, werden mit 37 g 37 %iger, wässriger Formaldehyd-Lösung 1 Stunde bei
80-85°C gerührt, mit Kohle versetzt und heiß abgesaugt. Man erhält aus dem erkalteten
Filtrat 0,7 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(dimethylol-amino)-s-triazolo-[4,3-b1pyridazin
als gelbes Pulver, welches bei 600C getrocknet wird; Fp. 301ïC ; (Zers.).
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-amino-striazolo[4,3-b]pyridazin
wird wie folgt hergestellt: 6 g 3-Hydrazino-6-chlor-pyridazin löst man in 20 ml
Äthanol und 20 ml Wasser, gibt 3 ml Eisessig zu, erhitzt bis zur Lösung auf dem
Dampfbad, gibt 4 g Furan-2-aldehyd zu, erhitzt weitere 10 Minuten auf dem Dampfbad,
saugt nach dem Abkühlen das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht mit einer Mischung
von Wasser-Äthanol 1:1 und schließlich mit Äther und erhält so 8,8 g rohes 3-Furfurylidenhydrazino-6-chlor-pyridazin;
Fp. 222/2250C. Anschließend trägt man 4 g 3-Furfurylidenhydrazino-6-chlor-pyridazin
bei 700C in eine Lösung von 25 g Eisen-IX-chlorid-hexahydrat in 80 ml Dioxan unter
Rühren ein, läßt 3 Stunden bei 75-800C nachrühren, verdampft dann das Dioxan im
Vakuum, reibt den Eindampfrückstand mit 70 ml Wasser an, saugt nach Stehen in der
Kälte das feste Produkt ab und trocknet es bei 800C im Vakuum, wobei 3 g rohes 3-(2-Furyl)-6-chlor-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin
anfallen; P'p. 174 bis 1780C, 29,9 g 3-(2-FuryL)-6-chLor-s-triazolo-c4,3-b7 pyridazin
rührt man mit 300 ml bei 0 bis -5°C gesättigter, wäseriger Ammoniaklösung s Stunden
bei 125-130°C im Autoklaven, saugt das ausgefallene Produkt nach dem Erkalten ab,
wäscht dieses mit Wasser
und erhält nach dem Trocknen 23,9 g einer
festen Substanz, welche man in 300 ml Methanol in der Hitze löst', mit Aktivkohle
behandelt und heiß filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man
22,3 g rohes 3-(2-Furyl)-6-amino-s-Triazolo-[4,3-b]pyridazin, (Fp. 214/126°C), welches
man in 223 ml Acetanhydrid 30 Minuten unter Rückflu-ß kocht. Bei 0 bis -5 0C tropft
man in die erhaltene Suspension in ca. 30 Minuten einer bei -1.00C bereitete Mischung
von 50 ml konzentrierter Schwefelsäure und 3,15 g 100%iger Salpetersäure, läßt noch
1 Stunde bei.00C bis -50C nachrühren, gießt anschließend auf Eis, saugt das ausgefallene
gelbe rohe 3-(5-Niro-2-furyl)-6-acetamido-s-traziolo[4,3-b] pyridazin ab, wäscht
mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute beträgt 22,17 g; Fp. 296/298°C (Zers.) 10
g der So erhaltenen Substanz kocht man mit 50 ml Eisessig und 50 ml 5n Salzsäure
1 Stunde unter Rückfluß, dampft im Vakuum ein; reibt den Rückstand mit 50 ml Wasser
an, versetzt bis zur deutlich basischen Reaktion mit konzentrierter wässriger Ammoniak-Lösung,
rührt gut durch, saugt das Ungelöste ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet bei
800C im Vakuum. Man erhält 8 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo [4,3-b]pyridazin;
Fp. 310-315°C (Zers.).
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B e i s p i e l 2 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(2-hydroxyäthyl-amino)-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin
2, 32 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, in einer Mischung
aus 25 ml Dioxan und 25 ml Methanol suspendiert, versetzt mn mit 12,4 g ß-Aminoäthanol,
kocht 1 Stunde, unter Rückfluß, saugt nach dem Erkalten das angefallene Kristallisat
ab, wäscht mit Dioxan-Methanol (1:1) und kristallisiert aus 200 ml 80 %igem, wässrigem
Dioxan unter Zusatz von Aktivkohle um, wobei 0,85 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(2-hydroxyäthyl-amino)-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin
als hellgelbes Pulver erhalten werden Fp. 284-2850C,
Das als Ausgangsprodukt
verwendete 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chlor-striazolo[4, 3-b]pyridazin wird durch oxydative
Cyclisierung von 1-(5-Nitrofurfuryliden)-2-(3-chlor-6-pyridazinyl)-hydrazin [Fp.250-254°]
mit Bleitetraazetat in 79 %iger Ausbeute erhalten.
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Fp. (DMF) 222-226°C.
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In analoger Weise erhält man aus jeweils 2,32 g,3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
durch Umsetzung mit 15,6 g Diäthylamin 0,9 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-diäthylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin,
Fp. 22'2-2240C (Dioxan), durch Umsetzung mit 18,2 g Morpholin 2 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-morpholino-s-triazolo
[4, 3-b] Pyridazin; Fp. 286-2880C (Dioxan/Wasser 4:1), durch Umsetzung mit 6,2 g
Pyrrolidin 2 g 3-(5-Nitro-2-furyl>-6-(N-pyrrolidinyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin,
welches nach Umkristallisation aus 50 ml Dimethylformamid winter Kohlezusatz bei
294-296°C schmilzt.
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durch Umsetzung mit 17,4 ml 33 %igem, wässrigem Äthylamin in 40 ml
Dioxan-Methanol (1:1) 1,45 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-äthylaminos-triazolo[4,3-b]pyridazin,
welches nach Umkristallisation aus 170 ml 80 %igem wässrigem Dioxan unter Kohlezusatz
bei 294-296°C schmilzt.
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Beisp~iel 3 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(bis-ß-hydroxy-äthyl)-amino-s-triazolo-[4,3-b]-pyridazin
2,32 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chloro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, in 20 ml heißem
Pyridin gelöst, erhitzt man mit 2,38 g Diäthanolamin 1 Stunde auf l000C, dampft
dann die Lösung im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit Wasser an und kristallisiert
das Ungelöste
(2,5 g) aus 40 ml 80 %igem, wässrigem Dioxan unter
Kohlezusatz um, -wobei 1, 3 g 3- (5-Nitro-2-furyl) -6- (bis-ß-hydroxy-äthyl}-aminos-triazolo[4,3-b]pyridazin
als gelbes Pulver erhalten werden.
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Fp. 214-216°C.
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B e i s p i e l 4 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-allylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
1,3 g 3 (5-Nitro-2-furyl) -6-chlor-s-triazolo[4;3-b]pyridazin, in 25 ml heißem Dioxan
gelöst, versetzt man mit 10 ml Methanol, gibt bei ca. 65°C 1,9 ml Allylamin zu,
rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur nach, saugt dann noch warm das ausgefallene
Kristallisat ab, wäscht mit Dioxan und Wasser und kristallisiert aus 10 ml Dimethylformamid
um, wobei man 0,77 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-allylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
erhält; Fp. 288°C (Aufschäumen).
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B e i s p i e l 5 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
2 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin werden in 30 ml N,N-Dimethylformamid
11 Stunden unter Rückfluß gekocht.
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Dann kühlt man ab und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält
so 1,8 g (66 % d.Th.) dünnschichtchromatographisch einheitliches 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin;
Fp. 282-2840c.
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In analoger Weise erhält man: 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin;
Fp. 306-3080c.
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Das- als Ausgangsprodukt verwendete 3(5-Nitro-2-thenyl) -6-chlor-striazolo[4,3-b]pyridazin
wird wie folgt hergestellt: 3-Hydrazino-6-chlor-pyridazin wird mit 5-Nitro-Z-thiophenaldehyd
umgesetzt und das erhaltene 3-(5-Nitro-2-thenyliden)-hydrazino-
6-chlor-pyridazin
(Fp. 306-308°C Z.) mit Bleitetracetat in Eisessig cyclisiert. Man erhält 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-chlor-striazolo[4,3-b]pyridazin
vom Fp. 215-217°C.
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B e i s p i e l 6 3-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-dimethylamino-a-triazolo[4,3-b]-pyr
idaz in 1,5 g 3-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin
werden in 15 ml Dimethylformamid 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit Kohle versetzt,
filtriert und abgekühlt. Man erhält so 0,5 g 3-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-dimethylamino-striazolo[4,
3-b]pyridazin in orangegelben Kristallen, die papierchromatographisch einheitlich
sind und bei 23S2390 schmelzen.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-chloro--triazolo[4,3-b]pyridazin,
Fp. 212-215°C wird wie folgt hergestellt: 6-Hydroxy-3-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-s-triazolo[4,3-b]pyridazin,
Fp. 3130C (Zers.) (vgl. DOS 1,545.598) wird mit Phosphoroxychlorid in üblicher Weise
umgesetzt.
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Beispiel 7 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
5 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin werden in 100 ml Dimethylformamid
bei 500 gelöst. Dann leitet man 3 g gasförmiges Dimethylamin ein, rührt 30 Minuten
nach, kühlt ab und isoliert die abgeschiedenen Kristalle. Nach dem Umkristallisieren
aus Dimethylformamid unter Kohlezusatz erhält man 4,3 g (82 % d.Th.) 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
vom Fp. 283-285°C. Der Misch-Schmelzpunkt mit der nach Beispiel 5 hergestellten
Verbindung ist ohne Depression.
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In analoger Weise erhält man mit ß-Methylamino-äthanol 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(N-methyl-N-ß-hydroxyäthyl)-amino-striazolo
[4,3-b] pyridazin; Fp. 248-250°C mit Piperidin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-piperidino-s-triazolo
[4,3-b]pyridazin; Fp. 235-238°, mit 4-Hydroxypiperidin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-hydroxy-piperidino)-s-triazolo[4,3-b]-Pvridazin;
Fp. 261-263° mit 4-Methylpiperidin 3-(5-Nitro-2-furyl) -6- (8-methvl-piperidincs-triazolqI4,
3-b] -pyridazin; Fp. 220-222° mit N-Methylpiperazin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin;
Fp. 249-250°, mit 4-ß-Hydroxyäthylpiperazin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-ß-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin;
Fp. 231-233°, mit 4-ß-Hydroxyäthylpiperidin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-ß-hydroxyäthyl-piperidino)-s-triazolo-[4,3-b]
pyridazin; Fp. 178-181°, mit 4-Carboxypiperidin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-carboxy-piperidino)-s-triazolo
[4,3-b]-Pyridazin; Fp. 2750 (Zers.),
mit N,N-Dimethylamino-äthylendiamin
3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(ß-N, N-dimethylaminoäthyl)-amino-s-triazolo-[4,3-b] pyridazin;
Fp. 250-255° (Zers.) mit N,N-Diäthylaminoäthylendiamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(ß-N,
N-diäthylaminoäthyl)-amino-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin, Fp. 217-221°, mit 3-N, N-Diäthylaminopropylamin
3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(γ-N,N-diäthylaminopropyl)-amino-s-triazolo-[4, 3-b]Pvridazin;
Fp. 195-197°, mit Py-Methoxypropylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(γ-methoxypropyl)-amino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin,
Fp. 248-250°.
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mit y-Hydroxypropylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(γ-hydroxypropyl)-amino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin;
Fp. 258-2600, (Zers.) mit Methylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-methylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
Fp. 306°, mit Cyclohexylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-cyclohexylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
Fp. 2860, mit Cyclopentylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-cyclopentylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
Pp. 2830,
mit ß-Morpholinoäthylamin.
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3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(ß-morpholinoäthyl)-amino-z-triazolo[4,3-b]-pyridazin;
Fp. 260-262° (Zers.) mit γ-Morpholinopropylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(γ-morpholinopropyl)-amino-s-triazolo[4,3-b]
pyridazin; Fp. 229-231°C, mit Furfurylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-furfurylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin;
Fp. 293° Zers.
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Beispiel 8 3-Dimethylamino-6-(5-nitro-2-furyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
2,8 g 3-Dimethylamino-6-(2-furyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin werden in 28 ml konzentrierter
Schwefelsäure gelöst und bei -10°C mit einer Mischung aus 1,02 ml 100 %iger Salpetersäure
in 28 ml konzentrierter Schwefelsäure nitriert. Wach einstündigem Nachrühren gießt
man auf Eis, stellt die Lösung mit Ammoniak neutral un saugt das Ausgeschiedene
ab. Aus wässrigem Dimethylformamid erhält man dünnschichtchromatographisch einheitliche,
braune Kristalle von 3-Dimethylamino-6-(5-nitro-2-furyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin,
die bei 197-201° unter zersetzung schmelzen. Im Massenspektrum wird das gewünschte
Molgewicht bestätigt.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Dimethylamino-6-i2-furyl)-striazolo[4'3-b]pyridazin
wird wie folgt hergestellt:
3-(2-Furyl)-6-hydrazino-pyridazin wird
mit überschüssigem Chlorameisensäureäthylester zum Tricarbäthoxyderivat (Fp. 109-111°)
umgesetzt und durch Behandlung mit verdünnter Natronlauge zum 3-Hydroxy-6-(2-furyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
(Fp. 325° Zers.) cyclisiert. Dann setzt man mit Phosphoroxychlorid zur Chlorverbindung
(Fp. 208-211°) um, die im Autoklaven mit wässrigem Dimethylamin das gewünschte Ausgangsprodukt
liefert (Fp. 136-139°).