DE2107423A1 - Verfahren zur Herstellung von 5 Nitro lmidazoldenvaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5 Nitro lmidazoldenvatenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
SC 3689
RHONE-POULENC S.A., Paris / Prankreich
Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her stellung von 5-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel
(D
CHOH - R
in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
In der französischen Patentschrift 1 427 627 ist die Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel I
durch Umsetzung eines Epoxyds der allgemeinen Formel
CH9 - CH - R /
0
109836/16
109836/16
der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem 4-(oder 5-)Nitroimidazolderivat der allgemeinen Formel
IT
(in)
H
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, beschrieben.
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, beschrieben.
Die Produkte der allgemeinen Formel I besitzen interessante chemotherapeutische Eigenschaften. Sie haben sich besonders
wirksam als Mittel gegen Protozoen und insbesondere als Amöbicide und Trichomonacide erwiesen.
Erfindungsgemäss können die Produkte der allgemeinen Formel I
durch Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel
(IV)
CH2 - CO - R
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten
werden.
Diese Reduktion kann nach jeder an sich bekannten Methode, die die Überführung eines Ketons in den entsprechenden sekundären
Alkohol ermöglicht und mit dem Vorhandensein eines nitrierten Imidazolrings in dem Molekül vereinbar ist, vorgenommen werden«
Es ist vorteilhaft, ein Alkali- oder Erdalkaliborhydrid als Reduktionsmittel
zu verwenden und in einem organischen lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, bei einer Temperatur von
1 0 (i -18 8 6
etwa 20°C zu arbeiten.
Me Ketone der allgemeinen Formel IV können durch Nitrierung
eines Produkts der allgemeinen Formel
(V)
CH2 - CO - R
in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten
werden.
Die Nitrierung wird vorzugsweise mit Salpetersäure in Anwesenheit von
geführt.
geführt.
heit von Phosphorpentoxyä bei einer Temperatur unter 1O0C durch-
Im Verlaufe der Nitrierung bildet sich das 4-Nitro- und 5-Nitroderivat
des Imidazole, die man durch die üblicherweise zur Trennung von stellungsisomeren Nitroderivaten des Imidazole angewendeten
chemischen oder physikalisch-chemischen Methoden, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie,
trennen kann.
Die Ketone der allgemeinen Formel V können durch Umsetzung eines halogenierten Ketone der allgemeinen Formel
X - CH2 - CO - R (VI)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Imidazolderivat
der allgemeinen Formel
10 0 -./1686
(VII)
-R'
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Kaliumcarbonat,
durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte
der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nach physikalischen oder chemischen Methoden gereinigt werden, und sie können
gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Zu einer Lösung von 1,83 g 2-Methyl-5-nitroimidazolyl-(1)-aceton
in 25 cm Methanol setzt man unter Rühren 0,190 g Natriumborhydrid zu. Nach 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Gemisch
unter vermindertem Druck (25 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 10 cm 1n-Salzsäure gelöst, und die
■z
so erhaltene Lösung wird durch Zugabe von 12 cm 1n~Natronlauge
alkalisch gemacht.
Es kristallisiert ein weisses Produkt aus, das man abfiltriert, mit 2 cm V/asser wäscht und trocknet. Man gewinnt so 1,2 g
1-(2-Hydroxypropyl)-2-methyl-5-nitroimidazol vom F = 73 bis 740C.
Das 2-Methyl-5-nitroimidazolyl-(1)-aceton kann auf folgende Weise
hergestellt werden:
10 9J3 0/ 1686
_ 5 —
•ζ
Zu 91 cm rauchender Salpetersäure (d = 1,52) setzt man unter
Rühren und unter Halten der Temperatur in der Nähe von 30C
41,5 g 2-Methylimidazolyl-(1)-aceton zu. Zu der so erhaltenen Lösung setzt man unter ständigem Halten der Temperatur zwischen
3 und 6°C 61,5 g Phosphorpentoxyd zu. Man hält das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa +20C und
giesst es dann auf 600 g Eis. Man extrahiert die wässrige Phase mit 550 cm Äthylacetat. Diese organischen Extrakte werden entfernt.
Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 250 cm Ammoniak (d = 0,92), gesättigt mit Natriumchlorid, alkalisch gemacht und
5mal mit je 250 cm Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 75 cm einer
wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck (25 mm Hg). Der teilweise kristalli-
•2
sierte Rückstand (20 g) wird mit 100 cm 1n-Salzsäure während
30 Minuten verrieben. Es bleibt ein unlöslicher Bestandteil, den man durch Filtrieren abtrennt. Man gewinnt so 3 g 2-Methyl-4-nitroimidazolyl-(i)-aceton
vom F = 2120C.
Das saure Filtrat wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat in fester Form auf pH 7 eingestellt. Es kristallisiert ein cremefarbiges
Produkt aus, das man abfiltriert. Man gewinnt so 9,3 g Kristalle, die bei etwa 102°0 schmelzen. Man löst sie in der Wärme in 20 cm*
Aceton und setzt nach Behandlung mit Entfärbungskohle und FiI-trieren
zu der Lösung 75 cm Isopropyläther zu. Es kristallisiert ein Produkt aus. Nach Abtrennung des kristallisierten Produkts
durch Filtrieren und ans chlies send ein Trocknen erhält man
7,4 g 2-Methyl-5-nitroimidazolyl-(1)-aceton vom F = 102 bis
103°C.
Das 2-Methylimidazolyl-(1)-aceton wird durch 8stündiges Erhitzen
eines Gemisches von 123 g 2-Methylimidazol, 166,5 g Chlor-
a'ceton und 124,5 g Kaliumcarbonat in 3000 cm Aceton unter
Rückfluss hergestellt.
1 CH: : . <t I 1 G 8 6
Man verdampft die flüchtigen Produkte unter vermindertem Druck (25 mm Hg). Das zurückbleibende rote Öl (163 g) v/ird in 300 cm
Methylenchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung v/ird an 3250 g Aluminiumoxyd in einer Säule mit einem Durchmesser von 10 cm
chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid. Die drei
ersten Liter Eluat werden entfernt. Dann sammelt man 12 1 Eluat,
Nach Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (25 mm Hg) erhält man 86 g 2-Methylimidazolyl-(1)-aceton in Form eines roten
Öls.
I 0 0 .·/ I 686
Claims (2)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel.Ηjl-R1CH2 - CHOH -Rin der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Nitroimidazolderivat der allgemeinen FormelCH2 - CO - Rin der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem Alkali- oder Erdalkaliborhydrid durchgeführt wird.1 0 9 C -/1686
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2107423A1 true DE2107423A1 (de) | 1971-09-02 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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