DE2105463A1

DE2105463A1 - Optische Isomere von Hexahydro lHazepindenvaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharma zeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2105463A1
Application number: DE19712105463
Authority: DE
Inventors: John Frederick Isleworth Middlesex White Alan Chapman Windsor Berkshire (Großbntannien) Cavalla
Original assignee: John Wyeth &Brother Ltd , Taplow, Maidenhead, Berkshire (Großbritannien)
Priority date: 1970-02-06
Filing date: 1971-02-05
Publication date: 1971-08-26
Also published as: FI52572C; FR2081492B2; CH567481A5; FI52572B; ZA71372B; BE762440R; GB1319785A; FR2081492A2; NL7101378A; IE34900B1; IE34900L

Description

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 8O, MAUERKIRCHERSTR. 45

Dr. Barg Dipl.-Ing. Stopf, 8 München 80, MauerkirdierstraSe 45 · Ihr Zeichen Ihr Schreiben Unser Zeichen Datum *** ' ™ ' ***'' Anwaltsakte 20 591

John Wyeth & Brother Limited Taplow, Maidenhe^a, Berkshire / Großbritannien

"Optische Isomere von Hexahydro-IH-azepinderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende

pharmazeutische Zubereitungen" i

Zusatz zu P 19 4-1 53^.0

Die Erfindung betrifft optische Isomere von Hexahydro-IH-azepinderivaten, Verfahren au ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

,68635/1698

(OBlI) 48 82 72 <9β 82 72) 48 70 43 (98 70 43) 48 3310 <9β 3310) Telegramme ι BERGSTArFPATENT München TELEX 05 24 5« BERG d Bank· Boyerljche Verelnibank München 453100 Poriidradit Mönchen «5343

In der "belgischen Patentschrift 737 548 sind Hexahydro-1H-azepinderivate der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen Benzylrest oder einen Niedrigalkanoylrest,

ο
R einen Niedrigalkylrest,

Έ? ein Wasserstoff atom, einen Niedrigalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Oyclopropylmethyl-, Niedrigalkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Pormyl-, Phenacyl- oder Phenäthyl-

rest, der am Benzolring substituiert sein kann, oder einen ß-Benzoyläthylrest, der am Benzolring substituiert sein kann,

η die ganze Zahl 3 oder 4,

m 0 oder die ganze Zahl 1, mit der Maßgabe, daß immer η + m ■ 4,

R ein Wasserstoff atom oder einen Niedrigalkylrest, wenn m » 0, oder nur ein Wasserstoff atom, wenn m ■ 1,

wobei der vorstehend erwähnte Ausdruck "niedrig" bedeutet,

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daß der so gekennzeichnete Rest bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält,

sowie die Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze davon beschrieben.

In der gleichen Patentschrift sind auch Verfahren zur Herstellung dieser Hexahydro-1H-azepine und auch diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen beschrieben. Darin ist auch angegeben, daß diese Hexahydro-IH-azepinderivate schmerzlindernde Eigenschaften haben und daher als Analgetika verwendet werden können und daß außerdem einige von ihnen die Eigenschaft haben, narkotischen Analgetika entgegenzuwirken. Die Verbindungen der Formel I enthalten 1 oder 2 asymmetrische Kohlenstoff atome und demzufolge existieren stereoisomere Formen·

Es wurde nun gefunden, daß die optischen Isomeren einiger j dieser unter die allgemeine Formel I fallenden Hexahydro-1H-azepine, welche die nachfolgend angegebene allgemeine Formel II haben, überraschenderweise eine ungewöhnliche Trennung der biologischen Aktivitäten aufweisen. So scheint beispielsweise die anaigetisehe Aktivität im allgemeinen hauptsächlich bei einem optischen Isomeren vorzuherrsehen, während beide im allgemeinen eine gegen Morphin antagonistische Aktivität aufweisen, obwohl bei

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·· M- —

einem Isomeren diese Eigenschaft weniger ausgeprägt ist als bei seinem Enantiomeren. Die Isomeren können auch
als Zwischenprodukte zur Herstellung von ähnlichen Verbindungen verwendet werden·

Die vorliegende Erfindung betrifft daher optische Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel

Ί 2 *5

in der R , E und Br die in der Formel I angegebenen Be deutungen besitzen,

sowie die Säureadditions- und quaternär en Ammoniumsalze davon,

A Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Bevorzugte optische Isomere der Verbindungen der allge-

Ί
meinen Formel II sind solche, in denen H ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest, E einen Methyl-, Ithyl-,
n-Eropyl-, Iso-propyl- oder n'-Bufcylrest und E* ein Wasserstoff atom, einen Methyl-, ithyl-, n-Propyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-enyl-Eest (d.h. einen Dimethylallylrest),

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Propinyl- oder Oyclopropylmethylrest bedeuten.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R die Äthylgruppe bedeutet₀ Es wurde gefunden, daß bei diesen Verbindungen die dextro-Enantiomeren (rechtsdrehenden Enantiomeren) hauptsächlich eine gegen Morphin antagonistische Aktivität aufweisen, wobei sie im allgemeinen noch eine analgetische Wirkung besitzen, während die laevo-Enantiomeren (linksdrehenden Enantiomeren) "

eine hohe analgetische Aktivität besitzen.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die linksdrehenden Enantiomeren, da gefunden wurde, daß sie im allgemeinen eine viel höhere analgetische Aktivität aufweisen als die rechtsdrehenden Enantiomeren·

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind (-)-i-Methyl-3-äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)hexahydro-1H-azepin und *

(- ) -1 -Oyc lopropylme thyl-3-äthyl-3- (m-hydroxyphenyl) hexahydro-1H-azepin, die eine hohe analgetische '^Aktivität und eine ausreichende, gegenüber Morphin (Morphium) antagonistische Aktivität, so daß sie praktisch nicht süchtig machen, und auch eine größere krampflösende Wirkung (Aktivität gegen Zuckungen) aufweisen als Pentasocin. Eine andere besonders wertvoll· Verbindung aufgrund ihrer sehr hohen analgetischen Aktivität in Verbindung mit

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einer gegen Morphin antagonistischen Aktivität ist (-)-1-Oyclopropylmethy1-3-äthyl-3-(m-ac e t oxyphenyl)-hexahydro-1H-azepin·

Die erfindungsgemäßen optischen Isomeren können nach einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine racemische Verbindung der oben angegebenen Formel II, in der B , R und R-' die angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eine racemische Vorläuferverbindung davon nach einem Stand ardverfahren in die optischen Isomeren aufspaltet und erforderlichenfalls ein dabei erhaltenes optisch aktives Isomeres in die gewünschte Verbindung der Formel II umwandelt· Vorzugsweise wird eine racemische Mischung einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel II nach einem Standard-Aufspaltungsverfahren, wie es in der Literatur beschrieben ist, in die optischen Isomeren zerlegt. Das Bacemat kann nach irgendeinem der in der belgischen Patentschrift 737 548 angegebenen Verfahren hergestellt werden. Selbstverständlich kann die Aufspaltung (Zerlegung) mit der racemisehen Mischung des schließlich gewünschten Produkts durchgeführt werden oder aie kann mit einem Bacemat einer Verbindung der allgemeinen Formel II durchgeführt werden, wobei dann eine oder beide der optischen Isomeren einer nachbehandlung (ζ. Β. Alkylierung, Acylierung, Hydrolyse, Hydrogenolyse, Formylierung und Beduktion) unterworfen

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wird zur Herstellung des gewünschten Produkts der Formel II.

Vorzugsweise wird eine Verbindung, in der B und Ir beide ein Wasserstoff atom bedeuten, zerlegt und ein abgetrenntes optisch, aktives Isomeres wird einer Nachbehandlung unterworfen zur Herstellung des gewünschten optisch aktiven Isomeren der Formel II*

Einige bevorzugte erfindungsgemäße Isomere sind solche, in denen R einen Hiedrigalkanoylrest bedeutet und diese werden zweckmäßig durch Acylierung, beispielsweise Acetylierung, der entsprechenden Isomeren hergestellt, in denen H ein Wasserstoff atom bedeutet.

Ein weniger bevorzugtes optisch aktives Isomeres einer

Ί 2 Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R , R und Br die weiter oben bei dieser Formel angegebenen Bedeutungen besitzen« kann nach irgendeinem der in der belgischen Patentschrift 757 54£ angegebenen Verfahren hergestellt werden unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials, oder in-dem eine Aufspaltung (Zerlegung) in einer Stufe vor der Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel II durchgeführt wird« Erforderlichenfalls kann das dabei erhaltene optisch aktive Isomere (in dem z. B. R oder R* eine andere Gruppe als

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die gewünschte Gruppe bedeutet) beispielsweise einer Alkylierung, Acylierung, Hydrolyse, Hydrogenolyse, Formylierung oder Reduktion unterworfen werden zur Herstellung des gewünschten Produkts, Die Erfindung umfaßt auch solche Verfahren, die auf ein optisch aktives Isomeres (wie immer auch hergestellt) angewendet werden.

^ Wie bereits oben erwähnt, wird die Aufspaltung (Zerlegung) vorzugsweise bei einer racemischen Mischung aus einer basischen Verbindung der allgemeinen Formel II nach in der Literatur beschriebenen Verfahren, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, durchgeführt. So wird beispielsweise eine Lösung des Bacemats in einen geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, mit einer Lösung einer optisch aktiven Säure behandelt, um die Kristallisation des Salzes eines speziellen Enantiomorphen zu bewirken. Erforder-

φ lichenfalls kann das andere Enantiomorphe oft aus den Mutterlaugen, oder gewünschtenfalls durch Behandlung mit einer Base und dann mit dem anderen optischen Isomeren der optisch aktiven Säure hergestellt werden oder eine frische Lösung des Racemats kann auch mit einer Lösung des anderen Enantiomorphen der optisch aktiven Säure behandelt werden. Das im Einzelfalle jeweils zu verwendende Lösungsmittel und die jeweils zu verwendende

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m. Q _

optisch aktive Säure können nicht allgemein vorhergesagt werden und die richtige Wahl wird an Hand von Versuchen getroffen· Sie beste Kombination ist die, mit deren Hilfe es möglich ist, das Salz am leichtesten in hochreinem Zustand (d. h· frei von dem anderen Enantiomeren) und in kristalliner Form zu isolieren.

Es wurde nun gefunden, daß D(+)- und L(-)-Weinsäure zur Aufspaltung einiger Verbindungen der formel II, insbesondere der Verbindung, in der IU Wasserstoff, Rp Äthyl und R,. Wasserstoff bedeuten, besonders geeignet sind,

Wenn einmal ein reines Salz eines Isomeren isoliert worden ist, so wird dieses dann mit einer starken Base, beispielsweise Ammoniumhydroxyd, einer Natriumhydroxyd- oder Natriumcarbonatlosung behandelt, um die freie Base des optisch aktiven Hexahydro-1H-azepins freizusetzen.

Wenn es erwünscht ist, ein Säureadditionssalz herzustellen, kann ein optisch aktives Isomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure, behandelt werden. Entsprechend kann die freie Base durch Neutralisation eines Säureadditionssalzes, beispielsweise mit einem Alkalimetallcarbonat, hergestellt werden. Ein quaternäres Ammoniumsalz kann

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durch Umsetzung der freien Base mit einem Alkylhalogenid hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die ein optisch aktives Isomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditions- oder quaternär es Ammoniumsalz davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Der Träger kann fest, flüssig oder cremeartig sein und es kann irgendein bekannter Träger verwendet werden. Die Zubereitung kann in Form einer Tablette, Kapsel oder Lösung vorliegen.

Bei der pharmakologischen Bestimmung der Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die Wirkungen in vivo der Verbindungen an Mäusen nach der Haffner-Schwanzklammer-Hethode (vgl. F. Haffner, "Deutsch. Med. Wschr.", jj£, 731 (1929)) oder nach der Schwanzwärmebestrahlungs-Hethode von D¹ Amour-Smith ("J. Pharmacol.", 22, 74- OW)) getestet. Der analgetische Antagonismus kann nach dem Verfahren von Casy et al in"J. Pharm. Pharmacol.", 20, 768 (1968),getestet werden.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in den oben angegebenen Testverfahren oral und/oder intraperitoneal (i.p.) in Dosen von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg verabreicht wurden, wiesen sie im allgemeinen eine analgetische Ak-

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tivität auf.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Ann Iget ika verwendet werden, können sie allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, deren Mengenanteil durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindungen, die gewählte Verabreichungsart und die biologische Standardpraxis bestimmt wird, verabreicht werden· Sie können beispielsweise oral in einer Form ver- ' abreicht werden, die Hilfsstoffe, wie z. B. Stärke, Mich* oder Zucker enthält« Sie können auch oral in Form von Lösungen verabreicht werden oder sie können parenteral injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung können sie in Form einer andere gelöste Stoffe, wie z. B. ausreichend Salzlösung oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthaltenden sterilen Lösung oder Suspension verwendet werden.

Die Dosierung der trfindungsgemäßen Verbindungen variiert je nach Art der Verabreichung und der jeweils gewählten Verbindung. Außerdem variiert sie je nach behandeltem Objekt· Im allgemeinen beginnt man die Behandlung mit einer geringen Dosierung, die wesentlich niedriger liegt als die optimale Dosis der Verbindung. Danach steigert man die Dosierung in kleinen Schritten bis die unter den jeweiligen Umständen optimale Wirkung «rzielt wird_o Im

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allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt in einer solchen Konzentration verabreicht, daß im allgemeinen wirksame^ Ergebnisse erzielt werden, ohne daß schädliche oder nachteilige Nebenwirkungen hervorgerufen werden·

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken·

Beispiel 1 (-)~3-Äthyl~3-(a-hydroxyphenyl)he3cahydro-1H~azepin

a) Eine Lösung von 172 g (+)-3-Äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)--hexahydro-1H-azepin in 1 1 Äthanol wurde mit einer Lösung von 118 g D(+)-Weinsäure in Äthanol behandelt· Der Alkoholüberschuß wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Isopropanol behandelt, abgekühlt, der Niederschlag wurde abfiltriert und durch wiederholte !!»kristallisation aus Äthanol bis zu einer konstanten optischen Drehung gereinigt. Das D(+)-TartratsalB (48,2 g) der Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt P. von 171 bis 172°C, Ca]^ = -28,9° (c « 2 % in Dimethylformamid).

b) 10,8 g des oben angegebenen Salzes wurden in Wasser gelöst, mit einer 0,880 Aemoniuehydroxydlösung basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert · Der organische Extrakt wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung

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und mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der ölige Rückstand wurde im Vakuum destilliert unter Bildung von 6,5 g der Titelverbindung, Cot]^ ■ - 62,2° (c = 2 % in Chloroform).

Analyse für O₁₄H₂₁NO

ber.: 0 77,2 H 9,9 N 6,0 gef.: 76,5 9,9 6,3%

Unter D(+)-Weinsäure ist das natürliche Material, das im allgemeinen unter dieser Bezeichnung im Handel erhältlich ist, zu verstehen. Es hat in Wahrheit die laevo-Konfiguration (vgl. Merck-Index, 8. Auflage, 1968, Seite 1014).

Beispiel 2 (+)-3-Athyl-3-(m-hydroxyphenyl)hexahydro~1H-azepin

a) Die nach der Entfernung des D(+)-Tartrats des (-)-Hexahydroazepins des Beispiels 1 erhaltenen Isopropanol- { Mutterlaugen wurden zur Trockne eingedampft, der ölige Rückstand wurde in Wasser gelöst und dann durch Zugabe einer 2 η Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Die Mischung wurde dann mit Benzol extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft unter Bildung eines öligen Rückstandes, Dieses öl wurde in Äthanol gelöst, mit L(-)-Weinsäure behandelt, das Äthanol wurde abgedampft und nach der

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Behandlung des Bückstandes mit Isopropanol erhielt man 43,5 g des L(-)-Tartratsalzes der Titelverbindung, P. 171 Ms 172°C, [<x]§⁴ - +29,1° (c - 2 % in Dimethylformamid) .

b) 15,8 g des oben angegebenen Salzes wurden in Wasser gelöst, mit einer 0,880 Ammoniumhydroxydlösung basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer IJatriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der ölige Bückstand wurde im Vakuum destilliert unter Bildung von 8,1 g der Titelverbindung, Ca]^ » +65,6° (c = 2 % in Chloroform).
Analyse für C₁₄H₂₁NO
ber.: C 77,2 H 9,9 N 6,0 gef.: 77,4 9,5 . 5,9 %

Beispiel 3

(-)-1-Methyl»3-äth.yl-3-Cm~hydroxyphen.Yl)hexah,ydro-1H- azepin

Eine Mischung aus 3,2 g des Produkte des Beispiels 1, 1,2 g von 10 % Palladium auf Aktivkohle, 3 ml einer 36 %igen wäßrigen Formaldehydlösung und 100 ml Äthanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,52 kg/cm (50 psi) geschüttelt). Die theoretische Wasserstoffmenge wurde innerhalb von 10 Minuten

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absorbiert, anschließend wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft» D«r ölrückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt unter Bildung Ton 1,82 g des Hydrochloride der Titelverbindung, die nach der Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 214 bis 216⁰O und ein CaI |⁴ von -9°C (c « 2 % in Wasser) aufwies.

Analyse für O₁₅H₂₅NCHOl . |

ber.: 0 66,8 H 9,3 H 5,2 gef.: 66,9 9,1 5,2%

Beispiel 4

(+)-1-Methyl-3-äthyl-3-(m-hydrox3rphenyl)hexahydro-1H'- azepin

Eine Mischung aus 2,0 g des Produkts des Beispiels 2, 1,0 g lOfcPalladium' auf Aktivkohle, 2,0 ml einer 40 %igen wäßrigen Formaldehydlösung und 100 ml ithanol wurde in i

einer Wasserstoff atmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,52 kg/cm² (50 psi) geschüttelt. Die theoretische Wasserstoff menge wurde innerhalb von 10 Minuten absorbiert, anschließend wurde die Mischung filtriert und das FiI-trat wurde zur Trockne eingedampft. Bei der erneuten Eindampfung mit 50 nl Benzol kristallisierte der Rückstand. Nach der Umkristallisation aus Benzol erhielt man 0,95 g der Titelverbindung, F. 130 bis 131°C, ta]²,⁴.« +24°

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(c = 1,9 % in Chloroform).

Analyse für

O₁₁-H₀

ber.: C 77,2 H 9,9 N 6,0 gef.: 77,6 10,1 5,9%

Bei der Behandlung einer Lösung der oben angegebenen Base in Isopropanol mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure erhielt man das Hydrochlorid der Titelverbindung, die nach der Umkristallisation aus einem Äthanol/i-ther-Gemisch einen Schmelzpunkt von 213 bis 215°C und einen Wert p von +9° (c β 2 % in Wasser) aufwies.

Analyse für C₁₅H₂₅

ber.: C 66,8 H 9,3 N 5,2 gef.: 66,5 9,25 5,0%

Beispiel 5

(-)-1-Allyl-3-äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)hexahydro-1H- azepin

Eine Mischung aus 3,0 g des Produkts des Beispiels 1, 2,0 g Kaliumcarbonat und 2,1 g Allylbromid in 75 ml Methylethylketon wurde gerührt und 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung gekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bildung eines öligen Bückstandes, der im Vakuum destilliert wurde (Ep. 140 bis 160°σ/4,0·10*"⁵ mm) und das Destillat kristallisierte aus einer Benzol/Petroläther-

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Mischung (Kp. 40 bis 60°C) unter Bildung von 1,2 g der

Titelverbindung, F. 69 bis 7O⁰C, Ca3p⁴ - - 33,2° (c -

2 % in Chloroform).

Analyse für 0,J₁JL^¹TO

berci C 78,7 H 9,7 N 5»4

gef.: 78,6 9,7 5,5%

Beispiel 6 ' ^

(+) -1 -Allyl^-athyl^- (m-hydr oxyphenyl )hexahydr o-1H- azepin

Eine Mischung aus 3,0 g des Produkts des Beispiels 2, 2,0 g Kaliumcarbonat und 2,1 g Allylbromid in 75,0 ml Methyläthylketon wurde gerührt und 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung gekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bildung eines öligen Bückstandes, der im Vakuum destilliert wurde (Kp. 140 bis 15O°C/5,O χ 10~⁴ mm) und das Destillat kristallisierte aus einer Benzol/Petroläther-Mischung (Kp. 40 bis 60°C) unter Bildung von 2,0 g der Titelverbindung, F. 70,0 bis 7O,5°0, [cd²,⁴ - +33,3° (c = 2,4 % in Chloroform).
Analyse für G^j&^M
ber.: C 78,7 H 9,7 N 5,4 gef.: 78,8 9,8 5,3%

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Beispiel 7

( - ) -5-lth,Tl-3-(m~h.ydroyyph.emrl) -1 -(prop-2-inyl )hexa hydro-1H-azepin

Sine Mischung aus 3,0 g des Produkts des Beispiels 1, 2,0 g Kaliumcarbonat und 2,1 g 3-Broaprop-1-in in trockenem Dimethylformamid wurde 24 Stunden lang bei Baumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Ölrückstand wurde im Vakuum destilliert (Kp. 160 bis 180°0/4,0 χ 10~⁵ mm) unter Bildung von 1,8 g der Titelverbindung, Ca]^ = -33,3° (c = 2,4 % in Chloroform).
Analyse für O₁₇H₂₅NO
ber.; 0 79,3 H 9,0 N 5,4 gef.: 80,0 9,0 5,2 %

Beispiel 8

(^)~3-lthyl-3-Cm--h.ydroxyphenyl)-1~Cprop-2--in,Yl)hex:ahydro·- 1H-azepin

Eine Mischung aus 3,5 g des Produkts des Beispiels 2, 2,5 g Kaliumcarbonat und 2,5 g 3-Bromprop-1-in in trokkenem Dimethylformamid wurde 24 Stunden lang bei Baumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann gekühlt, filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der ölrückstand wurde im Vakuum destilliert (Kp. 160 bis 180°C/5,0 χ 10"⁵ mm) unter BiI-

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dung von 2,5 g der Titelverbindung, Cot] ²^ ■ +33,3° (c « 2,4 % in Chloroform)·

Analyse für O₁₇H₂₅NO

ber.: C 79,3 H 9,0 N 5,4· gef: 79,5 9,0 5,4 %

Beispiel 9

( - ) -3-AtJIyI-^- (m-hydroxyphenyl) -1-( 2-methylbut-2-enyl) - hexahydro-1H-azepin

Eine Mischung aus 3,0 g des Produkts des Beispiels 1, 2,0 g Kaliumcarbonat und 2,2 g 1-0hlor-3-methylbut-2-en in 100 ml Methyläthylketon wurde 14 Stunden lang gerührt und auf 8O⁰O erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde dann filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der ölrückstand wurde im Vakuua destilliert (Kp. 180°G/5 χ 10""^ mm) unter Bildung von 2,2 g der Titelverbindung, Ca]²,^ = -51,7° (c = 2,4 % in Chloroform). "

Analyse für C₁QH₂QNO

ber.: C 79,4 H 10,2 N 4,8 % gef.: 78,8 10,2 4,9%

Beispiel 10

( + )-3-lthyl-3-(m-hydroxypheny1)-1-(2-methylbut-2-enyl) - hexahydro-IH-azepin

Eine Mischung aus 2,19 g des Produkts des Beispiels 2, 109835/1695

2,0 g Kaliumcarbonat und 1,05 g 1-0hlor-3-methylbut-2-en in 50 ml Methylethylketon wurde 20 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Sie gekühlte Mischung wurde dann filtriert, das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft, der Bückstand wurde in 2 η Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Benzol gewaschen. Die saure wäßrige Lösung wurde durch Zugabe einer 2 η Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft unter Bildung eines Olrückstandes, der nach der Destillation im Vakuum (Kp. 240 bis 245°C/5,42 χ 10~⁵ mm) 1,76 g der Titelverbindung lieferte, Ca]²,⁴ - +54° (c - 2 % in Chloroform).
Analyse für d^^EL^JSO
ber.: C 79,4 H 10,2 H 4,8 gef.: 79,7 10,4 5,1 %

Beispiel 11

( - ) -1 -Cyclopropylme thyl-3-äthyl-3- (m-hydroxyphenyl) - hexahydro-1H-agepin

a) Eine Lösung von 2,19 g des Produkts des Beispiels 1 und 1,05 g Triethylamin in Chloroform wurde tropfenweise mit 1,06 g Cyclopropancarbonsäurechlorid behandelt; wobei während der Behandlung die Temperatur unterhalb 20⁰C gehalten wurde. Dann wurde die Eeaktionsiiischung bei Baumtemperatur über Nacht gerührt, in Wasser gegossen, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter

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Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen« Nach dem Eindampfen der getrockneten Chloroformlösung erhielt man 3,15 g des öligen (-)-1-Oyclopropylcarbonyl-3-äthyl-3-(m-hydroxyphenyl )hexahydro-1H-azepins.

b) Eine Lösung von 3»15 S des obigen Öls in trockenem Äther wurde zu einer gerührten Suspension von 1,6 g Aluminiumlithiumhydrid in 50 ml Äther zugegeben und dann

wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung ^ wurde anschließend abgekühlt und der Komplex wurde durch Zugabe von 2 ml Wasser, 4 ml 2 η Natriumhydroxyd zersetzt und das ausgefallene anorganische Material wurde abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats und dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol erhielt man 1,75 g der Titelverbindung, P. 115 bis 116⁰G, Ca]Jf" - -34,7° (c =» 2 % in Chloroform).
Analyse für C₁₈H₂₇NO

ber.: C 79,1 H 10,0 N 5,1 J

gef.: 79,5 10,2 5,2%

Beispiel 12

(+) -1 -Cyclopropylme thyl-3~äthyl-3- (m-hydroxyphenyl)- hexahydro-1H-azepin

a) Eine Lösung von 3,5 g des Produkts des Beispiele 2 und 1,63 g Triäthylamin in 40 ml Chloroform wurde tropfenweise mit 1,68 g Cyclopropancarbonsäurechlorid behandelt,

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wobei während der Behandlung die Temperatur unterhalb 1O°C gehalten wurde· Die Reaktionsmisehung wurde dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit rerdünnter Chlorwasser stoff säure und Wasser gewaschen· Nach dem Eindampfen der getrockneten Chloroformlösung erhielt man 4,3 g des öligen (+)-1-Cyclopropylcarbonyl-3-äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)hexahydro-IH-azepins ·

b) Eine Lösung von 4,3 g des obigen Öle in 80 ml trockenem Äther wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2,0 g Aluminiumlithiumhydrid in 50 ml Äther zugegeben und dann wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt« Die Mischung wurde anschließend gekühlt und der Komplex wurde durch Zugabe von 2,0 ml Wasser und 4,0 ml 2n Natriumhydroxyd zersetzt und das ausgefallene anorganische Material wurde abfiltriert· Fach dem Eindaumfen des Filtrats und dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol erhielt man 1,3 g der Titelverbindung, F. 117 bis 118 ⁰C, [odjj⁴ - +33° (c - 1 % in Chloroform). Analyse für C^gHgrjHÖ
ber.j C 79,1 H 10,0 Ή 5,1 gef.: 79,4 10,1 5,1 %

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Beispiel 13

1H-azepin

Bei der Umsetzung von 3,0 g des Produkts des Beispiels

mit Propylbromid in Kaliumcarbonat enthaltendem Aceton

nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhielt man die Titelverbindung, Kp. 200 bis 210°C/1,0 χ 10"⁴ mm,

Ca]²,⁴ - -38° (c - 2 % in Chloroform)· Hach der Kristal- . j

lisation des Produkts in Bensol/Petrolather (Kp. 60 bis 80⁰C) erhielt man 0,89 g farblose Rhomben, F. 82 bis 83°C, Ca]²,⁴ » -38° (c - 2 % in Chloroform).

Analyse für C^^HgJTO

ber.: C ?8,1 H 10,4 H 5,^ gef.: 78,45 10,4 5,5%

Beispiel 14

{+) ~3-Xfahyl-3~ (m-hydroxyphenyl) -1 - (n-propyl)-hexahydro-1H-

azepin A

Bei der Umsetzung von 3,0 g des Produkte des Beispiels mit Propylbromid in Kaliumcarbonat enthaltendem Aceton nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhielt man die Titelverbindung, Kp. 1°X) bis 200°C/1,0 χ 10""⁴ mm, Ca]²,⁴ « +40° (c « 2 % in Chloroform), Hach der Umkristallisation des Produkts aus Bensol/Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) erhielt man 0,9 g, F. 82 bis 83°C, Ca]²/¹" - +38° (c m 2 % in Chloroform).

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Analyse für G*„H₂„NO

ber.: C 78,1 H 10,4 N 5,4 gef.: 78,5 10,6 5,5 %

Beispiel 15

(-)-1-Cyclopropylmethyl-3-äthyl-3-Cm-acetoxyphenyl)- hexahydro-1H-azepin

0,01 Mol Acetylchlorid wurden tropfenweise bei 10 bis 15° C zu einer gerührten Lösung von (-)-i-Cyclopropylmethyl-3-äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)hexahydro-1H-azepin in 50 ml Methylendichlorid und 2 ml Triäthylamin zugegeben. Man ließ die Beaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und ließ über Nacht stehen. Nach dem Eingießen in Wasser wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Ol wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, indem man es in Aceton löste und diese Lösung mit Chlorwasserstoff in trockenem Äther behandelte. Das Hydrochlorid fiel in Form von farblosen Hhomben in einer Menge von 1,25g an, F. 164 bis 166°C, [<x]|⁴ - -28° (c » 2 % in Wasser).
Analyse für C₂₀H₂QNO₂ χ HCl
ber.: C 68,2 H 8,6 N 4,0 gef.: 68,5 8,7 4,1 %

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Beispiel 16

(-)-i-Oyclopropylmethyl-3-äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)hexahydro-1H-azepin 15 mg

Lactose 120 "

Magnesiumstearat 5 "

Aus der vorstehend angegebenen Zubereitung wurden Kapseln hergestellt, indem man die oben angegebenen Bestandteile gründlich miteinander mischte und mit der Mischung harte g Gelatinekapseln (155 mg) füllte.

Beispiel 17

( - ) -1 -Cyclopropylmethyl-iJ-äthyl·^- (m-hydroxyphenyl)hexabydro-1H-azepin 20 mg

Lactose 100 ⁿ

Avicel (mikrokristalline Cellulose) 30 "

getrocknete Maisstärke 40 mg

Magnesiumstearat 5 "

Aus der oben angegebenen Zubereitung wurden Tabletten hergestellt, indem man die aktiven Bestandteile auf ein« Teilchengröße von 0,32 ma (40 mesh, British Standard) mahlte, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,32 ma (40 mesh, British Standard) siebte, das geaahlene Material mit den anderen Koaponenten mischte und unter Bildung von Tabletten preßte.

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Wie bereits oben angegeben, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine analgetische Aktivität und/oder eine gegen Morphium antagonistische Aktivität auf, wie durch Standard-Tests mit Versuchstieren gezeigt wurde·

Insbesondere die Verbindungen der Beispiele 4-, 6, 8, 10 und 12, die alle dextro-Enantiomere sind, haben eine antagonistische Wirkung gegenüber einem !Teil oder allen Symptomen von schwerer Morphinisierung bei Hatten, beispielsweise respiratorischer Depression, Hemmung des Kornealref lexes, Muskelverhärtung und verringerter motorischer Aktivität· Außerdem weisen die Verbindungen der Beispiele 3» 5» 7 und 11 (alle laevo-Enantiomere) eine höhere analgetische Aktivität auf als die entsprechenden dextro-Enantiomeren der Beispiele 4, 6,8 und 12. .

Die Verbindungen der Beispiele 3, 4, 5 und 11 wiesen alle bei einem Antiverkrampfungstest bei Mäusen (vgl,"Proc· Soc. Exp. Biol. Med¹.', 2>, (1957), 729-731) eine größere Aktivität auf als Fentaxocin. Dies ist ein Maßstab für die starke analgetische Aktivität.

Patentansprüches 109835/1695

Claims

Patentansprüche :

1· Optische Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel II

■>

-Q

worin bedeuten:

R ein Wasserstoff atom, einen Hiedrigalkylrest,

einen Benzylrest oder einen Niedrigalkanoylrest,

2 R einen Hiedrigalkylrest,

R* ein Wasser stoff atom, einen Niedrigalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Oyclopropylmethyl-, Niedrigalkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Formyl-, Phenacyl- oder Ihenäthylrest, der in dem Benzolring substituiert sein kann, oder einen ß-Benzoyläthylrest, der in dem Benzolring substituiert sein kann.

2· Optische Isomere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-

2 net, daß in der Formel II R eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet·

3· Optische Isomere nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich-

2 net, daß in der Formel II R eine ithylgruppe bedeutet.

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4. Optische Isomere nach einem der vorhergehenden

Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel II

Br eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen bedeutet«

5· Optische Isomere nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel II Br eine Cyclopropylmethylgruppe bedeutet·

jfc 6. Linksdrehendes Isomeres der optischen Isomeren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche·

7· (-)-3-lthyl-3-(m-hydroxyphenyl)hexahydro-1H-azepin.

8. (-) -1 -Methyl-^-äthyl-^- (m-hydroxyphenyl )hexahydro-1H-azepin.

9 · (-) -1 -Allyl-3-äthyl-3-(m-hydroxyphenyl )hexahydro-ΊΗ-azepin.

10. (-)-3-ütthyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-(prop-2-inyl)-hexahydro-1H-azepin·

11 · (-)-3-lthyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-(2-methylbut-2-enyl)hexahydro-1H-aJsepin,

12. (-)-1-Oyc lopropyImethy1-3-äthy1-3-(m-hydroxyphenyl) heXahydro-IH-azepin.

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-.1-. (a-propyl )hexahydro-1H-azepin.

. (-)-1-Oyclopropylmethyl-3-äthyl-3-(m-acetoxypheoyl) hexahydro-IH-azepin ·

15 · (+)-3-Äthyl-3-(m-hydroxyplienyl)liexaliydro-1H-azepxii·

16. (+)-1-Methyl-3-äthyl--3--(m-hydroxyplieiiyl)hexahydro- ä

1H-azepin.

17· (+)-1-Allyl-3-äthyl-3-(itt-hydroxyph.enyl)h.exahydro-1H-azepin.

18. (+)-3-ithyl-3-(m-hydroxyplienyl)-1-(prop-2-iDyl) hexahydro-IH-azepin.

19. (+)-3-Xthyl-3- (m-hydroxyphenyl) -1 - ( 2-methylbut-2-enyl)hexaliydro-1H-azepin. · I

20. (+)-1-Oyolopropylmethyl-3-äthyl-3-(a-hydroxypheny1)-hexaliydr o-1H-az epin ·

21. (+)-3-^thyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-(ii-propyl)hexahydro-IH-azepiii·

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22· Säureadditions- oder quaternäre Ammoniumsalze der optischen Isomeren gemäß einen der vorhergehenden Ansprüche·

25« Verfahren zur Herstellung der optischen Isolieren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ihrer Säureadditionsoder quaternär en Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine racemische Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel II oder eine racemische Vorläuferverbindung davon nach einm Standardverfahren in die optischen Antipoden aufspaltet und erforderlichenfalls ein dabei erhaltenes optisch aktives Isomeres in die gewünschte Verbindung der formel II umwandelt·

24. Verfahren nach Anspruch 23« dadurch gekennzeichnet, daß man eine racemische Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel II, in der fi , R oder Ir eine andere als die gewünschte Bedeutung haben, aufspaltet, ein dabei erhaltenes optisch aktives Isomeres abtrennt und das abgetrennte Isomere einer Nachbehandlung unterwirft zur Herstellung des gewünschten optisch aktiven Isomeren der Formel II·

25· Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, in der B und Br beide ein Wasseret off atom bedeuten, aufspaltet und ein abgetrenntes optisch aktives Isomeres einer Nachbehandlung unterwirft zur Herstellung des pewünschten optisch aktiven

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Isomeren der Formel II·

26. Verfahren zur Herstellung eines optischen Isomeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines Säureadditionsoder quaternär en Ammoniumsalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optischen Isomeres der in Anspruch 1 an-

Ί "5 gegebenen Formel II, in der B oder Br eine andere Gruppe als die gewünschte Gruppe bedeutet, einer Alkylierung, Acylierung, Hydrolyse, Hydrogenolyse, Formylierung oder * Reduktion unterwirft zur Herstellung der Verbindung, in der H oder Br die gewünschte Gruppe bedeutet·

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennze idinet,

daß B¹ Wassersaoyliert wird.

daß B Wasserstoff bedeutet und das optische Isomere

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das optische Isomere acetyliert wird.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß ein optisches Isomeres erhalten oder verwendet wird, in dem Br ein Wasserstoff atom bedeutet, und daß das Isomere alkyliert wird zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung, in der "B? eine Äiedrigalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe bedeutet·

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3Oo Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 29« dadurch gekennzeichnet, daß das linksdrehende Isomere abgetrennt wird.

31. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein optisches Isomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält·

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