DE2065570A1 - 2-chlor-5,10-dihydro-5-pyrrolidinoacetyl-11h-dibenzo eckige klammer auf b,e eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-11-on - Google Patents

2-chlor-5,10-dihydro-5-pyrrolidinoacetyl-11h-dibenzo eckige klammer auf b,e eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-11-on

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Description

  • 2-Chlor-5, 1 O-dihydro-5-pyrrolidinoacetyl-11H-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin-1 1 -on 2. Zusatz zum DBP 1 795 176.
  • Die Erfindung betrifft ein 5,10-Dihydro-5-pyrrolidinoacetyl-11H-dibenzoLb,e7LT,47diazepin-11-on der allgemeinen Formel I und seine Säureadditionssalze nach Patent 1 795 176, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß R2 ein Chloratom bedeutet.
  • Diese Substanz fällt zwar unter die allgemeine Formel I des Patents 1 795 176, ist aber dort nicht beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß diese Substanz eine ausgezeichnete ulcus- und sekretionshemmende Wirkung auf die Magenschleimhäute ausübt.
  • Die neue Verbindung wird dadurch erhalten, daß man das 2-Chlor-5-halogenacetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzoLb,~7L1,47diazepin-11-on der allgemeinen Formel II in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Pyrrolidin nach bekannten Methoden umsetzt.
  • Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Äthanol, Aceton oder Dioxan verwendet, es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Setzt man das Pyrrolidin in einem genügenden Uberschuß ein, so kann dieses den freiwerdenden Halogenwasserstoff binden, man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende Mittel wie zum Beispiel Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate zusetzen.
  • Das 2-Chlor-5, 10-dihydro-5-pyrrolidin>oacetyl-1 1H-dibenzoLb,e-L1,47diazepin-11-on kann gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure als geeignet erwiesen.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen (A.M. Monro et al., J. Med. Chem. 6, 255 /19637).
  • Die dabei entstehenden Verbindungen der Formel II brauchen nicht isoliert und gereinigt werden, sie können in rohem Zustand für die Herstellung der Endverbindung eingesetzt werden.
  • Das 2-Chlor-5,10-dihydro-5-pyrrolidinoacetyl-11H-dibenzo , -W, 47diazepin-1 1 -on = Substanz A wirkt besonders stark ulkushemmend und sekretionshemmend, es wurde mit dem bekannten N-(ß-Cyclohexyl-ß-hydroxy-ß-phenyläthyl)-N'-methylpiperazinmethosulfat = Substanz B bezüglich der Ulkushemmwirkung und der akuten Toxizität vergleichend untersucht.
  • Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera wurde in Anlehnung an die Methode von Takagi, Jap. J. Pharmac. 18, 9 - 18 (1968) bestimmt. Gefütterte Ratten beiderlei Geschlechts von einem Körpergewicht zwischen 240 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt wnd anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 23QC konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der Kopf und das-Brustbein über der Wasseroberfläche verblieben. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden 5 Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise anstelle des Wirkstoffes 1 ml 0,9 zeiger physiologischer Kochsalzlösung. Nach 16 Stunden wurden die Ratten mittels einer Uberdosis von Chloräthyl getötet und anschließend wurde ihnen der Magen entnommen. Der Magen wurde entlang der groBen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte wiederum nach dem in Med.
  • Exp. 4, 284 bis 292 (1961) beschriebenen Schema. Es wurden für die beiden Substanzen A und B folgende Werte gefunden:
    Substanz % Hemmwirkung auf Ulcusbildung nach oraler
    Verabreichung von
    6,25 12,5 25mg/kp
    A 60 74 84
    B O O 57
    Die Beeinflußung der Magensaftsekretion wurde nach der Methode von Shay et al., Gastroenterology 5, 43 - 61 (1945) ermittelt.
  • Nüchternen, männlichen Ratten des Stammes FW 49 im Gewicht von 140 bis 150 g wurde in Evipan-Narkose (100 mg/kg i.p.) der Pylorus unterbunden. Die Substanzen wurden unmittelbar nach der Pylorusligatur intraduodenal oder 30 Minuten bis 1 Stunde nach der Pylorusligatur intraperitoneal in der Dosis, von 12 mg/kg verabreicht. Pro Substanz wurden jeweils 10 Tiere eingesetzt. Die Kontrolltiere erhielten in der gleichen Weise 0,25 mg 0,9 fOige physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Nach 5 Stunden wurden die Ratten in Chloräthyl-Narkose getötet, der Magen entnommen, dieser entlang der Kurvatur eröffnet und der Magensaft aufgefangen. Die freie und die gesamte Salzsäure des Magensaftes wurde durch Titration mit n/50-Natronlauge bestimmt.
  • Die Substanz A zeigt bei der Dosis von 5 mg/kg eine 30 bis 40 5'oige Reduktion des abgeschiedenen Magensaftes. Die Substanz A schränkt die Menge der in den Magen abgeschiedenen freien und der gesamten Salzsäure bei einer Dosierung von 20 mg/kg um 50 bis 70 % ein.
  • Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflügers Archiv 102, 123 (1904), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde eine Minute vor der Zugabe des Spasmolytikums zugesetzt, die Einwirkungszeit des Spasmolytikums betrug eine Minute. Dabei wurde gefunden, daß die Substanz A nur 1/35 stel der Wirkung des Atropinsulfats bei einer Krampferzeugung durch Acetylcholin am Meerschweinchen-Colon erreicht.
  • Die Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchternen, weißen Mäusen von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt und die DL50 nach Litchfield und Wilcoxon errechnet.
  • Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage. Es kam je Dosis eine Gruppe von 5 bis 10 Mäusen zur Anwendung. Die LD50 für Substanz A wurde hierbei zu 3700 mg/kg, die der Substanz B zu 810 mg/kg gefunken Das nachstehende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 2-ChIor-5,10-dihydro-5-pyrrolidinoacetyl-11H-dibenzo 5,~7Z1,47-diazepin-1 1-on 9,7 g 2-Chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo/E,~7/1,47-diazepin-11-on (F.: 218 - 219°Zers.) und 7,1 g Pyrrolidin wurden in 150 ml Dioxan 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum versetzte man den Rückstand mit überschüssigem verdünnten wässrigem Ammoniak und extrahierte mit Chloroform. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert.
  • F.: 165 - 1670c. Ausbeute: 50 % der Theorie.
  • C19H18Cl N302 <355,8) 3er.: C 64,14 H 5,10 N 11,8i Cl 9,96 64,20 5,27 12,05 9,92 Die Verbindung 2-Chlor-5,10-dihydro-5-pyrrolidinoacetyl-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on läßt sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in Lösungen, Tabletten, Dragees oder in Teezubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 2 - 20 mg, bevorzugt 5 - 10 mg, die Tagesdosis 10 bis 80 mg, bevorzugt 10 - 40 mg.

Claims (3)

Patentansprüche
1.) 5,10-Dihydro-5-pyrrolidinoacetyl-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on der allgemeinen Formel I und seine Säureadditionssalze, nach Patent, 1 795 176, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Chloratom bedeutet.
2.) Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5,10-dihydrn-5-pyrrolidinoacetyl-11H-dibenzolE,~7-LW,47diazepin-11-on gemäß Anspruch 1 und von seinen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Chlor-5-halogenacetyl-5.10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on der allgemeinen Formel II in der Hal ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Pyrrolidin umgesetzt wird und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Säureadditionssalz überführt wird.
3.) Arzneimittel, bestehend aus 2-Chlor-5,10-dihydro-5-pyrrolidinoacetyl-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on oder seinen Säureadditionssalzen neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
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EP0273239A1 (de) * 1986-12-20 1988-07-06 Dr. Karl Thomae GmbH Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0273239A1 (de) * 1986-12-20 1988-07-06 Dr. Karl Thomae GmbH Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4873236A (en) * 1986-12-20 1989-10-10 Dr. Karl Thomae Gmbh Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds

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