DE2065404B2 - Verfahren zur Herstellung von ein wasserlösliches Alginat und ein Erdalkalisalz enthaltenden Zubereitungen mit protrahierter Abgabe von Wirkstoffen mit bakteriziden, fungiziden oder sonstigen außer pharmakologischen Eigenschaften und einer Zubereitung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ein wasserlösliches Alginat und ein Erdalkalisalz enthaltenden Zubereitungen mit protrahierter Abgabe von Wirkstoffen mit bakteriziden, fungiziden oder sonstigen außer pharmakologischen Eigenschaften und eine Zubereitung.

Alginsäure ist ein Naturprodukt, das aus den Braunalgen des Meeres gewonnen wird. Chemisch stellt sich ein Polymer der Mannuronsäure dar und weist eine Kettenlänge von 100 bis 1000 Einheiten auf. Die Mannuronsäure-Bausteiiie sind l,4-/?-glykosidisch miteinander verbunden. Von den anorganischen Salzen der Alginsäure sind die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Magnesiumsalze in Wasser löslich, die Calcium-, Strontium- und Bariumsalze dagegen unlöslich. Die wäßrigen Lösungen der erstgenannten sowie die Aufschlämmungen der letzteren liefern wie die Alginsäure selbst viskose Lösungen bzw. Gele, die in der Industrie, Pharmazie und Medizin vielseitige Anwendung finden. Die Schwerlöslichkeit der Erdalkalisalze z. B. des Calciumalginats ist auf die Bildung eines Netzes zurückzuführen, das durch Querverbindungen zwischen den Carboxylgruppen benachbarter Alginsäuremolekü-Ie und den zweiwertigen Calciumionen entsteht. Die Bildung eines Netzes aus wasserlöslichen Alginaten und Erdalkalisalzen mit der Möglichkeit, Wirkstoffe einzuschließen und sie später als Depotkörper allmählich wieder freizugeben und die Schaffung eines möglichst einfachen Verfahrens zur Herstellung derartiger Depotkörper mit protrahierter Wirkstoffabgabe, war die vorliegende Problemstellung gewesen.

In der Pharmazie ist die Verwendung von Alginaten zur Verzögerung der Wirkstoffabgabe aus Arzneimittelzubereitungen bekannt. Die erzielbare Verzögerung, die durch die Umhüllung der Wirkstoffe durch Alginsäure erreicht wird, ist jedoch gering. Die Alginsäure, die aus dem löslichen Alginat durch die Einwirkung der Magensäure gefällt wird und so die Wirkstoffe umhüllt, geht unmittelbar nach dem Passieren des Magens im alkalischen Medium des Darms in Lösung und gibt die Wirkstoffe ¹A Stunde bis 3 Stunden nach der Verabreichung frei. Eine Retard-Wirkung nach dem heutigen Stand der Technik setzt jedoch eine etwa 8stündige Wirkungsdauer voraus.

Nach der GB-PS 6 45 976 ist ein Verfahren bekannt, nach dem Gele mit desinfizierender oder deodorierender Wirkung herstellbar sind, wobei das Gel ein wasserlösliches Alginat und ein Erdalkalisalz enthält Die Herstellung der Gele geschieht in der Form, daß einer Natriumalginatlösung die Mischung aus Formaldehyd, Natriumborat, Alkylsulfat und Triäthanolamin

ίο zugefügt und der neuen Mischung eine Calciumcitratdispersion untergerührt wird. Die desinfizierende Wirkung wird dabei hauptsächlich durch den Formaldehyd und das Natriumborat hervorgerufen, während die deodorierende Wirkung durch den Zusatz eines

ätherischen Öls erzielt wird.

Die Gelbildung erfolgt durch die Zugabe von Calciumcitrat zu der Natriumalginatlösung.

Das bekannte Verfahren wird im wäßrigen Medium durchgeführt und liefert sogleich Gele. Die Gele werden nicht allein durch die Reaktion der Calcium- und Alginationen gebildet Die Wirkstoffe sind gleichzeitig auch Reaktionsteilnehmer. Sie werden vom Alginat gebunden und verlieren einen Teil ihrer Wirksamkeit. Wegen des großen Volumens, daß das Wasser in dem Gel einnimmt, ist die Aufnahmefähigkeit des Gels an Wirkstoffen nur begrenzt

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß lösliche Alginate unter gewissen Voraussetzungen mit Erdalkaliionen geeignete Gitterstrukturen bilden können, in denen Wirkstoffe eingeschlossen und protrahiert wiedergegeben werden können.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren für Zubereitungen mit Depot-Körper-Wirkung zu schaffen, die im trockenen Zustand herstellbar sind und bei denen die Depot-Körper-Bildung erst bei der Anwendung erfolgt so daß die Wirksamkeit der Wirkstoffe voll erhalten bleibt und deren Haltbarkeit auch über einen längeren Zeitraum gewährleistet ist.

Zur Lösung der das Verfahren betreffenden Aufgabe wird vorgeschlagen, daß die Wirkstoffe mit einem Alginat und mit einem Erdalkalisalz unter Ausschluß eines wäßrigen Mediums vermischt werden und die Mischung anschließend in an sich bekannter Weise in die entsprechende Zubereitungsform übergeführt wird.

Die Lösung der die Zubereitung betreffenden Aufgabe besteht gemäß der Erfindung in einem Gehalt eines unter Ausschluß eines wäßrigen Mediums hergestellten Gemisches aus Wirkstoffen, einem Alginat und einem Erdalkalisalz.

Die nach diesem Verfahren hergestellten Zubereitungen setzen die Anwesenheit von Erdalkaliionen voraus, ohne die die Matrix aus dem Erdalkalialginat nicht gebildet werden kann. Wesentlich ist hierbei, daß die Matrix nicht aus der Alginsäure gebildet wird, die ihrerseits wieder aus einem löslichen Alginat unter der Einwirkung eines sauren Mediums ausgefällt wird, sondern aus dem unlöslichen und stabilen Erdalkalialginat. Dieses wird nicht von vornherein den Wirkstoffen beigemischt, sondern es wird durch einen Kationenaus-

bo tausch gebildet, der zwischen dem löslichen Alkalialginat und dem beigemischten Erdalkalidonator, z. B. CaHPO₄, spontan stattfindet Zur Herstellung der Zubereitung wird kein wäßriges Medium benötigt, das erst erforderlich wird, wenn die hergestellte Zubereitung zum Einsatz gelangt.

Da dem vorliegenden Verfahren die Bildung des unlöslichen Erdalkalialginats zugrunde liegt, wird nicht ausschließlich ein saures Medium zur Bildung der

Matrix vorausgesetzt Es genügen bereits geringe Mengen eines Erdalkalüonendonators, die dem Gemisch aus Hilfs- und Wirkstoffen beigefügt werden, um auch im neutralen Medium die Matrix aus dem unlöslichen Erdalkalialginat zu bilden.

Zubereitungen (Tabletten) nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt, weisen eine lange Retard-Wirkung von 12—16 Stunden nach Anwendung auf und bieten die Möglichkeit, 50% oder mehr ihres Gewichtes (ca. 600 mg) an Wirkstoffen aufzunehmen.

Das Verfahren gemäß der Erfindung erbringt hiernach die nachstehend aufgeführten Vorteile:

— Es ist auf viele Zubereitungsformen für Depot-Körper anwendbar,

— es bietet die Möglichkeit der Einarbeitung einer großen Anzahl von Wirkstoffen, außer starken Säuren,

— es ermöglicht das Einarbeiten von Wirkstoffen in Mengen bis zu 75% des Gewichtes der Zubereitung,

— es erlaubt je nach Größe und Art der Zubereitung und Inhalt an Wirkstoffen die protrahierte Wirkstoff-Freigabe für die Zeit von 12 Stunden und mehr nach der Anwendung,

— die Depot-Körper werden nur aus Erdalkaliionen und Alginationen gebildet Ihre Bildung erfolgt jedoch erst bei der Anwendung, d. h. nachdem sie mit Feuchtigkeit oder Wasser in Berührung gekommen sind,

— die Depot-Körper enthalten die Wirkstoffe in chemisch ungebundener Form, wodurch die Wirksamkeit der Wirkstoffe voll erhalten bleibt. Die Aufnahmefähigkeit der Zubereitungen für Wirkstoffe ist bedeutend größer als die der Gele. Der Wirkstoffanteil der Zubereitung kann je nach Art des Wirkstoffes und Art der Zubereitungsform gesteigert werden,

— durch die Lagerung der Zubereitungen im Trockenen wird schließlich die Haltbarkeit der Wirkstoffe gewährleistet. Verpackung, Transport und Transportkosten dieser Zubereitungen fallen wesentlich wirtschaftlicher aus als die der Gele, da die ihnen das Wasser, das ein großes Volumen einnimmt und den' Hauptbestandteil der entsprechenden Gele ausmacht, fehlt.

Entsprechend dem Verfahren gemäß der Erfindung werden die Wirkstoffe mit wasserlöslichen Alginaten und Erdalkalisalzen gemischt, in die entsprechende Zubereitung übergeführt und durch die Einwirkung von Flüssigkeit oder Feuchtigkeit zu Depot-Körpern ausgebildet, aus denen die an der Bildung des Gitternetzes unbeteiligten Wirkstoffe durch Lösung und/oder Diffusion freigegeben werden. Als wasserlösliche Alginate werden Lithium-, Natrium-, Kalium-, Ammonium- oder Magnesiumalginat verwendet Als Erdalkalisalze, mit deren Kationen die Alginate ein schwerlösliches Alginat bilden, finden Cailcium-, Strontium- oder Bariumsalze oder andere geeignete Erdalkalisalze Verwendung.

Die Wirkstofftnoleküle, die an der Oberfläche des Depot-Körpers gelagert sind, werden bei der Anwendung durch Flüssigkeit gelockert, entfernt und weitertransportiert Gleichzeitig werden au« den Alginat- und Eraalkalidonatorteilchen die Alginat- und Erdalkaliionen freigemacht. Diese reagieren sofort miteinander unter Bildung des schwerlöslichen Erdalkalialginats. Die Flüssigkeit, z. B. die eines Wasserbeckens, des Regens, der Bodenfeuchtigkeit od. dgU dringen auf diese Weise immer tiefer ein und der Prozeß der Auflösung und Neubildung geht so lange weiter, bis die ganze Masse durchfeuchtet ist. Nun liegt praktisch ein schwammähnlicher Körper mit Gitterstruktur vor, dessen Kanäle mit Wirkstoffen in fester und löslicher Form gefüllt sind.

Die Freigabe der in diesem Gitter eingeschlossenen Substanzen hängt einerseits von der Maschenweite des Netzes, andererseits von ihren physikalischen (Form und Größe der Moleküle) und chemischen (funktioneile Gruppen und ihre gegenseitige Beeinflussung) Eigenschaften ab. Die Wirkstoff-Freigabe als Funktion des Depotkörper-Gsrüstes wird, wie vorangehend bereits erwähnt, durch die geeignete Beimischung von Hilfsstoffen und der damit verbundenen Rebulierung der Maschenweite des Netzes beeinflußt

Eine optimale Zusammensetzung für einen Depot-Körper, der den genannten Anforderungen entspricht, wurde bei folgenden, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Mischungen festgestellt

Die Erfindung ist nicht auf die beanspruchten und vorangehend beschriebenen Ausführungsformen und Anwendungsgebiete beschränkt Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Depot-Körper sind entsprechend der verwendeten Wirkstoffe, die bakterizide oder fungizide oder sonstige außer pharmakologische Eigenschaften aufweisen können, überall da anwendbar, wo eine langanhdtende Wirksamkeit gewünscht und gefordert wird.

Mischungs-	Gemisch für die	Gemisch für die
Komponenten	Komprimierung	Füllung von
	von Tabletten	Steckkapseln
Calciumgluconat	2,0 Teile	2,0 Teile
Calciumhydrogeri-	65,5 Teile	71,3 Teile
phosphat
Titandioxid	11,7 Teile	16,7 Teile
Cellulose	7,5 Teile	—
Kaliumalginat	10,0 Teile	10,0 Teile
und/oder
Natriumalginal
Magnesiumstearat	3,3 Teile	—

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von ein wasserlösliches Alginat und ein Erdalkalisalz enthaltenden Zubereitungen mit protrahierter Abgabe von Wirkstoffen mit bakteriziden, fungiziden oder sonstigen außer pharmakologischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe mit einem Alginat und mit einem Erdalkalisalz unter Ausschluß eines wäßrigen Mediums vermischt werden und die Mischung anschließend in an sich bekannter Weise in die entsprechende Zubereitungsform übergeführt wird.

2. Zubereitung mit protrahierter Abgabe von Wirkstoffen mit bakteriziden, fungiziden oder sonstigen außer pharmakologischen Eigenschaften enthalten ein wasiserlösliches Alginat und ein Erdalkalisalz, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines unter Ausschluß eines wäßrigen Mediums hergestellten Gemisches aus Wirkstoffen, einem Alginat und einem Erdalkalisalz.