DE2062373A1

DE2062373A1 - 5 Phenyl 3 carboxyl isoxazole und deren Derivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung

Info

Publication number: DE2062373A1
Application number: DE19702062373
Authority: DE
Inventors: Jean Paris Philippe
Original assignee: Ferlux S A , Cournon dAuvergne (Frankreich)
Priority date: 1969-12-23
Filing date: 1970-12-18
Publication date: 1971-07-01
Also published as: NL7018727A; JPS4927585B1; BE760711A; ES386068A1; FR2073284B1; LU62295A1; DE2065430A1; CH546252A; AR192303A1; GB1337280A; JPS4917261B1; FR2073284A1; JPS4917260B1; US3752819A

Description

PERIUX S.A., Route du Cendre, 63 Cournon d'Auvergne ■bei Glermont-Perrand, iuy-de-Döme, PrarLkreicli

S-Plienyl-J-carboxyl-Isoxazole und de^tfen Derivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, nämlich die 5-Phenyl-3-carboxyl-isoxazole, die an der Phenylgruppe substituiert oder nicht-substituiert sein können, sowie deren organische und Mineralsalze, Ester, Amide, Carbaminester, Hydrazide, entsprechend der allgemeinen Formel:

|R2

(D

109827/1985

in welcher R..,Rg-, R/ und R,- Waaserstoffatome und. R~ ein Wasseratoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl-'-, Alkoxy-,Qxyacetyl-oder Iiitro-Gruppe, oder ein Halogen-Atom, wie Chlor, Brom oder Fluor, sein können oder in der

R₁ und R, Wasserstoff atome, R, und R,- eine Hydroxyl- oder Methoxyl-Gruppe und Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methoxyl-Gruppe sein können, oder in der

R₁, R₂ und Rj- Wasserstoffatome und R, sowie R> eine Methoxyl-Gruppe darstellen.

R kann sein:

a) Eine Hydroxyl-Gruppe, wobei dann die Verbindungen gemäss Formel I die 5-£henyl-isoxazol-3~carboxylsäure sind. Die Erfindung betrifft darüber hinaus aber auch die Alkalimetallsalze dieser Säuren, z.B. die Salze von Natrium oder Kalium, sowie die Anlagerungssalze dieser Säuren mit organischen Basen, wie z.B. N-Methyl-piperazin, Alkylamine, insbesondere Diäthylamin, den Dialkylaminoalkane und die der Alkylpyridin-Gruppe.

b) Eine Gruppe der Formel ~^\

in der Rg und R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe, ein Halogenalkyl, ein substituiertes oder nicht-substituiertes Aryl.

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ein Zykloalkyl, ein Cyan-alkyl, oder eine Gruppe der Formel -i\^F IT-R₈ sein können, wobei R_Q eine Hydroxy- aLkyl-Gruppe ist, weiterhin in der Rr und Rr₇ einenicht-suustituierte oder nach der Art -HIT - UH - Rg substituierte Hydrazin-Gruppe, wobei Rq ein Viasserstoff atom ist oder eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkyl-Gruppe, sowie schliesslich eine Guanidin-Gruppe

-HH -

sein können.

oder

c) Eine -OR>_Q-Gruppe, wobei R-«. eine. Dialkylaminoalkyl- od Arylalkyl-Gruppe ist, _

Die Verbindungen der allgemeinen Pormel I sind piiarmakologisch selir nützlich,, da sie eine bemerkenswerte salz-diure this ehe Wirkung aufweisen, die derjenigen des Hydrochlorthiazids gleich oder sogar überlegen ist, und mit der bei bestimmten Verbindungen analgesische, sedative, hypotensive oder hypertensive Eigenschaften einhergehen.. Weiterhin lassen sie sich vorteilhafterweise in geeigneter pharmazeutischer Form zur Behandlung von Herz und ITierenödemen, von;Leberzirrhose mit Bauchwassersucht und von arteriellem Überdruck einsetzen. ■

BAD ORiG(NAL

10 9 8 ^7/-19 6S -

Alle Verbindungen, deren Gruppen R₁ und Rp- keine OH-Gruppen sind, werden durch Einwirkung von Hydroxylamin-Chlorhydrat aui" Benzoyl-Pyruvinsäuren entsprechend der folgenden Formel erhalten:

(II)

CO - CH₂ - CO - CO₂H

in der R₁ besitzen.

, R-z,

und R₁- die bereits erwähnte Bedeutung

Die Zykl0-Dehydration durch das Hydroxylamin-Chlorhydrat kann bewirkt werden durch Rückfluss in konzentrierter Salzsäure, durch Rückfluss in Essigsäure, bei Umgebungstemperatur in 95$-igem Äthanol in Gegenwart eines alkalischen Minerals, beispielsweise von Natriumcarbonat, oder durch Rückfluss in reinem Äthanol.

Die Benzoyl-Pyruvinsäuren der allgemeinen Formel· II werden nachdem durch CLAISEIT beschriebenen Kondensationsverfahren hergestellt. Dieses besteht insbesondere darin, das entsprechende

109827/1966

BAD ORiQINAL

substituierte oder nicht-substituierte Acetophenon und Äthyloxalat in Gegenwart von Katriummethylat und innerhalb eines Lösungsmittels, "Wie z.2. Petroläther oder Heptan, zur Reaktion zu bringen.

Die Verbindungen,' bei denen R. oder R₁- ein Hydroxyl-Gruppe darstellen·, werden durch die Einwirkung von Hydroxylamin auf die entsprechende Chromon-2-Carboxylsäure erhalten. Die Reaktion vollzieht sich im Rückfluss in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines Uatriumalkoholats, dessen Menge ausreichend sein muss, um ein basisches Milieu zu erzeugen.

Die Aminsalze werden in reinem Alkohol durch Erhitzen im Wasserbad der Säure gemäss der allgemeinen Pormel I (R = OH) und des jeweils gewählten Amins bis zur völligen Lösung hergestellt;.

Die Alkalimetallsalze werden dadurch erhalten, dass man die Verbindung I (R = OH) und das sauere Carbonat des gewählten Metalles in Äthanol im Rückfluss behandelt. Alle Amide werden dadurch hergestellt,dass man das Säurechlorid mäss der folgenden allgemeinen Formel:

' A ■■'"' ' ■■■'■

(in)

A COCl

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mit dem entsprechenden primären oder sekundären Amin zur Reaktion bringt, was zu den N-substituierten Derivaten der Verbindungen gemäss Formel I führt, wobei R die unter b) erwähnte Bedeutung besitzt.

Es wird in kaltem Zustand das Säurechlorid gelöst in Dichloräthan, einer Lösung des gewählten Amins in Wasser in Gegenwart eines Stoffes zugegeben, der die entstehende Salzsäure bindet. Hierfür eignet sich z.B. ITatriumbicarbonat. Das Säurechlorid gemäss Formel III erhält man durch Einwirkung von (Thionylchlorid auf Säure bei gleichzeitiger Anwesenheit von Dichloräthan, wobei die Reaktionsmischung im Rückfluss bis zur Auflösungbehandelt wird.

Die Ester werden durch Einwirkung des Säurechlorids auf Alkohol oder Amino-Alkohol in Dioxan, das auf Siedetemperatur gehalten ist, erhalten. Bei den Amino-Alkoholen erhält man die Ester in Form eines Chlorhydrats, was die Löslichkeit des Produktes in Wasser erhöht.

Die Erfindung wird nachfolgend an Hand einer Reihe von Beispielen näher erläutert, die den Erfindungsgedanken jedoch nicht einschränken sollen.

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Beispiel I

"5—Phenyl-3-carboxylsäüre-isoxazols

COOH

19,2g (0,1 Mol) von Benzoyl-Pyruvinsäure werden in 200 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Der Suspension werden 7,7g (0,11 Mol) Jiydroxylamin-Chlorhydrat zugegeben und diese Mischung-3. Stunden lang im Rückflussbehandelt.Hacn Auflösung in 300 ml Wasser lässt man die Mischung abkühlen. Ein entstandener Niederschlag wird anschliessend abfiltriert und mehrmals-mit-Wasser gewaschen, Nach der Rekristallisation in Viasser in Gegenwart von Russ erhält man 9,5 g der 5-Phenylisoxazol-3-carboxylsäure, die sich in Form kleiner weisser Nadeln bildet, welche bei 160° C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 50$.

In dem gleichen Verfahren werden folgende Säuren hergestellt: Ortho- und Para-Hydroxy-5-Phenyl~Isoxazol-3-Carboxylsäure, ■Para-Methoxy-5~Phenyl-rsoxazol-3-Carboxylsäure; 5-Paratoluyl-Isoxazol-3-Carboxylsäure; Para-Chlor-S-Phenyl-Isoxasol-S-Carboxylsäure j Para-Brom-5-Phenyl-Isoxazol-3-Carbo3qy-lsaure; Para-Fluor-5-Phenyl-Isoxazol-3-Carboxylsäure; 5-(Dimethoxy~2,4· Phenyl)-Isoxazol-3-Carboxylsäure; 5-(Dimethoxy-3_?4-Hiehyl)-~

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Isoxazol-3-Carboxylsäure; 5-(Trimethoxy-2,4, 5-Phenyl)-Isoxazol-3-Carboxylsäure; 5-(Irimethoxy-2,4,6-Phenyl)-Isoxazol-3-Carboxylsäure; Para-Propoxy-ip-Phenyl-Isoxazol^-Carboxylsäure; Para-Butoxy-5-Phenyl-Isoxazol-3-Carboxylsäure.

Die Eigens claa ft en dieser Säuren sind ebc-iüo wie die Ausbeute und die zur Rekristallisation verwendeten Lösungsmittel in der nachfolgenden Tabelle I angegeben.

Beispiel II
Para-Methoxy-5-Piienyl-Isoxazol-3-Carboxyl säure:

Zu 22,2g (0,1 Mol) von Para-Methoxy-Benzoyl-Pyruvinsaure, die in 250 ml Eisessig aufgelöst ist, werden 7,7g (0,11 Mol) Hydroxylamin-Chlorhydrat zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang im Rückfluss erhitzt. !Daraufhin wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in "Wasser suspendiert. Der daraufhin erhaltene Rückstand wird abfiltriert und das erhaltene Produkt in einer Mischung von Wasser und Alkohol rekristallisiert.

Dieses Verfahren ist zwar weniger allgemein als das in Beispiel I beschriebene, ist diesem jedoch für einige Verbindungen (vgl. Tabelle II) vorzuziehen.

109827/1965 . bad oriq_Wal

BeiSOiel III

5-(Dimethoxy-2,4-Phenyl)-Isoxazol--3-Carboxylsäure:

Zu 12,6 g (0,05 Mol.) von Dirnet3aoxy-2,4-Benzoyl-Pyruvinsäure, gelöst in 100 nil von 95$-igem Äthanol, werden 16 g (0,15 Mol) Natriumcarbonat und 3,5 g (0,05 Mol) Hydroxylaniin-Chlorhyärat zügegeben. Die Mischung wird 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur umgerührt. Nach der Auflösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgefallene 5-(Dimethoxy-2,4-Phenyl)-Isoxazol-3-Carboxylsäure abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach der Rekristallisation in Wasser und Azeton erhält man 6,5 g eines bei 170° C schmelzenden Produktes. Die Umsetzung beträgt 52°/o.

Durch dieses Verfahren lassen sich S-Phenyl-Isoxazol-S-Carboxylsäure mit einer Ausbeute von 40"£ und Para-Methoxy-5-Phenyl-IsoxazOl-3-Carboxylsäure mit einer Ausbeute von 62$ herstellen. Diese Säuren haben die gleichen Eigenschaften, wie diejenigen, die mittels eines der vorstehend bereits erwähnten Verfahren hergestellt worden sind.

Beispiel IV ·

Para-Isopropyl-5-Phenyl-Isoxazol-3-Carboxylsäure:

23,4 g (0,1 Mol) von Para-Isopropyl-Benzoyl-Pyruvinsäure werden in 120 ml reinem Äthanol suspendiert und es werden 7g (0,1 Mol) Hydroxylamin-Chlorhydrat zugegeben. Die Mischung wird im Rückfluss 4 Stundenlang erhitzt. Anschliessend wird Äthanol im

1098277 198B ■ ^8AD

Vakuum, atdestilliert und dem daraufhin erhaltenen Rückstand 150 ml V/asser zugegeben. Anschliessend wird der Rückstand wieder abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach der Rekristallisation in Wasser und Azeton erhält man 1415 g der Para-Isopropyl-5-Phenyl-Isoxazol-3-Carboxylsäure. Die Umsetzung beträgt 62^; der Schmelzpunkt liegt "bei 131° C.

Diese Säure kann mit einer zufriedenstellenden Umsetzung mittels der vorgenannten Verfahren nicht hergestellt werden. Aus dea gleichen G-runde wird deshalb auch die (Trimethoxy-2,4,6-Phenyl)-5-Isoxazol-3-Carboxylsäure mittels des eben beschriebenen Verfahrens hergestellt. Sie schmilzt "bei 159° C und man erhält sie mit einer Ausbeute von 60 $.

Beispiel V
Qrtho-Hydroxy~5~£henyl-Isaxazol-3-Carboxylsäure:

Diese Säure kann mittels zweier verschiedener Verfahren hergestellt werden. Das erste Verfahren (Verfahren A) sieht die Verwendung eines heterozyklischen JBenzpyrons (Chromon-2-Carboxylsäure) als Ausgangsprodukt vor, das unter der Einwirkung des Hydroxylamins eine Öffnung"an der Stelle des Heteroatoms vollzieht, an die sich eine Ringbildung anschliesst. Das zweite Verfahren (Verfahren B) stimmt mit dem in den vorstehenden Beispielen beschriebenen insofern überein, als dabei ein Salz der Qrtho-Hydroxy-Benzoyl-Pyruvinsäure zur Anwendung gelangt.

109827/1985 _{BAD 0RfG1NAL}

Verfahren A:

Zu einer Lösung von i9g (0,1 Mol) von Chromon-^-Carboxylsäure in 200 ml Dimethylformamid werden 7g'(0,1 Mol) Hydroxalamin-Chlorhydrat sowie eine Lösung von Natriummethanoiat zugegeben, welch letztere aus 9_p2g (0,4 Mol) Natrium und 60 ml Methanol hergestellt ist. Die Mischung wird 24 Stunden lang im Rückfluss erhitzt, lach der Abscheidung des Dimethylformamids durch Vakuumdestillation wird der Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt und die Mischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die sich niederschlagende Ortho-Hydroxyphenyl-5~Isoxazol-3-Ca rb oxy I säure· wird a"bfiltriert und anschliessend in einer Mischung von Viasser und Azeton rekristallisiert. Man erhält 10g des Produktes, Die Umsetzung beträgt 5Of⁰I eier Schmelzpunkt liegt bei 184° C. '

Die Elementaranalyse^ ergibt:

• Gf₀ Rf₀ Ψ/ο

Berechnet: 58,54 - 3,42 6,82 Erhalten : ·., 59,05 3,67 6,73 .

Verfahren B: . ..

Man führt eine Claisen-Kondensation zwischen 13,6 g (0,1 Mol) von Ortho-Kydroxy-Azetophenon und 14»6 g (O, 1 Mol) Äthyloxalat in Gegenwart von 10,8 g (0,2 Mol) Natriuciäthanolat, gelöst in Äthanol, herbei. Man erhält das Natriumsalz der Ortho-Hydroxy-Benzoinsäure, ¥enn man ansäuert, erhält man nahezu ausschliess- - 109827/1985

lieh, die Chromon-2-Carboxylsäure. Das Ende der Reaktion führt jedoch zum iiatriumsalz.

Man gibt weiterhin 28g (0,4 Mol) von Hydroxylamin-Chlorhydrat hinzu und kocht 4 Stunden lang. Anschliessend wird Äthanol durch die Verdampfung im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 300 ml Y/asser aufgenommen. Man erhält 9,2 g der Ortho-Hydroxy-5-Hienyl-Isoxazol-3-Carboxylsäure. Diese ist identisch mit der durch das vorangehend geschilderte Verfahren erhaltenen. Die Umsetzung beträgt 46$; der Schmelzpunkt liegt bei 183° C.

Beis-piel VI

Para-Brom-5-Phenyl-Isoxaz&-3-Carboxylat des Kaliums (No. I):

13,4g (0,05 Mol) von Para-Brom-5-Phenyln£soxazol-3-Carboxyleäure werden in 80 ml reinem Alkohol suspendiert. Es werden 4,5g (0,045 Mol) Kaliumbicarbonat zugegeben und die Mischung im Rückfluss 4 bis 5 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung gefiltert. Der Niederschlag wird mit etwas Azeton ausgewaschen und anschliessend im Trockenofen bei 60° C getrocknet. Man erhält 13,8 g des trockenen Produkts. Die Umsetzung beträgt 90$.

109827/1965

Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte:

äfo

Berechnet; 39,22 1,65' 4,57

Erhalten: · 39,37 .1,66 4,64

cook

Verbindung Uo. 1

Beispiel VII

Para-Ghlor-5--E^liienyl-Isoxazol-3-Carboxylat des Diäthylamins "(Mo. 13) '·

11,2g (0,05 Mol) der Para-Chlor-S-Bienyl-Isoxazol-S-Carboxylsäure werden in 40 ml reinem Äthanol suspendiert und es werden 3,7g (0,05 Mol) Diethylamin zugegeben. Anschliessend wird etwa 20 Minuten lang im Rückfluss bis zur völligen Auflösung erhitzt. Durch Abkühlung erhält man als Niederschlag 11,9g des Para-Ghlor-^Phenyl-Isoxazol~3-Carboxylats des Diäthylamins. Die Umsetzung beträgt 80$; der Schmelzpunkt liegt bei 98° Q₀

Durch das gleiche Verfahren erhält man auch die folgenden Carboxylate des Diäthylamins:

Das 5-Phenyl-lBoxazol-OarbQxylat, das Para-Methoxy-5-Phenyl-Iso-

1-09-827/198B

xazol-Carboxylat, das .Para-Nitro-5-Phenyl-Isoxazol-Carboxylat, das Para-Broni-5-Phenyl-Isoxazol-Carboxylat, das Para-Pluor-5-Phenyl-Isoxazol-Carboxylat, das Para-Hydroxy-5-Phenyl-Isoxazol· Garboxylat, das Para-S-^oluyl-Isoxazol-Carboxylat, dos Oimethoxy-3,4-Phenyl-Isoxazol-Carboxyla1; und das Dimethoxy-2,4-Phenyl-Isoxazol-Carboxylat.

Die Eigenschaften dieser Stoffe sind aus der Tabelle III ersichtlich.

Beispiel YIII

5-(2,4-Dimethoxyphenyl )-Isoxazol-3~Carboxylat des Mlethly-

Piperazins {No. 16):

Zu 12,5g (0,05 Mol) der 5-(2,4-Dimethoxyphenyl)-Isoxazol-3-Carboxylsäure,suspendiert in 50 ml reinem Äthanol, werden 5 g (0,05 Mol) N-Methyl-Piperazin zugegeben und das Ganze 20 bis 30 Minuten lang gekocht bis zur vollständigen Auflösung. Mach dem Abkühlen wird der sich bildende Niederschlag abfiltriert und in Äthanol (14 g) rekristallisiert. Die Umsetzung beträgt 80?$; der Schmelzpunkt liegt bei 145° G.

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet:	56,	41	6,	63	11	,69
Erhalten :	58,	66	6,	61	11	,82

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ο co

OO

ro

to

■ζ.

Ut

Tabelle I

- COOH

	V	Ξ	V	^R5	Aus beute	Schmelz punkt ⁰C	Ij ö sung s mi 11 e 1 für die Re kristallisation	Elementaranalyse 'CjS' H^ Wo	O
H ·	H	OH	H	H	50#	160°	Wasser	Berechnet 63,49 3,73 7,40 Erhalten 63,63 3,90 7,38
H w	H-	-OCH₃	H	H	30Ji	218°	Wasser + Aceton	Berechnet 60,35 6,51 10,05 Erhalten 59,74 6,37 9,79
H	H	-OCH₃	H	■Η	60$	186°	V/asser+Alkohol	Berechnet 60,27 4,14 6,39 Erhalten 60,40 4,50 6,36
OCH₃	H	-OCh₃	■Η	H	6Q#	171°	Wasser +Aceton	Berechnet 57,83-4,44 5,62 Erhalten 57,24 5,10 .5,60
H	-OCH₃	-OCH₃	H	H	w°	174°	Wasser + Aceton	Berechnet 57,83 4,44 5,62 Erhalten 57,67 4,44 5,64
OCH₅	H	-OCH₃	H		201°	Wasser + Aceton	Berechnet 56,25 4,72 5,05 Erhalten 56,28 4,63 4,94

VJl I

co

^R1	R₂	^E5	^E4	^E5	Aus beute	Schmelz punkt ⁰C	Lösungsmittel für die Re kristallisation	Elementaranalyse Vf> H# N56
H	H	O(CH₂)₂CH₃	H	H		178°	Wasser+Alkohol	Berechnet 62,40 5,29 5,67 Erhalten 62,37 5,38 5,02
H	H	0(CH₂),CH₅	H	H	78/,	170°	Wasser + Aceton	Berechnet 63,31 5,78 5,36 Erhalten 65,17 5,93 5,06
H	H	-CH₅	H	H	505$	184°	Wasser + Aceton	Berechnet 65,01 4,47 6,88 Erhalten 65,40 4,69 6,86
H	H	-Cl	H	H	7Ο5έ	202°	Wasser + Aceton	Berechnet 53,71 2,68 6,27 Erhalten 54,53 2,95 5,96
H	H	-Br	H	H	50?δ	206°	Wasser + Aceton	Berechnet 44,75 2,24 5,22 Erhalten 45,33 2,41 5,38
H	H		H	H	B3fo	178°	Wasser + Aceton	Berechnet 59,97 2,92 6,76 Erhalten 59,88 3,24 6,45

Tabelle II

	*1	.B₂-	S	H	^K5	Aus beute	Schmelz punkt ⁰C	Lösungsmittel für die Re kristallisation	Elementaranalyse CJö -Ε?έ N^
_»	H	H	-OCE₅	E	E	62$	186°	V/a sser+Alkohol	Berechnet 60,27 4,14 6,39 Erhalten 59,95 4,12 6,00
O CD CXJ	H	E	E	E	E		160°	¥asser .	Berechnet 63,49 3,73 7,40 Erhalten 64,19 3,89 7,44
*,/Ll*	OCH₃	H	-OCE₃	E	E	55£	171°	Wasser + Aceton	Berechnet 57,80 4,44 5,63 Erhalten 57,37 4,37 5,46
CO cn er	H	E	IiO₂	E	E	25^	203°	Viasser + Aceton	Berechnet 51,25 2,57 11,95 Erhalten 52,05 3,00 11,60

CD K> UX

ο co co

10 CF>

,CoH

₂H₅

Ni₂H₅

—	H	E₂	»3	H	E	Scbmela- punkt ⁰C _H	Elementaranalyse C^ H? !I?
	E	H	E	K	K	97,8	Berechnet 6U,20 6,81 10,67 Erhalten 63,91 6,fi8 10,35
k	E	H	CH₃	H	H	105,7 :	berechnet 65,19 7,28 10,12 [Drhalten 65,55 7,30 10,Of
5	B	H	-CH ^CH₃	K	H	95 ·>	Berechnet (ft,7!* 6,67 6.8ft Erhalten ^,^. 7,71 8,67
e	OH	II	OH	H	H		Berechnet 60.?5 6,51 10,05 Erhalten 59,7¹^ 6,37 9,79
7	E	K	H	H	H	1U7	Berechnet Co,?!; (-,51 1Cv"? Erhalten 60,15 CM- K',"i
	E	f * .	OCH₃	H	H	110,5	Berechnet 61 ,CU 6,57 9,5? Erhalten ^i ,2H 6.77 9,C-
H	0(CE₂J₂CK₃		102,1* {Berechnet ^jo 7,5Γ· /i^L phalten 61,0* 7,03 f,-^

CO

03

> ο

O 33

Ιϊ° i	E	R₂	R₃	H	R₅	Schmelz pttnkt ⁰C	K!. e men ta r a na Iy α ο C% YS	6K96	7,85	E 8,'20.
9 ·	OCH₃-	E	0(CH₂)₃CH₃	H	E	113,6	Erhalten	59,61 59,33		8,C9 8,90
10	H	H	OCH₃	H	H	152,2	Berechnet Erhalten "	59,61 59,9**	6,83 6,72	8,69 8,3^
11	H	OCH₃	" OCH₃	E	H	118,2	Berechnet Erhalten	60,02 59,88	6_S12 6,2U	i 10,00 9.Λ5
12	H	E	F	E	H ■	115	Berechnet Erhalten	56,70 57,10	5:77 5/8	9Λ3 B, 65
13	H	■Η	Cl	E	H		Berechnet Erhalten	i*9₃28	5,03 5,07	8,21 7,91
	E	E	Br	E	' E	118,2	Berechnet Erhalten	5^,71 5H_;63	5,58 5,39	18,67 13,11
15	E	NO₂	E ι	137. ι	Berechnet Erhalten

VD

fs*

CD

^^J

ca

CO

Beiapiel IX

Para-5-Bromphenyl-Isoxazol-3-Car"boxylat des Äthylens (No. 17)*

13,4 g (0,05 Mol) von Para-5-Bromph.enyl-.isoxazol-3-Carboxylsäure werden in 100 ml reinem Äthanol suspendiert. Anschliessend wird 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und 3 Stunden lang das Ganze im Rückfluss erhitzt. Nach dem Austreiben des Äthanols durch Destillation wird der erhaltene Rückstand mit einer Nafriumbicarbonatlösung verdünnt und die Mischung mehrere Male mit Äther behandelt sowie anschliessend die mit Äther versetzten Lösungen durch Bicarbonat enthaltendes Wasser ausgewaschen. Der Äther wird anschliessendabdestilliert bis man einen trockenen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in einer Wasser-Alkoholmischung rekristallisiert und man erhält 10,5 g Ester. Die Umsetzung beträgt 70$; der Schmelzpunkt liegt bei 126° C.

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

0?6 H# W» Berechnet: 48,65 3,41 4,73 Erhalten : 48,61 3,25 4,75

Beispiel X

5(2,4Dimethoxyphenyl)-Isoxazol-Carboxylat des Äthylens (No.18):

Die Verfahrensweise ist identisch mit derjenigen in Beispiel IX. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produkts liegt bei 114⁰C

109827/19BS

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

CJi HJi

Berechnet:	60	,06	5	,45	5	,06
Erhalten :	60	,22	5	,58	5	,54

Beispiel XI

Giilorhydrat der Amino-Alkoholester:

a) Herstellung der Säureehloride

S-Phenyl-Isoxazol-J-Carboxylsäure, suspendiert in Dichloräthan, wird im Rückfluss in Gegenwart der 2-faohen stöchiometrischen Menge von Thionylchlorid bis zur völligen Auflösung ( 4 bis 15 Stunden) erhitzt. Das Dichloräthan wird dann im Vakuum verdampft. Dem Rückstand wird erneut Dichloräthan zugegeben, das anschliessend wieder im Vakuum destilliert wird. Dieser Vorgang wird zv/ei bis dreimal wiederholt, bis man das Säureohlorid praktisch frei vom Ihionylchlorid erhält und es ohne weitere Reinigung verwenden kann.

b) Chlorhydrat des Para-Chlorphenyl-5--(Pyridin-4^I )-Propyloxy~

CarbQnyl-3-IsOxazols

Zu 4,4 g (0,05 Mol) von (Hydroxy~3-Propyl)-4-Pyridin, gelöst in 30 ml wasserfreiem Dioxan, werden langsam unter gleichzeitigem Umrühren 12,1 g Para-Chlorphenyl—5-Isoxazol-3~Carbonylchlorid, gelöst in 50 ml wau3erfreiem Dioxan zugegeben. Die Mischung

109827/1965 bad original

wird 5 Stunden lang am Rückfluss behandelt. Na cn der Abde st illation des Dioxans im Vakuum wird dem Rückstand Chlorwasserstoffäther zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird gefiltert und anschliessend mit Äther ausgewaschen. Die Umsetzung beträgt 60$.

Auf gleiche Weise lassen sich herstellen:

Das Chlorhydrat des Para-Chlorphenyl-5-(Pyridin-4'-Methoxy-Carbonyl)-3~Isoxazols, das Chlorhydrat des Para-Chlorphenyl-5-(/2 -Diäthylamin-Äthoxy-Carbonyl)-3-Isoxazols und das Chlorhydrat des (Dimethoxy-3,4-ihenyl)-5-C^-Diäthylamin~ Äthoxy-Carbonyl)-3-Isoxazols.

Die Eigenschaften dieser Produkte ergeben sich aus der nachfolgenden Tabelle IV.

Beispiel XII

Chlorhydrat des (Dimethoxy~3|4-Phenyl)-5-(Pyricin-3^l-Methoxycarbonyr)~3-Isoxazols (No. 20);

COOCH₂ '

a) Herstellung der (Dimethoxy-3|4-Phenyl)-5-Isoxazol-3-Carboxyl-

säure
Zu einer Suspension von 10,8g (0,2 Mol) Natriuta&ethanolat in

109827/ t9S$ BADORiGlNAU

100 ml Hexan werden unter gleichzeitigem Umrühren einer Mischung aus 18,1 g (0,1 Mol) Dimethoxy-3,4-Azetophenon und 15g (0,1 Mol) Äthyloxalat, gelöst in 100 ml Hexan zugegeben. Anschliessend werden 500 ml Wasser zugesetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, um die Dimethoxy-3,4-Benzoyl-Pyruvinsäure auszufällen, die anschliessend mit V/asser ausgewaschen wird.

Zu 25,2 g (0,1 Mol) dieser Dimethoxy-3,4-Benzoyl-Pyruvinsaure, suspendiert in 200 ml konzentrierter Salzsäure, werden 7»7g (0,11 Mol) Hydroxylamin-Chlorhydrat zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang am Rückfluss behänd el tJKach Verdünnung mit · 300 ml Wasser wird die Dirnethoxy-3,4-PhCHyI-IsOXaZOl-S säure abfiltriert und anschliessend in einer Mischung aus Wasser und Azeton rekristallisiert. Ihr Schmelzpunkt liegt bei 174⁰C. .. '

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet:	57	,8	4	,44	5,	62
Erhalten :	57	,67	4	,44	5,	64

b) Herstellung des Chlorhydrats des (Dimethoxy-3,4-Pheny3)-5 (Pyridin-3'-Methoxycarbonyl)-3-Isoxazols

Eine Mischung von 25g (0,1 Mol) der Diniethoxy-3,4~Phenyl=> < Ißoxa^ol»3-Carboxylsäure_| suspendiert in 150 ml von wasser-

109827/1985

freiem Dichloräthan, und 25g (0,2 Mol) Thionylchlorid wird bis zur völligen Auflösung etwa 4 Stunden lang am Rückfluss behandelt. Bas Dichloräthan wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand erneut mit Dichloräthan aufgenommen und wiederum abdestilliert. Nach zwei- bis dreimaliger Wiederholung dieses Vorganges erhält man das Säurechlorid, das man ohne weitere Reinigung verwenden kann.

Zu 5,5g (0,05 Mol) Hydroxymethyl-3-Pyridin, gelöst in 30 ml wasserfreiem Dioxan, werden 13,4 g (0,05 Mol) des Säurechlorids, gelöst in 50 ml wasserfreiem Dioxan, zugegeben und das Ganze 5 Stunden lang am Rückflussbehandelt.Nach dem Abdestillieren des Dioxane wird der Rückstand mit Äther aufgenommen und ab-■ filtrierter Niederschlag wird in reinem Alkohol in Wärme aufgelöst und anschliessend ein Strom von Chlorwasserstoffgas quer durch die Lösung geleitet. Beim Abkühlen fällt das Chlorhydrat aus. Es'wird abfilträßrtund mit Äther ausgewaschen. Der Schmelzpunkt liegt bei 181° C.

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet:	57	,35	4,	51	7,	43
Erhalten :	56	,88	4,	51	7,	61

109827/1965

Beispiel XIII
N-Benzyl-para-Chlorphenyl-S-Isoxazol^-Carbonamid (No.25):

Zu 5,4g (0,05 Mol) des Benzylamins, suspendiert in 30 ml Wasser, werden 8,4 g (0,1 Mol) Natriumbicarbonat zugegeben. Dieser Suspension wird unter lebhaften Umrühren tropfenweise eine Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) Para~Chlorphenyl-5-Isoxazol-3-Carbonylchlorid, gelöst in 80 ml Dichlorathan, zugeführt. Nach Beendigung der Zugabe wird 1 Stunde lang am Rückfluss behandelt.

Nach dem Austreiben der Lösungsmittel im Vakuum bis zur völligen Irockenheit werden dem Rückstand 100 ml Wasser zugeführt und die Mischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Anschliessend wird der erhaltene Niederschlag abf iltrieifc und in einer Mischung von Wasser und Dimethylformamid rekristallisiert.

Auf gleiche Weise erhält man folgende Verbindungen:

N-CPara-HydroxyphenylJ-oara-Chlorphenyl-S-Isoxazol-S-Garbonamid, N-(4-Dichlor-2,6-PhenylJ-para-Chlorphenyl-S-Isoxazol-J-Carbon-

amid, '

NN¹-Di£para-Chlorphenyl~5~Isoxazol-3-Carbonylf N-(Cyclohexyl)-

Diamino-I^-Propan, ■.

N-Cyclohexyl-N-Isopropyl(Dimethoxy-3,4-i^>henyl)-5-Isoxazol-3-Carbonamid,

N-0yclohexyl-N-Cyanäthyl-(Dimethoxy-3,4-Phenyl)~5-Isoxazol-3-Oarbonamid, . ·

N-Cyclohexyl-N-Äthyl-(Dimethoxy-3,4-Phenyl)-5-Isoxazol-3-Carbonamid, 109827/1965

]J-Cycloliexyl-]ür-Phenyl-(DImoth.oxy-3»4-Piienyl)-5-Isoxazol-3-

Oarbonamid,

ii-Cyclohexyl-II-iyiethyl-(Mmethoxy-3,4-Phenyl)-5--Isoxazol--3-

Carbonamid,

Ii-IT—bis—/S -Chloräthyl-para-Methoxyphenyl-S-lBoxazol-S-Carbonamid, N-(Carboxy-2-Phenyl)-para-Chlorphenyl-5-Isoxa zol-3-Carbonamid,

Im folgenden Pail muss die Reaktion in Gegenwart von 0, Natriumbiearbonat je 0,05 Mol des Amins durchgeführt werden:

N-(Carboxy-2-Phenyl)-para-Methoxy-Phenyl-5-Isoxazol-2-CariDonamid

N'-Chlorhydrat des(N'-Hydroxy-Äthyl-Piperazin-Carbonyl)-3-para-

Chlorphenyl-5-Isoxazols,

Die Eigenschaften dieser Verbindungen ergeben sich aus der Tabelle' V.

109827/1985

OD FO

Of

COOR

κ«	B₁	R₂	Cl	^Λ H	B₅	B	, HCl	Schnäz-j punkt i ⁰C	Elementaranalyse Cfi H? KJ?	H,10,	7,97 7,88
19	H	H	OCH₃	K	H	CH₂-^J)I	, HCl	196	3erechneb5!4j70 Erhalten 5^-61	^51	7,^3 7,61
20	H	OCH₃	Cl.	H	H	CH₂ //~\ ViJ.	ϊ , HCl	181	Berechnet 57,35 erhalten 56,88	3,19 3,31	7,39 7,28
21	E	H	Cl	H	K	(CH₂I₃-O	, HCl	160	Berechnet 57 .go erhalten 5C,72	5,61 5,72	7,80 7,75
22	H	H	OCH	H I	H	(CH₂Kn.^	, HCl	165	Srhalten-53,29	5,93 5,7U	7,85 7,97
23·	H	OCH		fl 1	( (CK₂),,!! ^	P 03	3erechnet53.5o erhalten 5'' _s 39

IhO CD CD N> CO

OJ

!Tabelle V

-COR

σ co

ο» σι

CD >

3?

Ν°	^Rl .	R₂	Cl	R₄	Rs	R	MoI.- Gew.	Schmelz· punkt	Eleraentaranalyse CJS E% Ιϊ%
2k	H	E	. Cl	H	E	-NH ~£~y~ OH	31^,72	283,6	Berechnet 6o₃71 3,53 8,89 Erhalten 61,32 3,69 8,53
25	H	E	Cl	H	H	-KHCH 2 -if~\ X=./	312,75	202,5	Berechnet 65,35 U,18 8,9H Erhalten 65,16 U, 17 8,96
26	H	E	OCK₃	H	H	-RH —7/~~% Cl Js^i/	367,70	206,2	3erechnet52,25 2,h6 7,62 Erhalten 52,78 z,kQ 7,69
27	H	OCH₃	OCH₃	E	H	Ptl ^w	372,65	92. k	Berechnet67,52 7,58 7,53 Erhalten 66,5k 7,56 7,55
2δ	E	CCK j	OCH₃	H	H	-N-^O "CH rCH 2CN	383,1*5	300	Berechnet 65,78 6,57 10,97 Erhalten 65,78 6,56 11,06
29	H .	OCH₃	E	H		358,UU	110,3	Berechnet67,cy 7,31 7,82 Erhalten 66,30 7,30 8,00

co i

ro

CD KJ co -J co

30 31 32 33 Sh 35

OCH,

OCH

OCE

OCH₃

Cl

OCE₃

Mol. Gew.

-11(CH₂-CH₂Cl)

₂CH₂Cl)₂

HOOC

ECl

-IiH
HOOC

k2

3^3,20

3^2,63

372,22

338,3

chmelz

139,9

Erhalten70,i7

112,3

66,23 7,02 8,13 Eriialten65,78 6,9U 8,50

110,2 3ereclnet52,5O 4,70 8,17 Erhalten52,57 U,80 7,85

220,9

3eredmet59,6o
Erhalten 57,25

236,6

206,8

ElementaranaIyse ]

6,91 7,13

3,23 8', 17 3,1*6 8,05

berechnet 51,61
i)rlialten5i,7O

5,05

11,28 11,^2'

35 hy 17 8,28 2rhalten62,93 3,71 7,60

ro

36

567,.1*8

191,3

3erec3met6i ,3

.U ,98 9,89 5,00 10,02

COHH - (CH,

Beispiel XIV

Guanidin-Carbonyl-S-Para-Bromphenyl-S-Isoxazol (No. 37):

6,1 g (0,05 Hol) Guanidinnitrat werden einer Lösung von 1,2 g Natrium in 20 ml reinem Äthanol zugegeben und das Ganze im RUckfluss 1 Stunde lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Natriumnitrat abgefiltert. Daraufhin werden der alkoholischen Guanidinlösung 15 g (0,05 Mol ) des Para-Broraphenyl-5-Isoxazol-3-Carboxylats des Äthyls in einer Lösung von 40 ml Äthanol züge· geben und die Mischung 24 Stunden lang im Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnung mit 50 ml Wasser wird der Niederschlag abf iltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 17 g des Produkts. Der Schmelzpunkt liegt bei 217° C.

Die Eleöentaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet t	42	,71	2	,94	18	,12
Erhalten ι	43	,05	2	,97	17	,08

Beispiel XV
Para-Calorp^enyl-S-Phenylhydrazincarbonyl-J-Isoxazol (No. 38):

Die Vorgangeweise ist hier identisch mit derjenigen, die bei der allgemeinen Herstellung der Amide im Zusammenhang mit Beispiel XII erläutert worden ist. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produkte

liegt fcti 182° 0.

109827/mS

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet:	61	,30	3	,85	15,	58
Erhalten :	61	,64	3	,85	15,	63

Beispiel XVI .

Messung der diuretischen Wirksamkeit:

Die angewendete Vorgangsweise stellt eine Modifikation der von Lipschitζ und Kollegen vorgeschlagenen Methode dar (Lip.schitz W.l., HADDIAN Z, KERPSCAR A., Bioessay of diuretics J. Pharmacol., 1945, 7£, 97-100) par Gharib und Kollegen., (Gharib C. und Kollegen : Rev. franc. Et* Clin. Biol., 1967, 12, 398-402).

Es werden dabei Ratten mit männlichem Geschlecht und einem Gewicht von etwa 250g verwendet. Ein Teil der Eiere wird mit , Hydrochlorthiazit in einer Dosis von 50 mg/kg als Bezugssubstanz behandelt, ein anderer Teil mit einer der erfindungsgemässen Verbindungen in gleicher Dosis. Den jungen Tieren wird die Verbindung mittels einer Speiseröhrensonde eingegeben. Die Verteilung ist dabei folgende:

Zu Beginn (Zeit t « 0) erhält die Ratte 5$ ihres Eigengewichtes in physiologischem Wasser. Gleichzeitig wird das Hydrochlor-

thiazit-Produkt eingegeben.

109827/1905

Am Ende von 45 Minuten erhält die Ratte 3tf° ihres Eigengewichtes in 95°-igem Äthanol zu 12$ in physiologischem Wasser.

Am Ende von 65 Minuten erhält die Ratte 2$ ihres Eigengewichtes in 95°-igem Äthanol zu 12$ in physiologischem Wasser.

Während einer Zeitdauer von 6 Stunden wird jede Stunde der Urin der Ratten abgenommen. Das ausgeschiedene Urinvolumen wird gemessen und die Chloride und das Natrium ihrer Menge nach bestimmt.

108827/1986

	Zeit W	Volu men [cm?	lfetrium M	Chloride [mg]
Kontrolltiere	T	1,7	2,5	3
	3	5,8	1lt,2	26,25
Hydrochlorthiazid	6	1,2	k	6,8
	1	2,6	5,8	8,5
¹ Verbindung No, 15	3	8,2	22,5	ί*ΐ,75
	6	2	8	1^»*5
Verbindung No. 2	1	2,25	6	6,25
	3		17,3	3U
	6	0,6	2,5	8,^
Verbindung Ko. 7	1	I.fc	3	6,2
•	3	6,2	17	28,2
	6	1,2	k	6,2
Verbindung Ho. 13	1	2,3	h,8	8,5
	3	6	1«»	25
	6	Uh	M	8
Verbindung ΪΓο. 14	1	2	3,8	7,5
	3	7,5	19,2	29,5
6	1,6	6,8	7,U
1	3,8	6,25	11,5
3	10,6	37,1»	65"
6	2		11

Die Wirksamkeit der Verbindungen entspricht derjenigen dee Hydrochlorthiazita und liegt für gewisse Verbindungen sogar noch darüber.

109827/1*66

Beispiel XVII

!•Iessung der analgesisehen Wirkung:

Ss wird die Methode nach Siegmund verwendet (Siegmund E.A., Cadmus R.Α., G-OLU : A method for Evaluating both non narcotic and narcotic Analgesics. Proc, Soc. 3xp. Biol. Med., 1957_f a. 95, 729-751).

Es erfolgt eine Injektion eines schmerzerzeugenden Mittels, nämlich von Phenylbenzocninon in einer Lösung von 0,025», in das Bauchfell von Mäusen und es werden die Streck- oder Verkrümmungsbewegungen bestimmt. Auf diese Weise vollzieht man einen entsprechenden Vorgang an einer Anzahl von Kontrolltieren und an einer Anzahl von Hausen, denen die Verbindung Ho. 19 gemäss dem Beispiel 11 in einer Dosis von 300 mg/kg 30 Minuten vor der schmerzerzeugenden Injektion oral eingegeben worden war.. Es ergibt sich folgendest

Von den. Kontrolltieren erweist sich keine Haus als geschützt.

Ton den mittels der Verbindung Ko. 19 gemäss Beispiel 11 behandelten Mausen führen 4 Mäuse von 10 weniger als 5- Verkrtimmungsbewegungen in 5 Minuten aus und können somit als geschlitzt betrachtet werden. Diese Verbindung besitzt somit eine schmerzlindernde Wirkung.

1U&827/1965

^ßA ORIGINAL

Beispiel XVIII

Bestimmung der sedativen Wirkung - lest mit dem Actimeter:

Es wird die modifizierte Methode nach Dews angewendet (P.B. DEWS, Brit., J. Pharmacol. 1953, t.8, p.46) (J.R. Boissier, P. Simon, Arch. int. pharmacodyn. 1965» t. ^58, p. 212; J.R. Boissier, P. Simon et J.P. Tillement, Therapie, 1966, t.2M, p. 967).

Die neuroleptische Wirkung wird an Mäusen ausgewertet. Die Tiere werden isoliert in Käfigen untergebracht, durch welche Infrarot-Lichtbündel in gekreuzter Form gerichtet werden. Diese Lichtbündel fallen auf Fotozellen. Durch Anordnung von Lichtmessgeräten ist es möglich, die Anzahl der durch das Tier in jedem Käfig durchkreuzten Lichtstrahlen zu ermitteln und auf diese Weise die Beweglichkeit des Tieres zu bewerten. Die Versuchssubstanz wird auf oralem Wege eingegeben. Chlorpromazin dient als Bezugs- oder Kontrollsubstanz.

Es ergibt sich folgendes:

Die Anzahl von innerhalb von 10 Minuten durchkreuzten Lichtstrahlen liegt für die mit Chlorpromazin in einer Dosis von 5 mg/kg behandelten Tiere bei 88, für die unbehandelten Kontrolltiere bei 169 und für die mit der Verbindung Wo. in einer Dosis von 100 mg/kg behandelten !Eiere "bei 79.

109827/1965

Es erweist sich, dass "bei Anwendung ausreichender Dosen diese Erfindung somit eine sedative Wirkung "besitzt,die derjenigen des Chlorpromazins vergleichbar ist.

Beispiel XIX

Verstärkung einer mittels mebubarbital eingeleiteten Narkose -

Hypnosedationstest:

Es wird untersucht, ob die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen an Mäuse mittels einer Magensonde die mittlere, durch eine Mebubarbitalinjektion verursachte Schlafzeit verlängert. Chlorpromazin wird wieder als Kontrollsubstanz verwendet.

Es ergibt sich eine Zeitdauer von 25 Minuten für die Kontrolltiere, von mehr als 65 Minuten für die mit Chlorpromazin in einer Dosis von 4 mg/kg behandelten Tiere und von 32 Minuten für die mittels der Verbindung No. 15 in einer Dosis von 200 mg/kg behandelten liere.

In ausreichenden Dosen verabreicht, verlängert somit diese Verbindung die. Schlafdauer der Mäuse.

Beispiel XX

Messung der Aktivität der HerzgefässeJ Die Einwirkung auf das Herz und den Blutdruck wird an

(chloralisierten) Hunden untersucht, deren reflexogene Zonen

109827/1965

im Bereich der Aorta und der ZopfSchlagader intakt sind (und mit Normaldruck) oder enerviert sind (Hund mit Überdruck).

Bei Anwendung der Verbindung Ho. 20 in einer Dosis von 1 mg/kg ist eine Erhöhung der Kontraktionskraft des Herzens und ein Abfall des allgemeinen Blutdruckes festzustellen. Beide Wirkungen werden beträchtlich durch Anwendung einer Dosis von 5 mg/kg verstärkt. Diese Verbindung, deren Toxidität besonders gering ist (DL 0 über 1200 mg/kg - PO bei der Maus) besitzt somit bemerkenswerte analeptische das Herz beeinflussende und hypotensive Eigenschaften sowohl bei einem Tier mir Normaldruck als auch einem solchen mit Überdruck.

Beispiel XXI

Pur die Humantherapie können Tabletten verwendet werden, die vorteilhafterweise die folgende Zusammensetzung aufweisen i

JPür eine Tablette:

Verbindung No. 13 gemäss Beispiel VII 0,1 g

Kieselgur ' 0,1 g

Zucker 0,04 g

Talk "■ '■' 0,015 g

Stärke 0,015 g

Magnesiumstearat . 0,005 g

109827/1966

Die täglichen Dosen liegen bei 3 bis 4 Tabletten der vorstehenden Zusammensetzung.

Beispiel XXII

Zur Humantherapie können auch Kapseln oder Tabletten in Gelatform mit folgender Zusammensetzung verwendet werden:

Pur eine Kapsel die Verbindung 2To. 15 in einer Menge von 0,1 g.

Die täglichen Mengen liegen bei 3 bis 4 Kapseln der vorstehenden Zusammensetzung.

Beispiel XXIII

Zur Humantherapie kann auch eine injizierbare Lösung mit

folgender Zusammensetzung dienen:

Verbindung Mo. 13 gemäss Beispiel VII 5 g

Natriumchlorid 0,3 g

destilliertes Wasser q.s.p. 100 enr

Als tägliche Dosen rechnet man 5 cnr in Form subkutaner oder intramuskulärer Injektionen.

109327/1965

Beispiel XXIV

Ein Patient im Alter von 50 Jahren wird in einem Zustand der Asystolie und mit Herzödem, Lebervergrösserung und Pleuraerguss ins Krankenhaus eingeliefert.

Er erhält eine tägliche Injektion einer Lösung gemäss Beispiel XXI von einem auf den 'anderen lag, insgesamt 5 Injektionen. Parallel läuft eine Behandlung mit Digitalispräparaten.

Der diuretische Effekt ist nach den ersten 3 Injektionen sehr "bemerkenswert, anschliessend etwas schwächer. Die Natriurie ist in den ersten lagen sehr gut. Die klinische Verbesserung ist zufriedenstellend.

Beispiel XXV

Ein 39-jähriger Patient liegt mit Alkoholzerrhsee und Bauchwässersucht im Krankenhaus. Er weist eine seitliche Bauchzirkulation, Speiseröhrenkrampfadern und ein massiges ödem der unteren Glieder auf.

Der Kranke erhält 7 lage lang täglich 3 !Tabletten gemäss Beispiel XIX. Parallel läuft eine Behandlung mit Leberextrakten, Vitaminen und Koagulationsfaktoren.

Der diuretische Effekt let zufriedenstellend und dauert an. Die■Harnabgabe erreicht 3000 emv an den beiden ersten Tagen.

109 827/1 96S

Die Natriurie ist bedeutend; es besteht keinerlei Unverträg· lichkeit.

109827/1965

Claims

Patentansprüche

Hy 5-Phenyl-3-carboxyl~isoxazole und ihre Derivate, wie Salze, Ester, Amide, Carbimester, Hydrazide, gemäss der allgemeinen Pormel:

(D

COR

in der:

R^, R₂, R. und R,- ein Wasserstoffatom und R, ein Wasserstoff atom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Oxyacetyi-oder Nltro-Gruppeoder ein Halogenatom, · oder in der R^ und R. Wasserstoff atome, R, und R,- eine Hydroxyoder.Methoxy-Gruppe und R2 ein Wasserstoffatorn oder eine Methoxy-Gruppe oder

in der R^, Rg und Rc Wasserstoffatome .sowie R, und R. eine Methoxy-Gruppe darstellen und

in der R darstellt

a) eine Hydroxy-Gruppe oder

To) eine Gruppe der Pormel -1ί<Γ , in welcher Rg und

R™ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Halogenalkyl-, eine substituierte oder nicnt-sübetituiertö Aryl-, Zykloalkyl-,

109827/1965

Cyanalkyl-_f oder eine Gruppe der Formel

-|f N-Rg darstellen, in welcher wiederum

_f eine Hydroxyalkyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

rk . -M-NH-Rg ist, in welcher Rg ein Y/asserstoffatom,eine

f Alkyl-, Aryl- oder Arylalkyl-Gruppe ist; oder

c) die Gruppe -OR^_n, wobei R^_n eine Dialkylaminoalkyl-

g.. IU IU

L oder Arylalkyl-Gruppe darstellt.

si- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ^:>: aus den Alkalimetallsalzen des 5-Phenyl-3-carboxylsäure- £ isoxazole besteht.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus den Anlagerungssalzen des i-Phenyl-S-carboxylsäureisoxazols mit einer organischen Baee besteht.

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Base N-Methyl-Piperazin, ein Dialkylamin, ein Dialkylaminoalkan oder ein Alkylpyridin ist.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie aufgebaut ist aus 5-Phenyl-Isoxazol-3-Carboxylsäure, Ortho- und Para-5-Hydroxyphenyl-Isoxazol-3-Carboxylsäure; Para-5-Methoxyphenyl-Isoxazol-3-Carboxylsäurej Para-5-Toluyl-Isoxazol-3-Oarboxylsäurei Para-5-Chlorphenyl-Ifloxazol-3-Oarboxylsäure; Para-5-Bromphenyl-lBOxazol~3·

109827/1965

Carboxylsäure; Para-S-Fluorphenyl-Ieoxazol-S-Carboxyl säure; (Dimethoxy-2,4-Phenyl)-5-Isoxazol-3-Carboxylsäure; (Dimethoxy-3-,4-Phenyl)-5-Isoxazol-3-Carboxylsäure; (lrimethoxy-2,4->5-Phenyl)-5-Isoxazol-3-Carboxylsäure J (Trimethoxy-2,4,6-Ph.enyl)-5-Isoxazol-3-0arboxylsäurej Para-Propoxyphenyl-5-Isoxazol-3-Carboxylsäure; Para-Butoxyplienyl-S-Isoxazol-J-Garboxylsäure; Para-Nitroplienyl-S-Isoxazol-^-Carboxylsaure; Para-Isopropylphenyl~5-Isoxazol-3-Carboxylsäure; Para-Bromphenyl-5-Isoxazol-3-Carboxylat des Kaliums; Para-Chlorphenyl-5-Isoxazol-3-Carboxylat des Diäthylamins; Phenyl-5-Isoxazol~ Carboxylat des Diäthylamins; Para-Metb.oxyph.enyl-5-Isoxazol-Carboxylat des Diäthylamins; Para-Nitrophenyl-5-Isoxazol-Carboxylat des Diäthylamins; Para-Bromphenyl-5-Isoxazol-.Carboxylat des Diäthylamins; Para-]?luorphenyl-5-Isoxazol-Carboxylat des Diäthylamins; Para-Hydroxyphenyl-5-Isoxazol-Carboxylat des Diäthylamins; Para-Toluyl-5-Isoxazol-Carboxylat des Diäthylamins; Dimethoxy-3,4-Phenyl-Isoxazol-Carboxylat des Diäthylamins; D'imethoxy-2,4-Phenyl-Isoxazol-Carboxylat des Diäthylamins; (Dimethoxy-2,4-Phenyl-5-Isoxazol-3-CarbQxylat des N-Methyl-Piperazins; Para-Bromphenyl-5-Isoxazol-3~ Carboxylat des Äthyls; (Dimethoxy-2,4-Phenyl)-5-Isoxazol-Carboxylat des Xthyls; dem Chlorhydrat des Para-Chlorphenyl-5-(Pyridin-4V)-Propyloxycarbonyl-3-Isoxazols; dem Chlorhydrat des Para-Chlorphenyl-5-(Pyridin-4'-Methpxycarbonyl)-3-Isoxazols; dem Chlorhydrat des (Dimethoxy-3»4-Phenyl)-5-(Pyridin)-3'-Methoxycarbonyl)-3-IsöxazplB; dem Chlorhydrat des Para-öhlorphenyl"-5-(^-I)iäthylamin-Äthoxycarbonyl)-3-' ' Isoxazole; dem Chlorhydrat des (Dimethoxy-3_f4-Phenyl)-5-

109827/1965

(/3-Dläthylamin-Äthoxycarbonyl)-3-Isoxazolsu H-Benzyl-Para-Chlorphenyl-5-Isoxazol-3-Car"bonamid j H-(Para-Hydroxyphenyl)-Para-Clilorpheiiyl-5-Isoxazol-3-Car"bonamid J H-(4-Dichlor-2,6-PhenylJ-Para-Chlorphenyl-S-Isoxazol^-Carbonamid; HH¹-Di(para-Chlorphenyl-S-Isoxazol-Carbonyl^)H(Zyklohexyl} Diamino-1,3-Propan; H-Zyklohexyl-N-Ixopropyl (Dimetb.oxy-3»4-Pheiiyl )-5-Isoxazol-3-Carbonafaid; N-Zyklohexyl-H-Gyanäthyl (Diiaethoxy^3t4-Plienyl)-5-Isoxazol-3-Car'bonaittidi H-Zyklohexyl-N-äthyl (Dimethoxy-3»4-Piienyl )-5-Isoxazol-3-Car"bonamid; H-Zyklohexyl-N-Phenyl(Dimethoxy-3,4-Pheoyl)-5-Isoxazol-3-Carbonamid j N-Zyklohexyl-N-Methyl (Dimethoxy-3,4-Piieiiyl-)-5-Ißoxazol-3-Carbonamid;N-H-bis-/S -Chloräthyl-Para-MethoxypheHyl-5-Isoxazol-3-Carl)onamid ί H-(Carboxy-2-Plieiiyl )-Para-Ohlorplienyl-5-Isoxazol-3-CarbonaBiid; H-(Oarboxy-2-Phenyl}-Para-Methoxy-Phenyl-S-Isoxazol-S-CarbonaiBid j H' -Ohlorhydrat des (H^f-Hydroxyäthylpiperazin-Carbonyl)-3-Para-Chlorphenyl-5-Isoxazols; Cruanidincarboxyl-3-Para-Brompiienyl-5-lBOxazol-i Para-ChloΓpb.el3yl-5-PlleIlyl-^ydrazincaΓbonyl-3-Isoxazol«·

6* Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5» in denen R^ und IU keine OH-G-ruppen sind und in denen R eine OH-Gruppe ist,

[| 103827/

dadurch, gekennzeichnet, dass Hydroxylamin-Ghlorhydrat mit einer Benzöyl-Pyruviiisäure der allgemeinen .!Formel ι

y 'l/V ν ■ ■" ^: ■--■■ ^: ■'■■■■■'-■■■■ CO-CH₂-CO-CO₂H . (II)

zur Reaktion gebracht wird, wobei IL, ^t %» ^4 die geniäss Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen und R^ sowie Rc keine OH-Gruppen darstellen,und wobei die Reaktion.bei Rückflusstemperatür in einer Säure oder in Äthanol oder bei Umgebungstemperatur in Ithanol in Gegenwart, e^nes alkalischen Minerals durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6,dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in konzentrierter Salzsäure oder in Essigsäure durchgeführt wird.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5^.In denen R, oder R,- eine Hydroxy-Grupjpe, und R ebenfalls eine^Hydrpxy-Gruppe darstellen, dadurch ^ekenAZjeichnetj dass, ein Hydroxylamin;. nii>t Qhromon-2-Oarboxylsäure zur Reaktion gebracht wird und die Reaktion bei Rückflusstemperatur in einem Lösungsmittel von hohem Siedepunkt sowie in Gegenwart eines Natriumalkoholats . abläuft.

1 O 9 8 2 7 k IIP, U s s ο ί °^R1G'^{NAL INS?ECTE!>} ;

9. Verfahren zur Herstellung von Amiden der 5-Phenyl-lBoxazol-3-Carboxylsäure gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Chlorid der Säure mit der allgemeinen Formell

(III)

COCl

in welcher R., Rg, R·*, R* und R^ die im Anspruch ^ ^l definierten Bedeutungen besitzen, mit einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart eines Reagenz zur Reaktion kommt, welches die sich bildende Salzsäure bindet.

10. Verfahren zur Herstellung von Estern der 5-Ptiehyl_i_8O:x:azo.i._ 3-Carboxylsäure nach einem der Ansprüche 1 bis ^, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkohol der Formel R^q -OH, in der R₁Q die im Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzt, entweder mit der Phenyl-5-Isoxazol-3-Carboxyisäure (Formel I, wobei R ■ OH) bei Rückflusstemperatur in Gegenwart eines

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Katalysators oder mit dem Chlorid der Phenyl-5-isoxazoi-3-Carboxylsäure (Formel III) in Dioxan bei Siedetemperatur zur Reaktion gebracht wird.

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11. Verfahren zur Herstellung von Salzen der 5-Baenyl-Isoxazol-3-Car"boxylsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure (Formel I, wobei R = OH) zusammen mit einem Amin oder einem Carbonat eines Alkalimetalls in Äthanol erhitzt wird und anschliessend das Amin- oder Alkalimetallsalζ gewonnen wird.

12. Arzneimittel,gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen gemäss Anspruch 1 bis 5.

13. Arzneimittel nach Anspruch 12 in Tablettenform, gekennzeichnet durch einen Gehalt an O^CgPara-Chlorphenyl-?- Isoxazol-3-Carboxylat des Diäthylamins, 0,10 g Kieselgur» 0,04 g Zucker, 0,015 g Talkum, 0,015 g Stärke und 0,05 g Magnesiumstearat.

14. Arzneimittel nach Anspruch 12 in gelierter KapselfornTmit einer wirksamen Dosis von etwa 0,10 g Para-Nitrophenyl-5-Isoxazol-Carboxylat des Diäthylamins.

15. Arzneimittel nach Anspruch 12 in in^izierbarer Form,gekennzeichnet durch einen Gehalt an etwa 5 g Para-Chlorphenyl-5-Isoxazol-3-Carboxylat und.0,3 g Natriumchlorid je 100 ml destilliertes Wasser.

109827/1965

16. Anwendung des ArzneimittelB nach, einem der Ansprüche 12 bis 15 als ealzdiuretieohee, sedativeβ oder eohmerzstillendes Mittel.

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