DE2821704A1

DE2821704A1 - Methylmethioninsulfoniumverbindungen

Info

Publication number: DE2821704A1
Application number: DE19782821704
Authority: DE
Inventors: Toshihiro Akashi; Kiyoshi Kawamura; Hisashi Kunieda; Naoki Machida; Masahiko Nagakura; Masami Shiratsuchi
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1977-05-18
Filing date: 1978-05-18
Publication date: 1978-11-23
Also published as: IT7823561A0; FR2391198A1; ES473440A1; GB1596884A; SE7805642L; US4216225A; JPS53149926A; FR2391198B1; ES469926A1; JPS6126538B2; IT1096355B

Description

KRAUS & WEISERT

PATENTANWÄLTE J-Ό 2 1704

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER· DR.-ΙΝβ. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 18 · D-8OOO MÜNCHEN 71 -TELEFON 089/797077-79 7078 · TELEX Ο5-212156 kpatd

TELEGRAMM KRAUSPATENT

1894 WK/rm

KO¥A CQMPAMY, LTD. Nagoya / Japan

Methylmethioninsulfonitunverbindungen

809847/0996

Λ -

Beschreibung

Die Erfindung betrifft bislang in der Literatur noch nicht beschriebene Methylmethioninsulfoniumverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere Arzneimittel zur Behandlung von Geschwüren, die diese Verbindungen enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind Methylmethioninsulfoniumverbindungen der allgemeinen Formel:

CD:

A 1

worin X für ein Anion steht, R für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der Formel -COR^steht, to. der Rr für eine ATkylgnppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die Gruppe

oder die Gruppe -z-v *%" ^U » worin Z eine direkte Bindung

oder eine Methylen- oder Vinylenverknüpfung bzw. -gruppe bedeutet, Y die Bedeutung C oder N hat, R eine Gruppierung, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoffatome, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Diniedrigalkylaminogruppen und Sulfamoylgruppen, bedeutet, steht, η eine Zahl von 1 bis 3 ist, wobei zwei oder mehrere Gruppen R gleich oder verschieden sein können, und R für die Gruppe -COOR^ steht, worin R^ ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Metall- oder eine metallkomplexbildende Gruppierung oder

R⁶
die Gruppe -CON. bedeutet, worin die Gruppen R gleich oder

^XR⁶
verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder

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eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R für ein V/assers toff atom steht, R nicht die Bedeutung -COOH, daß, wenn R für ein Wasserstoff atom und R² für -CONH₂ steht, Χ^θ nicht die Bedeutung Cl^e hat, und daß, wenn R¹ für -COCH₃ und R² für -COOCH₃ steht, Χ^θ nicht die Bedeutung J^e hat.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Methylmethioninsulfoniumverbindungen.

Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel zur Behandlung von Geschwüren, die solche Methylmethioninsulfoniumverbindungen als Wirkstoff enthalten und die insbesondere für die Therapie und Prophylaxe von Geschwüren der Verdauungsorgane, wie Magengeschwüren und Zwölf fingerdairage schwüren, geeignet sind.

Methylmethioninhalogenide der allgemeinen Formel:

³ S-CH₀-CH₀-CH-COOH

*C ^ ^ I ⁵

worin Χ^θ für ein Anion, insbesondere Cl⁰ und Br^e steht, sind bereits bekannt. Es ist auch schon bekannt, daß Verbindungen der Formel (A) als Mittel zur Behandlung von Geschwüren geeignet sind (California Med. 77, 243 bis 252 (1952)).

Methylmethioninamidsulfoniumchlorid der Formel:

(Chem. Abst. 65_, 7188h, 1966)

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— "2 ·"

und N-Acetylmethylmethioninsulfoniumjodid-methylester der folgenden Formel:

⁰ S- CH₀CH₀-CH-COOCh, (C)

H_xC ' ² ^ I ³ i

⁵ P^ NH-COCH_x j

(Biochem. J. ,104, 762, 1967)

sind als analoge Verbindungen bekannt. Bei der Verbindung der Formel (C) ist schon von ihrer Wechselwirkung mit Chemotrypsin berichtet worden. Die Verbindung der Formel (B) ist ein Zwischenprodukt für die Herstellung eines Thiadiazole.

Es wurden nun Methylmethioninsulfoniumhalogenidderivate untersucht und es wurde dabei festgestellt, daß die Methylmethioninsulfoniumverbindungen der Formel (I), die in der Literatur noch nicht beschrieben worden sind, mit guten Ausbeuten durch ein leichtes Verfahren hergestellt werden können.

Es wurde auch gefunden, daß diese neuen Verbindungen überlegene prophylaktische und therapeutische Effekte als Mittel zur Behandlung von Geschwüren haben und daß sie eine niedrige Toxizität zeigen. Weiterhin wurde festgestellt, daß eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Formel (C) einen besseren Behandlungseffekt zeigen als die bekannten Verbindungen der Formel (A).

Aufgabe der Erfindung ist es, bislang in der Literatur noch nicht beschriebene Methylmethioninsulfoniumverbindungen zur Verfügung zu stellen.

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Durch die Erfindung soll weiterhin ein Verfahren zur. Herstellung der Verbindungen der Formel (I) in vorteilhafter Weise zur Verfügung gestellt werden.

Durch die Erfindung sollen weiterhin Arzneimittel, insbesondere Arzneimittel zur Behandlung von Geschwüren, zur Verfügung gestellt werden, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthalten.

Die neuen Methylmethioninsulfoniumverbindungen gemäß der Erfindung werden durch die folgende Formel (I):

⁵ ^S - CH₀-CH₀-CH-IT (I) 3^G XV NH-IT

angegeben, worin alle Symbole die obigen Definitionen haben.

Beispiele für durch X" angegebene Anionen sind Anionen, die sich von Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, schwefeliger Säure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Dialkylsulfaten herleiten. Bevorzugte Anionen sind z.B. ^^ g^ SO₄ ^2e, HS0₄ ^e, Cl^e, Br® und J^e. Die Halogenanionen werden besonders bevorzugt.

In der Formel (I) steht R für ein Wasserstoffatom oder eine

■χ -z

Acylgruppe der Formel -COR . R ist eine Gruppierung, ausgewählt aus der Gruppe Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoff-

atomen, der Gruppe —fCHp-^o-COOH und der Gruppe _r»// ^) ^

In der Gruppe -Z-^ '^ bedeutet Z eine direkte Bindung

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Sf

(d.h. in diesem Fall wird R⁵ die Gruppe i

oder Z steht für eina Methylen- oder Vinylenverknüpfung "bzw. -gruppe. Y steht für C oder N. R steht für eine Gruppierung aus der Gruppe Wasserstoffatome, Niedrigalkylgruppen, wie z.B. Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxygruppen, wie z.B. Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Diniedrigalkylaminogruppen, wie z.B. Di-(C,-CU-alkyl)-aminogruppen, und Sulfamoylgruppen. η ist eine positive Zahl von 1 bis 3. Wenn zwei oder mehrere Gruppen R vorliegen, dann können sie gleich oder verschieden sein.

Beispiele für Alkylgruppen, die durch R^ angegeben werden, sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl und Eicosyl.

Spezifische Beispiele für Acylgruppen, die durch -COR^ angegeben werden, sind Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, n-Pentyl (Valeryl), Isovaleryl, n-Hexanoyl, Pentanoyl, Octanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl (Lauroyl), Tridecanoyl, Tetradecanoyl (Myristoyl), Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, (Palmitoyl), Heptadecanoyl, Octadecanoyl (Stearoyl), Nonadecanoyl, Eicosanoyl, Carboxyacetyl, Carboxypropionyl, Carboxybutyryl, Carboxyvaleryl, Benzoyl, 2-, 3- oder 4-Methylbenzoyl, 2-Methoxybenzoyl, 3-Methoxybenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 3_f4,5-Trimethoxybenzoyl, 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoyl, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobenzoyl, 2-, 3- oder 4-Butylaminobenzoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Cinnamoyl und Phenylacetyl.

R² steht in der Formel (i) für die Gruppe -COOR^, worin R-⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Metall- oder metallkomplexbildende Gruppierung

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bedeutet, oder für -CON. , worin die Gruppen R gleich oder

\_R6

verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Beispiele für Alkylgruppen R und R sind die gleichen wie diejenigen von C₁ -Cr--Alkylgruppen, die oben im Zusammenhang mit ■ζ ι ο
R-^ beispielhaft angegeben wurden. Ein Beispiel für eine metallkomplexbildende Gruppierung ist Α1-ζ(0Η)λ, die wie folgt dargestellt werden kann:

^S~ CH₂-CH₂-CH-COO

NH-

Beispiele für Metallgruppierungen sind Na, K, Ca und Mg.

Typische Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind in Tabelle I zusammengestellt. Die physicochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen v/erden in den nachstehenden Beispielen angegeben.

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Tabelle I

Verbindung -. Ni*. Κ	-COC₂H₅	E²'	χθ	I Salz I
Ι	-COC₇H₁₅	-COOH	Cl
2	-co^3	-COOH	Cl
3	-COCH_x D	-COOH	Cl
4	-COC₅H₇	-COOH	Cl
5	-COC₃H₇(XSO)	-COOH	Cl
6	-COC₁-H-I η	-COOH	Cl
7	-COC₉H₁₉	-COOH	Cl
8	-COC₁₁H₂₃	-COOH	Cl
9	-COC₁₃H₂₇	-COOH	Cl
10	-COC₁₇H₃₅	-COOH	Cl
11	-CO(CH₂)₂C00H	-COOH	Cl
12	OCH₃	-COOH	Cl
	-00^"V OCH3
13		-COOH	Cl
14	-co/~^\	-COOH	Cl
15	-COOH	Cl

OCH3

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Fortsetzung Tabelle I

-COOH

Cl

-CO-CH₂Y⁷ V)

-CO-CH=CH-// V

22	H
23	H
24	H
25	-COCH_x D
26	-COCH_x
27	— COCK-? D
28	-COCH_x D
29	-COC₇H₁₅
30	-C OCnH^ c
31	-COC₇II₁₅
32	H
33	H

-COOH
-COOH

-COOH

-COOH
-COOH

Cl

-COOC₂H₂	Cl	HCl- salz
-COOCH_x D	Cl	HCl-SaIz
-COOC₄B₉	Cl	HCl-SaIz
-COOCH_x ο	Cl
-COOC₂H₅	Cl
-COOC₅H₇	Cl
-COOC₄H₉	Cl
-COOCH_x ο	Cl
-COOC₂H₅	Cl
-COOC₃H₇	Cl
-CONHC₂H₅	Cl
ΛΙΛΤΟΓΤΤ/-1 TT	Cl

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Fortsetzung Tabelle I

34 -COCH₃ -COlGl₂ Cl

35 -COC₇H₁₅ -CONH₂ Cl

36 -COCH, -COO« 1/5Al_x(OHO₇. Cl

37 -COC₂H₅ " ei

38 -COOzHr₇ -COO- 1/5Al₅(OH)₄ Cl

39 -COC₃H₇(ISo)

J I

-COC₅H₁₁ " Cl

FT- " Cl

Die Verbindungen der Formel (i) können leicht aus Methionin als Ausgangsmaterial durch eine Kombination von bekannten Reaktionen, wie z.B. eine methylsulfoniumbildende Reaktion, eine Acylierung, eine Veresterung, eine Amidierung und Metallsalzbildung hergestellt werden. Zum besseren Verständnis wird der Herstellungsprozeß nachstehend schematisch dargestellt. In dem folgenden Schema haben die Abkürzungen (la) bis (If) die folgenden Bedeutungen:

(Ia) κ η ^ © „Ε⁶

^ö S- CH₀-CH₀-CH-CON ,.

Darin haben Χ^θ und R die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen und R^ steht für eine Acylgruppe der Formel -COR , die durch R' in der Formel (I) angegeben wird.

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(Ib) _Θ

H_xC

⁵ ^S - CH₀-CH₀-CH-COOR H₃C/ ^ ^ '

Darin steht Χ^θ für ein Anion, das, wenn R¹ für -COCH₅ und R für CH-, steht, nicht die Bedeutung J® hat, R^ steht für eine Acylgruppe der Formel -COR , die durch R in der Formel(l) angegeben wird, und R steht für eine C^-Cc-Alkylgruppe, die durch R in der Formel (I) angegeben wird.

_c θ .R⁶

3 )S- CHCHCON

° θ

Darin steht Χ^θ für ein Anion, ausgenommen Cl⁹, und R hat die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Definition.

"⁵ ^S- CHo-CH₀-CH-COOH "^{5 3}^ HH-R₁

Darin hat Χ^θ die gleiche Def inition, vrie im Zusammenhang mit der Formel (I) angegeben, und R^ steht für eine Acylgruppe der Formel -COR , die durch R¹ in der Formel (I) angegeben wird.

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CH₀-CE₃-CH-COOR

Darin hat X® die Definition gemäß Formel (I) und R steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch

Br in der Formel (I) angegeben wird.

^(If) Θ

^H5°

- CH₂-CH₂-CH-COOM

Darin haben Χ^θ und R die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Definitionen und M steht für eine Metall- oder metallkomplexbildende Gruppierung.

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M ethionin

S * Methyloo N-Acyl- sulfonium *- methio- bildung ^ ⁿⁱⁿ Verfahren

MLethylsulfoniuiBr methio- bildung

nin- : "

ester Verfahren A₃ ·

•Η Ό •Η Θ

CH,. <£ CH

- (CH₂ )₂CH-COOM

(If)

Verfahren Ac

Kethyl- ; sulfonium- : .bildung

Verfahre!

CBL JB
* S

CH *

N/

.Metall- _CH ^

Siding ./^S-(0_%)₂0H-C00H

(If

salz_T....
bildung'

CH, Verfahrer ^y

jylierung

/erfahren Ar?
Vereste-^
rung"''^r-

CH-COOH

-(CHg)₂

(Id) Verfahret■Ver-.

esterung

- (CH₂ )₂CH-COOE

NH-E₁

CQ <D U

S -(CHp)₂CH-COOR £
⁰V _YQ NHp Verfahren ^X ^ (le)

sulfonium Methioninester

&i

1&

V*

i>^K Verfahre rAmid ierung
AlO

CH,

sulf önium-M e thioT nin-

(Ib)

A13

CH;

CH,

rs -(CHg)₂CH-CON

S-(CHp)pCH-CON^ 6 ^~~$— ¹^?- ^s ^ ²' ^NR⁶ Verfahren ^alf^ld

^2 (lc)

Kbthylsulfonium bildung

Verfahren■

ahre hl

N-Acyl" methioninamid

Das in dem obigen Fließschema gezeigte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird wie folgt zusammengefaßt:

Verfahren A^

Es handelt sich um ein Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der allgemeinen Formel:

⁵ ^S -CH₀-CH₀-CH-COOH ^H3^C θ '

worin Χ^θ für ein Anion steht, R^ für eine Acylgruppe der Formel -COR-^ steht, worin R die im Zusammenhang mit Formel(I) angegebene Definition hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

⁵ ^S -CH₀-CH₀-CH-COOH

vrorin Χ^θ die obige Bedeutung hat, acyliert.

Verfahren

Es handelt sich um ein Verfahren zur herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

H C (?)
⁰ ^S -CH₀-CH₀-CH-COOH

809847/099B

worin Χ^θ für ein Anion steht und R^ für eine Acylgruppe der Formel -COR·^ steht, worin R-* die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein N-Acylmethionin der Formel:

H₂C-S-CH₀-CH₉-CH-COOH J c. c. ,

NH-R₁

worin R₁ die obige Definition hat, in eine Methylsulfoniumverbindung umwandelt.

Verfahren A,

-CH₂-CH₂-CH-COOR

worin Χ^θ für ein Anion steht, R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und R^ für eine Acylgruppe der Formel -COR steht, worin R die im Zusammenhang mit der Formel (i) angegebene Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß, wenn R^ für -COCH₃ und R für Methyl steht, X® nicht die Bedeutung J^e , hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen N-Acylmethio* ninester der Formel:

H₃C-S-CH₂-CH₂-CH-COOR NH-R₁

worin R₁ und R die obigen Bedeutungen haben, in eine Methylsulf oniumverbindung umwandelt.

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2>0

Verfahren A^

₃-C. ©

^3NS -CH₀-CH₀-CHrCOOR

worin X für ein Anion steht, R.. für eine Acylgruppe der Formel -COR^ steht, worin R^ die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R₁ für -COCH₃ und R für Methyl steht, X® nicht die Bedeutung J^e hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

-CH₀-CH₀-CH-COOH

viorin Χ^θ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, verestert.

Verfahren A₅ ""._s

Es handelt sich um ein Verfahren zur Herstellung einer Methyl methioninsulfoniumverbindung der Formel:

³ ^S -CH₀-CHp-CH-COOM

NH-R₁

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- t6

worin Χ^θ für ein Anion steht, R. für eine Acylgruppe der Formel -COR steht, worin Rr die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, und M für eine Metall- oder metallkomplexbildende Gruppierung steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

H-jC^©
⁵ a -CH₂-CH₂-CH-COOH

ITH-R₁

worin Χ^θ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in ein Metallsalz umwandelt.

Verfahren Ag

Es handelt sich um ein Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfonlumverbindung der Formel:

⁵ ^s-CB₀-CH₀-CH-COOM

KH₂

worin Χ^θ für ein Anion steht und M für eine Metall- oder metallkomplexbildende Gruppierung steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

-CH₂-CH₂-CH-COOH

809847/0996

worin Χ^θ die obige Definition hat, in ein Metallsalz umwandelt.

Verfahren A₇

- CH₂-CH₂-CH-COOR

worin Χ^θ für ein Anion steht und R für eine Alkylgruppe mit bis 5 Kohlenstoffatomen steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

⁵S -CH₀-CH₀-CH-COOH ⁰ ^Λ

worin Χ^θ die obige Definition hat, verestert.

Verfahren Ag

⁵ S -CH₀-CH₀-CH-COOR

worin Χ^θ für ein Anion steht und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, das dadurch gekennzeichnet

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ist, daß man einenMethioninester der Formel:

H₅C-S-CH₂-CH₂-CH-COOR

NH₂

worin R die obige Definition hat, in eine Methylsulfoniumverbindung umwandelt.

Verfahren Aq

S -CH₀-CH₀-CH-COOR WH-E₁

worin Χ^θ für ein Anion steht, R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und R^ für eine Acylgruppe der Formel -COR-^ steht, worin R^ die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Hethylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

-CH₀-CH₀-CH-COOR HH₂ J

worin X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, acyliert. Verfahren A„ _n

80984.7/099S

-VB-

0 ,Φ.

-CH-COIf' : I ^x6

CIL₅-CHp-C

ΙίΗ2

worin Χ^θ für ein Anion steht und R die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Definition hat, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei Gruppen.R Wasserstoff sind, Χ^θ nicht die Bedeutung Cl⁶ hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

HC

^D , S -CH₀-CH₀-CH-COOR ^H5^C ß ²^

worin Χ^θ die obige Bedeutung hat und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, amidiert.

Verfahren A^₁

H_xC

worin X® für ein Anion steht und R die im Zusammenhang mit der Formel (i) angegebene Definition hat, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei Gruppen R Wasserstoff sind, X® nicht die Bedeutung Cl^e hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Methioninamid der Formel:

«09847/0998

- ao -

H^C-S-CIL.-CI^-CH-CON ³ * ^fe.

worin R die obige Bedeutung hat, in eine Methylsulfoniumverbindung umwandelt.

Verfahren A„_o

S - CIL,-CIL-CH-CON £) ^d ^ I

_θ 6

worin X für ein Anion steht, R die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Definition hat, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei Gruppen R Wasserstoffatome sind, Χ^θ nicht die Bedeutung Cl^e hat, und R₁ für eine Acylgruppe der Formel -COR³ steht, worin R die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

NH₂ ·

β 6
worin X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, acy-

liert.
Verfahren

Es handelt sich um ein Verfahren zur Herstellung einer Methyl-

8098A7/099S

- 21 -

methioninsulfoniTjmverbindting der Formel:

H,C ^©

³^ -CIL₃-CHp-CH-CON

worin Χ^θ für ein Anion steht, R_-1 für eine Acylgruppe der Formel -COR-^ steht, worin R^ die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, und R wie im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

S -CH₀-CH₀-CH-COOR₁

worin X⁹ und R^ die obigen Bedeutungen haben und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, amidiert.

Verfahren A₁^

TT r ff)

H₂C vt/ — ι

^{3 5}^ NH-R₁ . ι

worin Χ^θ für ein Anion steht, R₁ für eine Acylgruppe der Formel -COR^ steht, worin R^ die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, und R wie im Zusammenhang mit der Formel (i) definiert ist, das dadurch gekennzeichnet ist,

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- za -

daß man ein N-Acylmethioninamid der Formel:

C- S-- CHp-CHp-CH- CON I

Die in den Verfahren A-, bis A^ dargestellten Reaktionseinheiten, beispielsweise die Methylsulfoniumbildung, Acylierung, Veresterung, Amidierung und Metallsalzbildung, sind an sich bekannt. Sie können bei den gleichen Bedingungen in verschiedenen Kombinationen von solchen Reaktionsstufen vorgenommen v/erden.

Die fiethylsulfoniumbildende Reaktion kann in der Weise vorgenommen v/erden, daß man das Ausgangsmethionin oder ein davon abgeleitetes Zwischenprodukt mit einem Methylierungsmittel behandelt. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0 bis 1OO°C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt beispielsweise etwa 30 min bis etwa 10 h. Das Methylierungsmittel kann in einer stöchiometrischen Menge verwendet werden, doch wird vorzugsweise eine äquivalente Menge bis eine Menge von 10 Mol pro Mol Ausgangsmaterial verwendet. Beispiele für geeignete Methylierungsmittel sind Dimethylsulfat, Methylhalogenide, insbesondere Methyljodid, und Methanol/Schwefelsäure. Beispiele für geeignete Reaktionslösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Essigsäure und Mischlösungsmittel aus Wasser und diesen organischen Lösungsmitteln.

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Wenn das Anion Χ^θ des Reaktionsprodukts, das durch die methylsulfoniumbildende Reaktion erzeugt wird, in ein anderes Anion Χ^θ umgewandelt werden soll, dann kann das Produkt in die Form eines Sulfoniumhydroxids unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes vom OH-Typ umgewandelt und sodann mit einer geeigneten Verbindung umgesetzt v/erden, die dazu imstande ist, das gewünschte Anion Χ^θ zu liefern. So wird z.B. Salzsäure verwendet, wenn es gewünscht wird, das Anion in Cl® umzuwandeln.

Die Acylierung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Ausgangsmethionin, ein davon abgeleitetes Zwischenprodukt oder eine Verbindung der Formel (I), worin R für Wasserstoff steht, mit einem Acylierungsmittel behandelt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt beispielsweise etwa 10⁰C bis zur Rückflußtemperatur. Die Reaktion kann unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge des Acylierungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird etwa die stöchiometrische Menge bis eine Menge von etwa 5 Mol pro Mol Ausgangsmaterial des Acylierungsmittels verwendet. Die Reaktion kann beispielsweise mehrere h bis mehrere Tage durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Acylierungsmittel sind Säurehalogenide und Säureanhydride. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure, den Acylierungsmitteln entsprechende Carbonsäuren und wäßrige Lösungen von Alkalihydroxid, insbesondere eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid.

Gemäß der Erfindung kann die Veresterungsreaktion in der Weise vorgenommen werden, daß man das Ausgangsmethionin, ein davon abgeleitetes Zwischenprodukt oder eine Verbindung der Formel (I), worin R für eine Carboxylgruppe steht, mit beispielsweise einem Alkohol umsetzt. Zweckmäßig wird die Reaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Vorzugs-

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weise wird die Reaktion unter milden Reaktionsbedingungen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt beispielsweise etwa -10 bis 100⁰C. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 24 h. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Thionylchlorid.

Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, n-Butanol, n-Propanol und andere Alkohole, die den Estern entsprechen.

Die Amidierung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man einen Methioninester, einen N-Acylmethioninester oder eine Verbindung der Formel (I), worin R² für -COO-Alkyl steht, mit beispielsweise einem Amidierungsmittel umsetzt. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Da die Reaktion bei Raumtemperatur abläuft, ist kein spezielles Kühlen oder Erhitzen notwendig. So beträgt beispielsweise die Reaktionstemperatur etwa 0 bis etwa 50⁰C. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 7 Tage. "Wenn das Amidierungsmittel bei Reaktionsbedingungen flüssig ist, dann ist es möglich, das Amidierungsmittel im Überschuß einzusetzen, um zu bewirken, daß es auch als Lösungsmittel wirkt. Eine Verbindung der Formel (i), worin R² für -COOH steht, kann ebenfalls amidiert werden, doch wird es in diesem Fall bevorzugt, die Reaktion durchzuführen, nachdem man die Verbindung in einen Ester umgewandelt hat. Die Reaktion kann mit einer stöchiometrischen Menge des Amidierungsmittels durchgeführt werden, doch wird vorzugsweise eine äquivalente Menge bis eine Menge von etwa 10 Mol pro Mol des Ausgangsmaterials eingesetzt.

Geeignete Amidierungsmittel sind z.B. Ammoniak und Alkylamine mit einer C₁-Cc-Alkylgruppe, wie z.B. Äthylamin oder Butyl-

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MO

amin. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran und Dioxan. Flüssige Amidierungsmittel können auch als Lösungsmittel verwendet werden.

Die metallsalzbildende Reaktion kann in der Weise durchgeführt werden, daß man eine Verbindung (Id), die in dem obigen

ρ Fließschema gezeigt ist, worin R für -COOH steht, oder ein

Methylmethioninsulfoniumhalogenid mit einer metallsalzbildenden metallhaltigen Verbindung umsetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt beispielsweise etwa 0 bis etwa 50⁰C. Die Reaktionszeit beträgt beispielsweise etwa 1 bis etwa 10 h.

Bevorzugte Metallverbindungen, die zur Bildung des Metallsalzes verwendet werden, sind Metallalkoholate. Beispiele für geeignete Metallalkoholate sind Niedrigalkoholate (z.B. das Methylat, Äthylat oder Propylat) von Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium und Magnesium. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan und alkoholatbildende Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol und Butanol.

Die Menge des Metallniedrigalkoholats kann in gewünschter Weise variiert werden. Sie beträgt etwa ein Äquivalent pro Mol der metallsalzbildenden Verbindung.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung zeigen verwertbare pharmakologische Effekte, beispielsweise eine AntigeschwUrsaktivität, die zur Prophylaxe und Therapie von Geschwüren geeignet ist, sowie eine antiallergische Aktivität, die für die Behandlung von allergischen Erkrankungen geeignet ist. Sie zeigen auch die Aktivität, daß sie den Blutfluß in der Magenwand erhöhen, und weitere Aktivitäten, wie sie nachstehend unter Hinweis auf entsprechende Versuchsergeb-

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- 26 ··

2921704

nisse beschrieben werden.

Diese Verbindungen sind besonders gut geeignet als Arzneimittel für verschiedene Geschwüre, z.B. Magengeschwüre, Zwölffingerdarrngeschwüre, Gastritis, Hautgeschwüre und Hyperazidität, verwendet zu v/erden.

Durch die Erfindung wird daher ein Mittel zur Behandlung von Geschwüren zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff enthält.

Durch die Erfindung wird weiterhin ein Arzneimittel zur Behandlung von Geschwüren zur Verfügung gestellt, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß es eine gegen Geschwüre wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

In dem erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Geschwüren ist die Verbindung der Formel (I) vorzugsweise eine Verbindung der Formel:

H_xC © c

^{5 X} S -CB₀-CH^-CH-COOR-⁷ (i)¹

° i

₀^

^ 2° ift-i

θ 1 *5
worin X , R und Rr die im Zusammenhang mit der Formel I an-

gegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß, wenn R
für Wasserstoff steht, R^ nicht die Bedeutung Wasserstoff hat, und daß, wenn R¹ für -COCH₃ und R⁵ für Methyl steht, X® nicht die Bedeutung J® hat.

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Mehr bevorzugt ist die Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel:

HH-COH³

•worin Χ^θ und R die im Zusammenhang mit der Formel (I¹ ) angegebene Bedeutung haben.

In der Formel ( I") steht R^ besonders bevorzugt für eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis

10 Kohlenstoffatomen, oder die Gruppe-v' ^y ^worin R für

eine Gruppierung aus der Gruppe Wasserstoff atome, Niedrigalkylgruppen, wie z.B. Cj-C^-Alkylgruppen, und Niedrigalkoxygruppen, wie z.B. CpC^-Alkoxygruppen, steht und η eine positive Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise eine positive Zahl von 1 bis 2, ist.

In dem Mittel zur Behandlung von Geschwüren gemäß der Erfindung kann der Wirkstoff eine oder mehrere der Verbindungen der Formel(I) sein. Der Wirkstoff gemäß der Erfindung kann entweder allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in feeler gewünschten Dosierungsform verabreicht werden.

Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind feste Verdünnungsmittel oder Träger, wie z.B. Maisstärke, Weizenstärke, Kartoffelstärke, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit, Calciumsulfat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Natriumchlorid, Borsäure, Dextrin, Gummi arabikum, Traganthgummi, Carrageenin, Natriumalginat, Gelatine, Methylcellulose, Äthyl-

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Ml

28

cellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxyäthylstärke, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, Aluminiumsilikat, Borsäure, und Magnesiumoxid; und flüssige Verdünnungsmittel oder Träger, wie z.B. physiologische Kochsalzlösung, destilliertes Wasser zur Injektion und wäßrige Glucoselösungen.

Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung von Geschwüren liegt vorzugsweise in einer Form für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Granulat oder Pulver, vor. Für die parenterale Verabreichung (beispielsweise intramuskulär oder intravenös) kann es in Form einer sterilisierten Flüssigkeit, z.B. einer Lösung oder Suspension, vorliegen.

Die Dosis des Mittels zur Behandlung von Geschwüren kann in geeigneter Weise je nach dem Ausmaß des zu behandelnden Geschwürs, dem Zustand des Patienten etc. variiert werden. Gewöhnlich beträgt die Dosis etwa 10 bis etwa 1000 mg/Tag/kg Körpergewicht. Für die orale Verabreichung ist eine geeignete Dosis z.B. etwa 100 bis etwa 1000 mg/Tag/kg Körpergewicht. Für die parenterale Verabreichung ist eine geeignete Dosis etwa 10 bis etwa 500 mg/Tag/kg Körpergewicht.

Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung von Geschwüren sollte den Wirkstoff der Formel (I) in Mengen enthalten, die für die Verabreichung in den oben beispielhaft genannten Dosierungen geeignet sind. Die Menge beträgt beispielsweise etwa 0,1 bis etwa 99 Gew.-%.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe haben eine niedrige Toxizität. Die akute Toxizität der Verbindungen Nr. 3, 14 und 17 gemäß Tabelle I wurde bei männlichen und weiblichen SD-Ratten (Alter 4 Wochen) sowohl bei oraler Verabreichung als auch bei intravenöser Verabreichung getestet. Bei der oralen Verabrei-

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■Λ

- 29 -

chung war die LD^q dieser Verbindungen mehr als 5000 mg/kg sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten. Bei der intravenösen Verabreichung war die LD₅₀ ^{mehr als} 3000 mg/kg. Als über 14 aufeinanderfolgende Tage jeweils mehr als 3000 mg/kg der Verbindungen oral verabreicht wurden, wurden keine abnormen Zustände bei den Versuchstieren festgestellt.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

N-Propionyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

CH,. Θ

⁰ "^S - CH₀ - CH₀ - CH -COOH

⁰¹ NHCO - CH₂CH₂

Propionsäureanhydrid (26 g) wurde zu einer Lösung von 20 g Methylmethioninsulfoniumchlorid in 50 ml Essigsäure gegeben und das Gemisch wurde einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurden 1,5 1 Äthyläther zugesetzt. Die resultierende geleeartige Substanz wurde abgetrennt und auf einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Aceton/Methanol (4/1 bis 3/1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Dabei wurden 22,0 g (Ausbeute 86,0%) N-Propionyl-methylmethioninsulfoniumchlorid in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 125°C (Zers.) erhalten.

Elementaranalysenwerte für CgH₁₈O₃NSCl:

CHNS

berechnet (%): 42,26 7,09 5,48 12,54

gefunden (%): 42,54 6,94 5,60 12,22.

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IP

NMR (5-bis 10%ige DgO-Lösung, £>):

1.1 (3H, t, J=7 cps, CII₅), 2.2-2.7 (A-H, m, S-GH₂CH₂,

Θ ^CH, 3.0 (6H, ε, S<" ⁵ ),

(2H, t, J=8 cps, S-CII₂), 4.65 (IH, q, J=7 cps, CH).

Beispiel 2

N-Caprylyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel!

^CH3\@

^S - CH₀ - CH₀ - CH -COOH 2 2 ι

Cl⁰ NHCO- (OH₂)₆-CH₃

Zu einer Lösung von 30 g Methylmethioninsulfoniumchlorid -wurden 100 ml n-Caprylsäure gegeben. Weiterhin wurden 81 g n-Caprylsäureanhydrid zugesetzt, um das Gemisch zu emulgieren. Die resultierende Emulsion v/urde 1 Tag bei 30⁰C gerührt. Sodann "wurde 1 1 Äthyläther zugesetzt. Die resultierende geleeartige Substanz -wurde abgetrennt und auf einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Aceton/Methanol (4:1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch 30,9 g (Ausbeute 61,0%) N-Caprylylmethylmethioninsulfoniumchlorid in Form eines hellgelben viskosen Öls erhalten wurden.

Elementaranalysenwerte für C^^Hp₈O

	00:	C	,59	H	N	30	9	S
berechnet	(tf):	51	,87	8,66	4,	34	9	,84
gefunden	51	8,43	4,		,62.

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NMR (5- bis 10?&ge D₂0-Lösung,

0.87 OH, t» J=6 cps, CHJ, 1.0-1.9 (1OH, m,
2.0-2.6 (4H, m,

® .CH₅,
2.92 (6H, s, SC: )>

3-38 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂), 4.38-4.68 (IH, m, CH).

Beispiel 3
N-Benzoyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel;

ρττ

^S- CH^ - CH₀ - CH -COOH / 2 2 ι

Benzoesäureanhydrid (45,2 g) wurde zu einer Lösung von 20 g Methylmethioninsulfoniumchlorid in 50 ml Essigsäure gegeben und das Gemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde Äthyläther (200 ml) zugesetzt. Die resultierende geleeartige Substanz wurde abgetrennt und in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 15 ml Äthanol aufgelöst. Weiterhin wurden 60 ml Äthyläther zugesetzt und die resultierende geleeartige Substanz wurde abgetrennt. Sie verfestigte sich nach dem Stehenlassen. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Aceton lieferte 12,0 g (Ausbeute hO%) von N-Benzoylmethylmethioninsulfoniumchlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 165⁰C (Zers.).

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Elementaranalyse für C, cH^qC

	00:	C	,40	5	H	N	S	55
berechnet	00:	51	,17	6	,97	4,61	10,	23
gefunden	51		,06	4,72	10,

NMR (5- bis 10%ige D₂0-Lösung, &) 2.1-2.65 (2H, m,

2.95 (6H, s, S<^ 3 ),

3.45 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂), 4.55 (IH, q, J=8 cps, CH),

7.47-8.O (5H, in, aromatischer H).

Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 wurden die Verbindungen der Beispiele 4 bis 12 hergestellt.

Beispiel 4

N-Acetyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

CHj, φ

^S -CH₉- CH₉ - CH - COOH ^CH2i ^C1 NH - COCH-

Ausbeute: 74%

Form: hellgelbes viskoses Öl NMR (5- bis

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2.1 Oh, s,

Θ , CH₅,

3.0 (6Η, S, S<f 3 )_?

CH

3.-4- (2Η, t, J=7 cps, S-CH₂), 4.56 (IH, q, J=7 cps, CH). '

Beispiel 5
N-But3^rryl-meth.ylmethioninsulfoniumchlorid der Formel

CH

^S- CHp — CHp —

NHCO - (CH^)₀ - CH

3\ ©

^S - CH₀ - CH₀ - CH - COOH

Ausbeute: 51%

Form: hellgelbes viskoses Öl

NI-IR (5- bis 10#ige D₂0-Lösung, S):

0.9 OH, t, J=7 cps, CH. 1.35-1.95 (211, m,,CH₂),

2.1-2.7 (4H, m, S

® -CH, 2.95 (6H, s, 3<^ ° ), ;

3Λ2 (2H, t, J=7 cps, S-CH₂).

Beispiel 6 N-Isobutyryl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

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- 34 -

^B ~ CH₂- CH₂ - CH - COOH

^¹ NHOO - GH :

*·._. ^vH3

Ausbeute: 39,5%

Form: farblose Nadeln

Schmelzpunkt: 142°C (Zers.) (umkristallisiert aus Methanol/

Aceton/Äther) NMR (5- bis 10%ige DgO-Lösung, \>):

1.1 (6H, dj J=6 cps, C^^^ )»

3 2.1-2.6 (3H, m, S-CH₀CH₀, COCH),

2.95 (6H, s, S<f 5 ),

^GH₃

3.42 (2H, t, J=S cps, S-CH₂), 4.55 (IH, q, J=8 cps, CH).

Beispiel 7

N-Caproyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

^ - CH₂ - CH₂ - CH -COOH ^GH3 Cl® HHCO - (CH₂)₄ - CH

Ausbeute: 51,2%

Form: hellgelbes viskoses Öl

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NMR (5- bis 1O?oige D₂0-Lösung, b):

0.86 (5H, t, J=6 cps, CH₃), j I.O5-I.95 (6H, m, COGH₂(CHg)₃ ), j 1.95-2.65 (4H, m, S-CH₂CH₂, COCH₂),

Θ^^ΟΗ. ^j

2.96 (6H, s, S^ ° )»

^CH3 :

3.43 (2H₁ t, J=8 cps, S-CH₂), j 4.6 (IH, q, J=8 cps, CH).

Beispiel 8

N-Caprylyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

- CH₂ - CH₂ - CH - GOOH

_C1e MCO - (CH₂)₈ - CH₃

Ausbeute: 25,4%
Form: hellgelbes viskoses Öl (5- bis 10%ige D₂0-Lösung,

0.85 (3H, t, J-5 cps, CH₃), I.O5-I.5 (14H, m, COCH₂(CH₂)„CH₃), 2.1-2.65 (4Η·, m, S-CH₂CH₂,

2.95 (6H, s, SC" ⁵ ),

C^H3

3.4 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂), 4.4-4.7 (IH, m, CH).

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5A

- JfS -

Beispiel 9

N-Lauroyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

- CH₂ - CH„ - CH - COOH 5 °1^U NHCO - (CH^

ei

Ausbeute: 20,9?ό

Form: hellgelbes viskoses Öl NMR (5- bis 10?iige D₂0-Lösung

0.85 (3H, t, J=5 cps, CH₅) 1.0-1.5 (18H, m, COCH₂(CH₂)qCH)

2.1-2.6 (4H, m_} S-CH₂CH₂,

θ ^CH-, 2.95 (6H, s, SC 3 )_}

3.1-3.6 (2H, in,S-CH₂).

Beispiel 10

N-Myristoyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel;

CH

- CH₂ - CH₂ - CH - COOH

NHCO - (CH₂)₁₂ -

Ausbeute: 40%
Form: hellgelbes Öl

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5%

- Ύΐ -

NMR (5- bis 10?oige D₂0-Lösung, £):

0.85 (JH, t, J=6 cps, 1.0-1.5 (22H, m,

2.1-2.7 (4H, m, S-CH₂CH₂,

2.95 (6H, s, S<" ³ ),

CII₂

5-35 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂)

Beispiel 11
N-Stearoyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

^ - CH - CH₂ - CH - COOH

Cl^ NHCO - (CH₂)₁₆-CH₅

Ausbeute: 16,390

Form: farblose kornförmige Kristalle

Schmelzpunkt: 111 bis 134°C (Zers.) (umkristallisiert aus

Methanol/Äther) NIiR (5- bis 10%ige CD^OD-Lösung, 6):

I.O-I.5 (3OH, m, COCH₂(CH₂ 3.0 (6H, s, S<^ 5 ).

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- 38 .·

Beispiel 12

N-(3-Carboxypropionyl)-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

S-CH₂- CH₂ - CH - COOH ^CH3 Cl⁰ NHCO - (CH₀)_o - COOH

Ausbeute: 80,756

Form: farbloses viskoses Öl NMR (5- bis 10%ige D20-Lösung, &):

2.1-2.7 (2H, m, 8-CH₂CH₂) 2.63 (4H, s, COCH₂CH₂CO),

2.95 (6H₁ s, S<^' "³ ),

3.42 (2H, t, J=S cps, S-CK₀), 4.7 (IH, q,J=8 cps, CH).

Beispiel 13

N-3 >4,5-Trimethoxybenzoyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

^CH3\ Θ

^S - CH₂ - CH₂ - CH - COOH

CH_{5 01}θ

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Eine Lösung von 30,1 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 260 ml Chloroform wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 19,4g Methionin in 260 ml einer wäßrigen 1N-Lösung von Natriumh3'droxid gegeben. Das Gemisch wurde 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wurde die wäßrige Schicht abgetrennt, mit Salzsäure angesäuert und mit 300 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und η-Hexan umkristallisiert. Es wurden 25,0 g (Ausbeute 56,050 N-3,4,5-Trimethoxyb'~nzoyl~methionin in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 17O⁰C erhalten.

Das resultierende N-3,4,5~Trimethoxybenzoyl-methionin (21,8 g) wurde in 90 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde auf 60⁰C erhitzt und unter Rühren wurden 28,0 g Dimethylsulfat tropfenweise im Verlauf von 15 min zugesetzt. Weiterhin wurde das Gemisch 30 min lang bei 60⁰C gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch, das das resultierende N-3,4,5-Trimethoxybenzoyl -methylmethioninsulfoniummethosulfat enthielt, durch eine Säule von Amberlite IRA-400 (Warenzeichen für ein Ionenaustauscherharz vom OH-Typ, Produkt von Röhm & Haas Co.) eluiert, wobei Wasser als Entwicklungslösungsmittel verwendet vnirde. Etwa 500 ml schwach alkalisches Eluat wurden auf einen pH-Wert von 2,0 mit Salzsäure eingestellt. Sodann wurde das Wasser abdestilliert. Äthyläther (200 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde filtriert, wodurch ein Pulver erhalten wurde. Die Umkristallisation des Pulvers aus Methanol/ Äther lieferte 14,5 g (Ausbeute 58,0#) N-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-methylmethioninsulfoniumchlorid als farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 70⁰C.

Elementaranalysenwefte für C^gHg^O

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C HN S

berechnet (%): 48,79 6,14 3,56 8,14

gefunden (%): 48,92 6,12 3,63 8,06

HMR (5- bis 10^ige D₂0-Lösung, 6):

2.2-2.87 (2H, m, S-CH₂CH₂),

3.03 (6H, s, S (CH₅)₂),

3.5O (2H, t, J=S cps, S-CH₂),

3-85 (3H, s, 4--OCH₅),

3.9O (6H, s, 3,5-(OCH₃)₂),

7.O9 (2H, s, aromatischer H).

Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 13 wurden die Verbindungen der Beispiele 14 bis 21 hergestellt.

Beispiel 14

N-4-Methoxybenzoyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

^CH3\ Θ

^S- CH₀ - CH₀ - CH - COOH

s^ Γ\ <- cL I

^υί13 NHCO -f Λ- OCH-

Ausbeute: 36%

Form: 141,5 bis 144°C (Zers.)

(umkristallisiert aus Methanol/Aceton) InII-IR (5- bis 10%ige D₂0-Lösung, o):

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2.25-2.9 (2ΙΪ, m, S-CH₂CH₂),

3.0 (6H, s, S (CH₀)₀),

3-55 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂), \

3.92 (3H, s, OCH ), j

4.8 (IH, a, CH),

7.11 (2H, d, J=9 cps, 3,

7.89 (2H, d, J=9 cps, 2,i

Beispiel 15
N-2-Methoxyt>en2oyl-methylmethioninsulfoni-umchlorid der Formel:

^S - CH₀ -CH₀-CH- COOH / 2 2 ι

τ Ox ImOU — ν /

OCH, 3

Ausbeute:

Form: farblose Nadeln

Schmelzpunkt: 141 bis 143°C (Zers.)

(umkristallisiert aus Methanol/Aceton) (5- bis 10%ige D₂0-Lösung, b>):

2.35-2.84 (2H, m, 8-CH₂CH₂), j

Θ j

3.0 (6H, s, S (CH₃)₂), I

3-53 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂), 4.03 (3H, s, OCH,), ;

J I

7.0-8.08 (4H, m, aromatischer H). 809847/0996

2321704

Beispiel 16

N-a-Methoxy-S-sulfamoylbenzoyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

^?^S - CH₂ - CH₂ - CH - COOH

CH, Q-j©

MCO- (/

Ausbeute: 83% Form: farblose Nadeln Schmelzpunkt: 160⁰C (Zers.)

(umkristallisiert aus Methanol/Aceton) NMR (5- bis 10%ige D₂0-Lösung, &):

2.28-2.84 (2H, πι,

3.0 (6H, s, S (CH,)₂),

3-58 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂),

4.08 (3H, s, OCH,),

7.25 (IH, d, J=9 cps, 3-H),

8.02 (IH, d, J= 3 cps, a, J=9 cps, 4-H),

8.25 (IH, d, J=3 cps, 6-H).

Beispiel 17

N-4-Methylbenzoyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

^CR3\ θ

^XS - CH₀ - CH' - CH - COOH y 2 2 ι

^CH3 Gi

—/ 809847/0996

Β»

Ausbeute: Ί&%

Form: farblose Prismen

Schmelzpunkt: 166⁰C (Zers.)

(umkristallisiert aus Methanol/Aceton) NtIR (5- bis 1O#ige D₂0-Lösung, &):

2.4-2.8 (2H, m, S-CH₂CH₂), ,

2.45 (3H, s, 4-CH₇), j

@ i

3.05 (6H, s, S (CHO₂), !

3.55 C2H, t, J=8 cps, S-CH₂), j 7.40 (2H, d, J=9 cps, 3,5-(H)₂),: 7.85 (2H, d, J=9 cps, 2,5-(H)₂).

Beispiel 18

N-A-Dimethylaminobenzoyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

- CH₂ - CH₂ - CH - COOH

Ausbeute: 38%

Form: farblose Nadeln

Schmelzpunkt: 160 bis 162°C (Zers.)

(umkristallisiert aus Methanol/Aceton) NMR (5- bis 10&Lge D₂0-Lösung, {> ):

809847/0996

2.33-2.78 (2H, m,
3.0 (6H, s, S

3.24 (6H, s, j₂ 3-5 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂), 7Λ5 (2H, d, J=9 cps, 3,5-(H)₂), 7.98 (2H, d, J=9 cps, 2,6-(H)₂).

Beispiel 19
N-Nicotinoyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

^CH3\©

.S-CH₂- CH₂ - CK - COOH

^CH3 Cl⁰

Ausbeute: 36%

Form: farbloses Pulver

Schmelzpunkt: 82°C (Zers.)

(umkristallisiert aus Methanol/Aceton/Äther) MMR (5- bis 10&Lge DgO-Lösung, &): ■

2.32-2.85 (2H, m, S-CH₂CH₂),

3.0 (6H, s, S
3.55 (2H, α, J=8 cps, S-CH₂), 8.05 (IH, q, J=8 cps, H_B), 8.7-9.25 (3H, m, H_A, H_c, E^).

Kr* H_T

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Go

Beispiel 20
N-Phenylacetyl-methylmethioninsulfoniumbisulfat der Formel:

^0Η3\Θ · t

^S - CH₀ - CH₀ - CH - COOH ^! pil ^ rs ' fr—λ JtIbU^ . d X=L/-,

Ausbeute:

Form: farblose Prismen

Schmelzpunkt: 135°C (Zers.)

(umkristallisiert aus Methanol/Aceton) NMR (5- Ms 10%ige D₂0-Lösuttg, 6):

2.15-2.6 (2H, m, CH₀), ; 2.85 C6H, s, S (CH₃)₂), 3-28 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂), 3-7 (2H, s, COCH₂), ; 4.58 (IH, q, J₌8 cps, CH), : 7.45 (5H, s, aromati^scllsr H). ^:

Beispiel 21

N-Cinnamoyl-methylmethioninsulfoniumchlorid der Formel:

^CH

- CH₀ - CHp - CH - COOH

τ Cl⁰ NHCO - CH = CH -

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Ausbeute: 37%

Form: farblose Nadeln

Schmelzpunkt: 129 bis 132°C(Zers.)

(umkristallisiert aus Methanol/Aceton/Äther) NMR (5- bis 1O#ige D₂0-Lösung, £>):

2.35-2.86 (2H, m, S-CH₂CH₂), 3-14 (6H, s, S (CH₃)₂), 3-63 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂), 4.7-5.03 (IH, i, CH) ;

6.85 (IH, d, J=8 cps, COCH = ), 7.37-7.93 (6H, m, =

Beispiel 22

Methylmethioninsulfoniumchloridäthylester-hydrochlorid der Formel:

S - CH₂ - CH₂ - CH - COOCH₂CH₃

₀₁θ IHi₂ . HCl

Methylmethioninsulfoniumchlorid (40 g) wurde in 400 ml Äthanol suspendiert. Während die Suspension auf 0 bis -6⁰C abgekühlt wurde, wurden 48 g Thionylchlorid tropfenweise zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch auf 50°C erhitzt und 20 h lang gerührt. Nach der Reaktion wurden 500 ml Äthyläther und 200 ml Aceton zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die resultierende geleeartige Substanz wurde abgetrennt und aus einem Gemisch von Methanol, Äthanol und Aceton umkristallisiert, wodurch 30,5 g

809847/0 996

-Wt-

(Ausbeute 57,6%) Methylmethioninsulfonitimchloridäthylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138°C (Zers.) erhalten wurden.

Elementaranalysenwerte für CgH₁„Ο,

CHNS

berechnet (%): 36,51 6,89 5,32 12,13 gefunden (#): 36,73 7,09 5,43 12,23

NMR (5- bis 10$ige D₂0-Lösung, 6):

I.34 (3H, t, J=7 cps, CH₅), 2.3-2.8 (2H, i, S-CH₂CH₂),

3.0 (6H, s, S (CH^)₂), 3.4-3.7 (2H, m, S-CH₂), 4.38 (IH, t, J=6 cps, CH), 4.4 (2H, q, J=7 cps, COOaI₂).

Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 22 wurden die Verbindungen der Beispiele 23 bis 31 hergestellt.

Beispiel 23

Methylmethioninsulfoniumchloridmethylester-hydrochlorid der Formel:

- CH₀ - CH₀ - CH - COOCH

. HCl

Ausbeute: 67,490
Form: farblose Nadeln

809847/0998

Schmelzpunkt: 135 Ms 137⁰C

(umkristallisiert aus Äthanol/Methanol/Äther) NMR (5- Ms 10%ige D₂0-Lösung, <$):

2.15-2.79 C2H, m, S-CH₂CH₂),

3.0 (6H, s, S (GH₃)₂), 3.46-3.71 (2H, m, S-CH₂), 3.90 (3H, s, COOCH₅), 4.38 (IH, t, J=6 cps, CH).

Beispiel 24

Methylmethioninsulfoniumchlorid-butylester-hydrochlorid der Formel:

^CH3\ ©

^S-CH₀- CH₀ - CH - COO - (CH_O)₇ - GH,

^CE3 Cl⁰ ^ml2 ' ^HG1

Ausbeute: 37,4%

Form: farbloses viskoses Öl I¹JMR (5- bis 10&i.ge D₂0-Lösung, £>):

0.93 (3H, t, J=6 cps, CH₃), 1.16-2.04 (4H, m, COOGH₂(GH₂ 2.15-2.84 (2H, m, S-CH^CH^), 3.03 (6H, s, S (CH₃)₂), 3.48-3.82 (2H, m, S-CH₂), 4.23-4.52 (3H, m, CH, COOCH₂)

809847/0996

Beispiel 25
N-Acetyl-methylmethioninsulfonitomchlorid-methylester der Formel;

^CH3\© I

S- CH₀ - CH₀ - CH - COOCH₂ ^ 2 . 2 ,

^CH3 Cl^e NHCOCH₅

Ausbeute: 36,8%

Form: farblose Prismen (umkristallisiert aus Methanol/Aceton;

Fp 123⁰C - Zers.)
NMR (5- bis 10#ige D₂O-Lösung, 6):

2.10 (3H, s, COCH ), ■2.2-2.65 (211, m, S-CH₂CH₂), 2.95 (6H, s, S (CH₅)₂), 3.42 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂), 3-85 (3H₁ s, COOCH₅).

Beispiel 26

N-Acetyl-methylmetMoninsulfoniumchlorid-äthylester der Formel!

> - CH₂ - CH₂ - CH - COOCH₂CH₅ ^CH3 Cl® fiHCOCH,

Ausbeute: 49,0%

Form: hellgelbes viskoses Öl NMR (5- bis 10%ige D₂0-Lösung,

809847/0996

2021704

I.30 (5H₁ t, J=7 cps, CK₃), 2.08 (JE, s, COCH₅), 2.15-2.6 (2H, E,

2.92 (6H, s, 3 (CH₅)₂),

3-40 (2H, t, J=7 cps, S-CH₂),

4.27 (2H, q, J=7 cps, COOCH₂).

Beispiel 27

N-Acetyl-methylmethioninsulfoniumchlorid-propylester der Formel:

^CH₀- CH₀ - CH - COOCHpCHpCH

yS d C. ~ \ C. C.

^CH3 Cl® IfHCOCH₃

Ausbeute: 48,0%

Form: hellgelbes viskoses Öl NFIR (5- bis 10%ige D₂0-Lösung, b):

0.93 (3H, t, J=7 cps, CH₃), 1.40-1.95 (2H, H, COOCH₂CH₂CH₃), 2.10 (3H, s, COCK₃), ' 2.2-2.65 (2H, m, S-CH₂CH₂),

2.97 (6H, s, S (CH₃)₂),

3.42 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂), 4.14 (21, t, J=7 cps, COOCH₂).

809847/0998

Beispiel 28
N-Acetyl-methylmethioninsulfoniumchlorid-butylester der Formel;

^CH3\@

J^S - CHp - CHp - OH - COO -. (CHp), - CH₃, y^ I *- 0

^CH3 01^θ EHOOCH₃

Ausbeute: 59,0?£

Form: hellgelbes viskoses Öl

Nl-IR (5- bis 10?äige D₂0-Lösung, &):

0.90 (3H> t, J=7 cps, CH₃), ;

I.O5-I.85 (Mil, m, C00CH₂(CH₂)₂CE,), 2.O7 (3H, s, COCH ), ;

2.10-2.65 (2H, m, B

2.93 (6H, in, S (CH₅)₂),

3.4-5 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂),

M-. 18 (2H, t, J=7 cps, COOCH₂)

Beispiel 29

N-Caprylyl-methylmethioninsulfoniumchlorid-methylester der Formel:

CH

3 - CII₀ ~ CH₃ - CH - COOCH, 2 2 1 J

ci^G mico - (ch₂)₆ -

809847/0996

Ausbeute: 44,1%

Form: hellgelbes viskoses Öl NMR (5- bis 10%ige DgO-Lösung,

0.87 (3H, t, J=6 cps, CH₅), 1.0-1.6 (1OR, m, COCH₂(CHg)₅CH ),

2.08-2.67 (4H, m, S-CH₂CH₂

@ 3.01 (6H, s, S(CH₅)₂),

3.48 (2H₁ t, J=8 cps, S-CH₂), 3.80 (3H, s, COOCH₃).

Beispiel 30

N-Caprylyl-methylmethioninsulfoniumchlorid-äthylester der Formel:

⁵ > - CH₀ - CH_p - CH - COOCH CH

Ausbeute: 52,

Form: hellgelbes viskoses Öl NMR (5- bis 10%ige DgO-Lösung, h ):

0.87 (311, t, J=6 cps, CH₅), I.O2-I.5 (I3H, m, COCH₂(CHg)₅CH₅-CH₂CH,) 2.0-2.64 (4H, m, S-CHgCHg.COCHg)

2.98 (6H, s, S (CH₅)g), 3.48 (2H, t, J=8 cps, S-CH₂), 4.23 (2H₁ q, J=6 cps, COOCH₂).

809847/0996

Beispiel 31

N-Caprylyl-methylmethioninsulfoniumchlorid-propylester der Formel:

^CH3\ ©

/S-CH₀- CH₀ - CH - COOCH₀CH₀CH₇.

yS d. d. \ d. d. 0

^CH3 Cl⁰ IHCO - (CH₂)₆ - C

Ausbeute: 46,0%

Form: hellgelbes viskoses Öl Nl-IR (5- bis 10%ige D₂0-Lösung

0.62-1.1 (SI, m, ₃ 1.1-2.0 (1OH, m, COCH₂ 2.0-2.62 (4H, m, S-CH₂CH

2.96 (6H, s, S (CH₅)₂), 3.46 (2H, t, J=8 cps, S-

Beispiel 32
Methylmethionyläthylamidsulfoniumchlorid der Formel

^- CH₂- CH₂ - CH - CONH -

Methioninmethylester (5g) wurde in 20 ml Athylamin aufgelöst und mehrere Tage bei 4 bis 6⁰C umgesetzt. Nach Abdestillieren von überschüssigem Athylamin aus dem Reaktionsgemisch wurden

809847/0996

5,2 g (Ausbeute 96,3?6) Methionyläthylamid als hellgelbes viskoses Öl erhalten. Das Produkt wurde in 20 ml Wasser aufgelöst und auf 60⁰C erhitzt. Dimethylsulfat (5,58 g) wurde tropfenweise zugesetzt und die Reaktion wurde bei der gleichen Temperatur 45 min lang unter Rühren durchgeführt. Wasser (20 ml) ■wurde zu dem resultierenden Reaktionsgemisch, das Methylmethionyläthylamid-sulfoniummethosulfat enthielt, zugegeben und das Gemisch wurde durch eine Säule mit Amberlite IRA 400 (Warenzeichen für ein Ionenaustauscherharz vom OH-Typ von Röhm & Haas Co,) geleitet, wobei Wasser als Eluierungsmittel verwendet wurde. Das resultierende Eluat (300 ml) wurde mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und das Wasser wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Aceton und Methanol (4/1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch 1,8 g (Ausbeute 26,9/6) Methylmethioninäthylamidsulfoniumchlorid als hellgelbes viskoses Öl erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₈H₁₂

berechnet (%): 42,37

gefunden (#): 42,77

NMR (5- bis 10?äige D^O-Lösung, _o)

H	N	S	14
7,12	12,35	14,	94
6,77	12,42	13,

1,12 (311, t, J=7 cps, CH ),
2.3I-2.58 (4H, m, 3-CHpCHp.iniCHpCH,), ( (

2.96 (6H, s, S
3.08-3.55 (2H, m, S 4.11 (IH, t, J=7 cps, CH).

809847/099B

- 55 -

Beispiel 33
Mei^ylmethionylbutylamidsulfoniumchlorid der Formel:

^CH3\ Φ

,^S-CH₂-CH₂-CH-CONIi- (CH₂)^-CH₅

(irr ' /-> I

^Οί13 01® NH₂

Wie im Beispiel 32 wurde die Reaktion 6 Tage lang "bei Raumtemperatur durchgeführt, wobei n-Butylamin anstelle von Äthylamin vorv/endet wurde. Die gleiche Behandlung des Reaktionsgemisches \rle im Beispiel 32 lieferte Methylmethionylbutylamidsulfoniumchlorid als hellgelbes viskoses Öl in einer Ausbeute von 33,

	H	1	N	99	S	5S
9	,10	1	ο,	15	12,	78
9	,25	1,	12,

Elementaranalyse für C₁₀H₂₃ON₂

berechnet (%): 47,14

gefunden (#): 47,34

RMR (5- bis 10?6ige D₂0-Lösung, S):

0.61-1.07 (3H, ei, CH ),
1.07-1.74 (6H, m,
2.II-2.54 (2H, m, S-CH₂CH₂), 3.04-3.41 (2H, m, S-CH₂),

2.93 (6H₁ s, 3(CH₃)₂), 3.92-4.19 (IH, ei, CH).

Beispiel 34

N-Acetylmethylmethioninamidsulfoniumchlorid der Formel:

809847/0996

- 96'. -

^CH3\ Θ

^XS - CH₀ - CH₀ - CH - COMi₀ "

υη _C1t, MCOCH,

Eine Lösung von 24 g Aininoniakgas in 100 ml Methanol wurden zu einer Lösung von 10 g N-Acetyl-methylmethioninsulfoniumchloridmethylester in 30 ml Methanol gegeben. Die Stoffe wurden 2 Tage lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch aus Methanol und Aceton (3 :·1 bis 4:1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch 7,6 g (Ausbeute βθ,7%) N-Acetyl-methj'-lmethioninamidsulfoniumchlorid als hellgelbes viskoses Öl erhalten wurden.

NMR (5- bis Wige D₂0-Lösung_f b ):

2.10 (3H s, C₅ 2.1-2.6 (2H, m, 8-CH₂CH₂),

Θ 2.97 (6H, 3, S(CH₅)₂), 3.43 (2H₅ t, J=B cps, S-CH₂), 4.55 (IH, t, J=6 cps, CH)₀

Beispiel 35
N-Caprylyl-methylmethioninamidsulfoniumchlorid der Formel:

S - CH₂ - CH₂ - CH - COM₂

3 Cl® HHCO-(CHg)₆-CH,

809847/0996

- Vi -

Eine Lösung von 36 g Aminoniakgas in 150 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 15 g N-Caprylyl-methylmethioninsulfoniumchlorid-methylester in 50 ml Methanol gegeben. Die Stoffe wurden

2 Tage bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit einen Gemisch aus Aceton/Methanol (7/1 bis 4/1) als Eluierungssittel chromatographiert. Das Lösungsmittel wurde von d*5m Eluat abdestilliert und das resultierende Pulver wurde aus Athanol/Aceton umkristallisiert, wodurch

3 g (Ausbeute 55,8Jo) N-Caprylyl-methylmethioninamidsulfonium-

chlorid als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 97°C (Zers.) erhalten wurden.

Elementaranalyse für C^ rHpgOoI^Cl '

C K NS

berechnet (#): 51,75 9,00 8,62 9,37 gefunden (%): 51,19 3,82 8,59 9,83

NT-IR (5- bis 10&Lge DgO-Lösung, b):

0.85 (5H, t, J=6 cps, CH^), 1.03-1.82 (1OH, m, COGH₂(CH₂)₅CH ),

2.2-2.7 (4H, m, S-CII₂CH₂, COCH₂),

Θ 2.97 (QI, s, S (CH_x)O,

(211, t, J=8 cps, S-CH₂).

Beispiel 36
Aluminium-N-acetyl-mothylnethioninsulfoniumchlorid der Formel:

Z₅Al₅(OH)₄

5 = ° ^S-CH„-CH^-CH-COO

^[ ₃J

CH-

^- to—CH₀-CH₀-

¹^ NH-OOCH-

Z= ^J ^S-CH₀-CH₀-CH-COO

809847/0996

£821704

Eine Suspension von 9,7 g Aluminium!sopropoxid in 14 ml Isopropanol wurde zu einer Lösung von 23 g N-Acetyl-methylmethioninsulfoniumchlorid in 96 ml V/asser unter Rühren bei 60⁰C gegeben. Das Gemisch wurde v/eitere 1,5 h lang gerührt und das Isopropanol wurde abdestilliert. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und die resultierende Emulsion wurde unter Verwendung von Cerit abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 24 g einer geleeartigen Substanz erhalten wurden. Diese wurde in 5 ml Methanol aufgelöst und mit 50 ml Aceton und 50 ml Äthyläther versetzt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert und der Rückstand wurde mit 50 ml Aceton und 50 ml Äthyläther vermischt und gereinigt, wodurch 20,0 g (Ausbeute 77,3/0 Aluminium-N-acetyl-methylmethioninsulfoniumchlorid als farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 133⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Elementararialyse für

	(50:	C	52	5	H	5	N	1	S	35
berechnet	W:	35,	11	6	,39	5	,13	1	1,	83
gefunden	42	35,			,22		,22		1,
Beispiele 37 bis

Wie im Beispiel 36 wurden die Verbindungen, die in der folgenden Tabelle dargestellt sind, hergestellt.

IZ= ⁵^S- CH₀- CH₀- CH- COO ^L'^h3 Cl^ HH-CO-Q,

809847/0996

Bei- .-spiel	Q	Aus- ; "beute 00	Ebria	Schmelz punkt ~(°c)	Πο lekular formel.
37	2 3	68.0	farbloses Pulver		^C45^H89°19^N5^S5^G15-^U3
38	CH^CH^CH-^ 2 2 3	42.9	Il		G₅₀H₉₉O₁₉H₅S₅Cl₅Al₃
39	CH(CH₃)₂	57.8	M		ti
40	(CH₂)^CH₅	64.8	Π		^C60^Hll9°l9^N5³5^C15^A13
41	(GH₂)₈CH₃	73-5	Il		G₇₀H₁₃₉O₁₉N₅S₅Cl₅Al₃
42	°6^H5	78.9	It	105 ( Zers.)	^C6₅ ^H89°19^N5³5^C15^A13

Einige typische Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologisch getestet. Die Ergebnisse sind untenstehend zusammengefaßt.

Test Nr. I: Hemmaktivität auf aspirininduzierte Geschwüre

Ratten, jeweils 10 in einer Gruppe, wurden in eine Gruppe ohne Verabreichung (Kontrollgruppe) und in Gruppen mit Verabreichung aufgeteilt. Die einzelnen Testverbindungen wurden in den in Tabelle A angegebenen Dosierungen oral verabreicht. Nach 1 h wurde Aspirin oral in einer Dosis von 70 mg/kg verabreicht. 1 h nach Verabreichung von Aspirin wurden die Ratten getötet. Die Durchmesser der Geschwüre, die in dem Magen erzeugt wurden, wurden bei jeder Ratte gemessen. Die Gesaratdurch-

809847/0998

- SQ.;-

messer sämtlicher Geschwüre wurden als Geschwurindex bezeichnet. Aspirin wurde der Kontrollgruppe in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, verabreicht, mit der Ausnahme, daß keine Testverbindungen zugeführt wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle A zusammengestellt. In den folgenden Tabellen entsprechen die Nummern der Testverbindungen denjenigen der in Tabelle I angegebenen Verbindungen.

Tabelle A

Testver bindung	Dosis (mg/kg, p.o.)	Ge s chwürindex mm (durchschnittlich ± S.F.)	Hemmung (50	-	37
Kontrolle	- -	90 ± 7,4	-	43
Nr. 3	100	66 ί 11	27
Nr. 3	300	35 - 8,7	61
Nr. 8	100	13,9 - 4	79
Nr. 14	100	104 ί 9
Nr. 14	300	12 i 3
MMSS (Ver- gleich)	300	51 ± 13
Fußnote:

MMSS:

H₂C

H,C" 5

: S-CH₂-CH₂-CH-COOH 01® ITIU'

(bekanntes Mittel zur Behandlung von Geschwüren)

Test Nr. II: Hemmaktivität auf essigsäureinduzierte Geschwüre

Ratten, jeweils 10 einer Gruppe, wurden in eine Gruppe ohne Verabreichung (Kontrollgruppe) und Gruppen mit Verabreichungen avif ge teilt.

809847/0996

0,05 ml einer 10bigen wäßrigen Essigsäurelösung wurden in die subseröse Membran des Drüsenteils der Ratten injiziert, um Geschwüre zu erzeugen. Am 8. Tag nach der Erzeugung wurden die Ratten getötet und die Flächen der Geschwüre, die in dem Magen erzeugt worden waren, wurden gemessen. Daraus wurde der Geschwürindex errechnet. Die einzelnen Testverbindungen wural oral in den in Tabelle B angegebenen Dosierungen zweimal am Tag über einen Zeitraum von 7 Tagen, beginnend mit dem nächsten Tag nach dem Tag der Geschwürerzeugung, verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle B zusammengestellt.

	Dosis (mg/kg, p.o.)	J-abelle B	Hemmung (#)
Testver bindung	-	Geschwurindex, mm (durchschnittlich * S.F.)	-
Kontrolle	100	10,5 ± 1,8	44,8
Nr. 3	300	5,8 ± 1,2	63,8
Nr. 3	100	3,8 ± 1,8	-
Nr. 14	300	10,5 ^± 0,5	38,0
Nr. 14	100	6,5 i 1,8	14,3
Nr. 17	300	9,0 ί 1,8	61,9
Nr. 17	100	4,0 ± 0,9	32,9
Nr. 25	300	7,1 ί 1,2	65,1
Nr. 25	100	3,7 - 0,9	12,2
MiSS (Ver gleich)	300	9,2 ί 1,0	22,9
I!	8,1 ί 1,6

Test Nr. III: Hemmaktivität auf durch die Verbindung 48/80 induzierte Geschwüre

Ratten, jeweils 10 einer Gruppe, wurden in eine Gruppe ohne Verabreichung (Kontrollgruppe) und Gruppen mit Verabreichung aufgeteilt.

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ORIGINAL INSPECTED

2170Λ

Die einzelnen Testverbindungen wurden oral den Ratten in den in Tabelle C angegebenen Dosen verabreicht. 30 min später wurden 2 mg/kg der Verbindung 43/80 subkutan den Ratten injiziert. Die Ratten wurden 3 h später getötet. Der Geschwurindex wurde anhand der Geschwüre, die auf der Schleimmembran des Magens erzeugt worden waren, in der gleichen Weise wie beim Test Nr. I bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle C zusammengestellt.

	Dosis (mg/kg, p.o.)	Tabelle C	Hemmung (%)
Testver bindung	—	Geschwürindex, mm (durchschnittlich ± S.F.)	—
Kontrolle	100	19 ί 1,8	37
Nr. 3	300	12 ί 1,7	71
Nr. 3	100	5 ί 0,9	32
Nr. 14	300	13 ί 2,0	74
Nr. 14	300	5 ί 0,8	67
MMSS (Ver gleich/	6 ± 0,5

Test Nr. IV: Hemmaktivität auf streßinduzierte Geschwüre

Ratten, jeweils 10 einer Gruppe, wurden in eine -Gruppe ohne Verabreichung (Kontrollgruppe) und Gruppen mit Verabreichung aufgeteilt.

Die Ratten wurden 15 h lang fasten gelassen. Jedes Tier wurde in jedem Abteil des Streßkäfigs immobilisiert. Die Käfige wurden sodann 7 h lang in ein Wasserbad eingetaucht, das bei 23⁰C gehalten wurde. Sodann wurden die Ratten getötet und die Längen der in dem Magen gebildeten Geschwüre wurden gemessen. Der Geschwürindex wurde daraus errechnet.

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ORIGINAL INSPECTED

Die Testverbindungen wurden in den in Tabelle D gezeigten Dosierungen oral zur gleichen Zeit wie die Anwendung des Stresses verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle D zusammengestellt.

	Dosis (mg/kg, p.o.)	Tabelle D	Hemmung (*)
Testver bindung	-	Geschwürindex, mm (durchschnittlich ± S.F.)	-
Kontrolle	100	16,7 - 2,9	-
Nr. 3	300	70,4 - 5,2	45
Nr. 3	100	9,2 ί 1,6	44
Nr. 14	300	9,4 t 1,1	48
Nr. 14	100	8,7 - 1,5	12
Nr. 36	300	14,7 ί 0,1	47
Nr. 36	200	8,8 ί 0,5	10
HMSS (Ver gleich)	400	15,0 ί 2,0	27
Il	12,2 ί 1,9

Test Nr. V: Aktivität auf den regionalen Schleimhaut-Blutfluß

Als Versuchstiere wurden Hunde verwendet. Eine Elektrode vom Plattentyp wurde in die submuköse Schicht in der Mitte der Vorderwand des Magens der Hunde eingesetzt, während die Hunde unter Anästhesie geschnitten wurden. Nach der Thermopaarmethode wurde der Blutfluß in der Schleimhautmembran des Magens gemessen. Die einzelnen Testverbindungen wurden intravenös in den Dosierungen gemäß Tabelle E 1 h nach Einsetzen der Elektrode verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle E zusammengestellt .

809847/0998

ORIGINAL INSPECTED

Tabelle E

Testverbindung

Dosis (mg/kg, p.o.)

Erhöhung (%) des Blutflusses der mukösen Mebran des Magens

Nr. 3
Nr. 3
Nr. 14
Nr. 14
Nr. 17
ITr. 17

MMSS (Vergleich)

30 100

54 182

29 173

19 152

10 65

Test Nr. VI: Aktivität auf den Blutfluß in der linken Magenarterie

Mit Heparin behandelte Hunde wurden unter Anästhesie geschnitten. Eine Sonde eines elektromagnetischen Fließmessers wurde in die Magenarterie eingesetzt.

Die einzelnen Testverbindungen wurden intramuskulär in die linke Magenarterie 1 h nach Einsetzen der Sonde injiziert. Die Ergebnisse sind in Tabelle F zusammengestellt.

Tabelle F

Verbindung

Dosis (mg/kg, i.a.)

zugenommene Menge des Blutflusses in der linken Magenarterie (ml/ min)

Nr. 1
Nr. 2
Nr. 4
Nr. 5
Nr. 7

MiSS (Vergleich)

10 10 10

10 10

10

809847/0996

14,0 23,6 11,2 10,8

9,5 6,2

ORIGINAL INSPECTED

&5

Test Nr. VII: Aktivität auf die SäureSekretion nach Stimulierung durch Gastrin

Unter Anästhesie wurde die Innenseite des Magens eines Hundes mit einer physiologischen Kochsalzlösung gespült und die Spülflüssigkeit, die aus einer in den Pylorus eingesetzten Kanüle ausströmte, wurde alle 10 min gesammelt. Die Gesamtazidität der Spülflüssigkeiten wurde mit einer 0,1N-wäßrigen Natriumhydroxidlösung gemessen. Als die Gesamtazidität der Spülflüssigkeit konstant wurde, wurde Gastrin kontinuierlich in die Vene in einer Menge von 1 g/kg/h injiziert. 90 min nach Injektion des Gastrins wurden die einzelnen Testverbindungen intravenös injiziert. Die Ergebnisse wurden anhand der prozentualen Gesamtazidität nach Verabreichung der Testverbindungen gegen die Gesamtazidität zum Zeitpunkt von 90 min nach Injektion des Gastrins errechnet.

Die mit den Verbindungen Kr. 3 (Figur 1), ITr. 7 (Figur 2), Nr. 13 (Figur 3) und Nr. 14 (Figur 4) erhaltenen Ergebnisse sind in den Zeichnungen dargestellt. In den Zeichnungen bezieht sich die Kurve -0-0- auf die Ergebnisse bei der Kontrollgruppe (keine Verabreichung der Testverbindungen). Die Kurve ~/\-/\- bezieht sich auf die Ergebnisse einer Gruppe, der 30 mg/kg der Testverbindung verabreicht worden waren. Die Kurve -X-X- bezieht sich auf die Ergebnisse einer Gruppe, der 100 mg/kg der Testverbinduiig verabreicht word n waren.

Aus den Figuren 1 bis 4 wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Säurosekretion hemmen.

Test Nr. VIII: Aktivität der Förderung der Wundheilung

Männliche Wistar-Ratten, jeweils 10 einer Gruppe, wurden als Versuchstiere verwendet.

80 9 847/0996

Die Ratten wurden mit Äther anästhesiert und eine länglich verlaufende eingeschnittene Wunde mit einer Länge von 5 cm wurde entlang der Mittellinie des Rückens gemacht. Die Wunde vmrde durch vier Metallklammern, die im Abstand von 1 cm angeordnet waren, geschlossen. Beginnend am nächsten Tag vmrden die einzelnen Testverbindungen zweimal täglich in einer Dosierung von 300 mg/kg oral verabreicht. 5 Tage später wurden die Ratten mit Äther getötet. Hautstücke mit drei Wunden in der Mitte vmrden aus jeder Ratte herausgeschnitten. Ein Ende des Hautstückes wurde fixiert und eine Last wurde an das andsre Ende angelegt. Dasjenige Gewicht (Zugfestigkeit), das erforderlich war, um die Wundseite des Hautstückes herauszureißen, wurde gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle G zusammengestellt.

Tabelle G

Testverbindung Zugfestigkeit (g/cm)

Kontrolle 150,9 ~ 12,1

Nr. 3 233,3 - 7,9

Nr. 17 211,8 ± 5,9

MMSS (Vergleich) 139,7 - 8,3

Aus den Ergebnissen der Tabelle G wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wundheilung fördern.

Test Nr. IX: Antiallergische Aktivität

Den Ratten vmrde intraperitoneal 5 ml eines Antiοvoalbumins, das mit Mausserum auf das 50-fache verdünnt worden war, verabreicht. 2 h später vmrden 5 ml Tyrod'sche Lösung, enthaltend

809847/0996 0^!NAL ,NSPECTED

2321704

2 mg Eiweißalbumin und 25 Einheiten Heparin, intraperitaneal verabreicht. 5 min später wurde der Kopf jeder Ratte abgeschlagen und die Ratten wurden zu Tode ausbluten gelassen. Sodann wurden die Aszites gesammelt. Die Aszites vmrden 5 min lang bei 200 G zentrifugiert. Histamin in der überstehenden Flüssigkeit und in dem Niederschlag wurde nach der Fluoreszenzmethode bestimmt. Hach folgender Gleichung wurde das Verhältnis von freigesetztem Histamin errechnet.

Die einzelnen Testverbindungen wurden intraperitoneal 1 min vor Anwendung des Antigens verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle H zusammengestellt.

Histaminmenge in der überstehenden

Verhältnis von _ Flüssigkeit χ 100

freigesetztem Hi- ~ Histaminmenge in dem Niederschlag stamin (%) + Histaminmenge in der überstehenden Flüssigkeit

Tabelle H

Testver- Dosis Verhältnis von Hemmung ($o) bindung (mg/kg, i.p.) freigesetztem

Histamin (%)

Kontrolle - 38,2

Nr. 3 30 22,7 40,6

Nr. 14 30 23,5 38,5

MMSS (Vergleich) 30 24,7 35,3

Formulierungsbeispiele

Nachstehend werden mehrere Beispiele für die Formulierung von erfindungsgemäßen Arzneimitteln zur Behandlung von Geschwüren angegeben. Diese Arzneimittel können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

ORIGINAL INSPECTED 809847/0996

2921704

1. Tabletten

N-Benzoylmethylmethioninsulfoniumchlorid

Natriumbicarbonat
Neosilin

Pulver

N-4-Methylbenzoylmethylmethioninsulfoniumchlorid

Neosilin

CaIc iumcarbonat

Magnesiumcarbonat

Granulat

N-4-Methoxybenzoylmethylmethioninsulfoniumchlorid

Menge pro Tablette

25	mg
250	mg
100	mg
Menge pro	g
50	mg
400	mg
200	mg
150	mg
Menge pro	g

250 mg

Injizierbare Zubereitung N-4-Methoxybenzoyl KI-ISC destilliertes Wasser zur Injektion 150 mg/Ampulle 2 ml

5. Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung

N-4-Benzoyl MI-ISC

500 mg/Ampulle

Beim Gebrauch v/ird in 20 ml einer 20Joigen Glucose zubereitung zur Injektion aufgelöst.

Ende der Beschreibung

809847/0996 or:qinal inspscted

Claims

KRAUS & WEISERT

PATENTANWÄLTE

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-SOOO MÜNCHEN 71 -TELEFON 089/797077-79 7078 · TELEX O5-212156 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

G)

Patentansprüche Methylmethioninsulfoniumverbindungen der allgemeinen

Formel:

^E3^C

^H-^c

(I)

θ Ί

worin X für ein Anion steht, R für ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe der Formel -COR steht, in der R für eine Alkyl gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die Gruppe

oder die ,Gruppe -Z-\J, ⁿ , worin Z eine direkte Bindung

oder eine Methylen- oder Vinylenverknüpfung bzw. -gruppe bedeutet, Y die Bedeutung C oder N hat, R eine Gruppierung, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoffatome, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Diniedrigalkylaminogruppen und Sulfamoylgruppen, bedeutet, steht, η eine Zahl von 1 bis 3 ist, wobei zwei oder mehrere Gruppen R gleich oder verschieden sein können, und R für die Gruppe -COOR^ steht, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Metall- oder eine metallkomplexbildende Gruppierung oder

die Gruppe -CON^ bedeutet, worin die Gruppen R gleich oder

verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder

809847/0996

eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, mit der

1 P

Maßgabe, daß, wenn R für ein Wasserstoff atom steht, R nicht die Bedeutung -COOH hat, daß, wenn R¹ für ein Wasserstoffatom und R² für -CONH₂ steht, Χ^θ nicht die Bedeutung Cl® hat, und daß, wenn R¹ für -COCH₃ und R² für -COOCH₃ steht, Χ^θ nicht die Bedeutung J⁶ hat.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß X für eine Gruppierung aus der Gruppe CH₃SO₄ ⁶, C₂H₅SO₄ ⁶, SO²®, HSO₄ ⁶, Cl⁶, Br⁶ und J⁶ steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel:

^H3°\@
^XS

S-CH„-CH₀-CH-COOR⁵ (I)¹ '

θ 1 5
entsprechen, worin X , R und Rr die im Zusammenhang mit der

Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, R^ nicht die Bedeutung Viasserstoff atom hat, und wenn R für -COCH^ und R^ für Methyl steht, X⁶ nicht die Bedeutung J⁹ hat.

k. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichet , daß sie der allgemeinen Formel:

^H3°\ θ

^3-CH₀-CH₀-CH-COOH (I)"

/ ² \
^H3^G X© NH-COR⁵

entspricht, worin X und R^ die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben.

809847/0996

5. Arzneimittel zur Behandlung von Geschwüren, dadurch

gekennzeichnet , daß es eine gegen Geschwüre wirksame Menge einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der allgemeinen Formel:

^S-CELCH₀-CH-Ir (I) ;

H C^xO Il

^H3 ^X NH-R¹

worin X für ein Anion steht, R für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der Formel -COR^steht, in der R-^für eine Alkyl gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die Gruppe

oder die Gruppe -Z~fi*f , worin Z eine direkte Bindung

oder eine Methylen- oder Vinylenverknüpfung bzw. -gruppe bedeutet, Y die Bedeutung C oder N hat, R eine Gruppierung, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoffatome, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Diniedrigalkylaminogruppen und Sulfamoylgruppen, bedeutet, steht, η eine Zahl von 1 bis 3 ist, wobei zv/ei oder mehrere Gruppen R gleich oder verschieden sein können, und R für die Gruppe -COOR^ steht, worin R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Metall- oder eine metallkomplexbildende Gruppierung oder

die Gruppe -CON ν bedeutet, worin die Gruppen R gleich oder

^XR⁶
verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, mit der

1 2

Maßgabe, daß, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, R nicht die Bedeutung -COOH hat, daß, wenn R für ein Wasserstoffatom und R² für -CONH₂ steht, Χ^θ nicht die Bedeutung Cl® hat, und daß, wenn R¹ für -COCH^ und R² für -COOCH^ steht, Χ^θ nicht die Bedeutung J hat, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel enthält.

809847/0996

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Methylmethioninsulfoniumverbindung eine Verbindung der Formel:

S-CH₀-CH₀-CH- COOR-³ (I)

^X MIR¹

β 1 5
ist, worin X , R und R die im Zusammenhang mit der Formel

(I) angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß, wenn R für Wasserstoff steht, B? nicht die Bedeutung Wasserstoff hat, und wenn R¹ für -COCE₅ und R⁵ für Methyl steht, Χ^θ nicht die Bedeutung J® hat.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Hethylmethioninsulfoniumverbindung eine Verbindung der Formel:

^Η3°\θ

^s-CH₀-CH₀-CH-COOH (I)"

worin Χ^θ und R die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, ist.

8. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninaulfoniumverbindung der allgemeinen Formel:

5^C\@ i

^3-CH₀-CH₀-CH-COOH:

ρ/ a ²²I !

3^C χθ NH-R₁

809847/0995

worin Χ^θ für ein Anion steht, R^ für eine Acylgruppe der Formel -COR steht, worin R^ die im Zusammenhang mit Formel(I) angegebene Definition hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

^H3^c\e j

/0-CH₀-CH^-CH-COOH ■

worin X® die obige Bedeutung hat, acyliert.

9. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

^H3^GX®

J^s-CH₂-CH₂-CH-COOH

H₃C _xe

worin Χ^θ für ein Anion steht und R,, für eine Acylgruppe der Formel -COR^ steht, worin R^ die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Acylmethionin der Formel:

MH-R₁

worin R₁ die obige Definition hat, in eine Methylsulfoniumverbindung umwandelt.

10. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

809847/0996

worin Χ^θ für ein Anion steht, R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und R_-1 für eine Acylgruppe der For-

"X -X '

mel -COR^ steht, worin R die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß, wenn R₁ für -COCH₃ und R für Methyl steht, Χ^θ nicht die Bedeutung J® hat, dadurch gekennzeichnet , daß man einen N-Acylmethioninester der Formel:

H₃C-S-CH₂-CH₂-CH-COOR NH-R„

worin R^ und R die obigen Bedeutungen haben, in eine Methylsulf oniumverbindung umwandelt.

11. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

^H3^C\ 0 '■

^s-CH₂-CE₂-CH-COOR

H,C X® KH-E, j worin X® für ein Anion steht, R_-1 für eine Acylgruppe der For-

■x -x '

mel -COR-^ steht, worin R^ die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R₁ für -COC^H ₃ und R für Methyl steht, X® nicht die Bedeutung J hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

809847/0996

S-CH₂- CH₂- CII-COOH

^H3^C X®

worin Χ^θ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, verestert.

12. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfo« niumverbindung der Formel:

^H3°

H₃C _XG

worin Χ^θ für ein Anion steht, R₁ für eine Acylgruppe der Formel -COR^ steht, worin Rr die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, und M für eine Metall- oder metallkomplexbildende Gruppierung steht, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

^S-CH₀-CH₀-CH-COOh / . d d \ H₃C yrß H

worin Χ^θ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in ein Metallsalz umwandelt.

13. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

809847/0996

-^CH_n-CH_n-CH-COOM _θ ¹

worin Χ^θ für ein Anion steht und M für eine Metall- oder metallkomplexbildende Gruppierung steht, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man eine Methylmethioninsulfoniumver-"bindung der Formel:

^S-CH-CH_n-CH-COOH θ

worin Χ^θ die obige Definition hat, in ein Metallsalz umwandelt

14. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

S-CH₀-CH_n-CH-COOR

NH₂

worin Χ^θ für ein Anion Bteht und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeich net, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

^H3^C\ β

> S-CH₀-CH_n-CH-COOH

809847/0998

¹ — 9 ~

worin Χ^θ die obige Definition hat, verestert.

15. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

worin Χ^θ für ein Anion steht und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Methioninester der Formel:

H₅C-S-CH₂-CH₂-CH-COOR
NH₂

worin R die obige Definition hat, in eine Hethylsulfoniumverbindung umwandelt.

16. · Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

^H3^C\ © ' ! J)S-CH₂-CH₂-CH-COOR,

^H3° χ^θ I \

worin Χ^θ für ein Anion steht, R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und R₁ für eine Acylgruppe der Formel -COR^ steht, worin Rr die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

809847/0 998 original

BL(
0

-1C-

u-CH₀-CH₀-CH-COOR et <± ι

worin X und R die oben eingegebenen Bedeutungen haben, acyliert.

17. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

^H3^C\®

EfH

worin Χ^θ für ein Anion steht und R die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Definition hat, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei Gruppen R Wasserstoff sind, Χ^θ nicht die Bedeutung Cl^e hat, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

^H3^c\e

^XS.CH,-0H.-CH-COOH

/ C. C. ι

worin Χ^θ die obige Bedeutung hat und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, amidiert.

18. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

^H3°\®

₀-CH₀-C X 2 2 ι

^H3^C Χ^θ

809847/099S

ORIGINAL

worin Χ^θ für ein Anion steht und R die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Definition hat, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei Gruppen R Wasserstoff sind, Χ^θ nicht die Bedeutung Cl^e hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Methioninamid der Formel:

R⁶

worin R die obige Bedeutung hat, in eine Methylsulfoniumver bindung umwandelt.

19. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

worin X^e für ein Anion steht, R die in Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Definition hat, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei Gruppen R Wasserstoffatome sind, X® nicht die Bedeutung Cl^e hat, und R₄ für eine Acylgruppe der Formel -COR^ steht, worin R·³ die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

®
/S-CH₀-CH₀-CH-CON

^H3^C X⁰ ^m2 '

8098A7/0996

θ 6
worin X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, acy-

liert.

20. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

/SCH-CH₀-C / 2 ,

H, C ^ _Y0 NH-R

vrorin Χ^θ für ein Anion steht, R₁ für eine Acylgruppe der For-

■x -τ. ι

mel -COR^ steht, vrorin R^ die im Zusammenhang mit der Formel

(I) angegebene Bedeutung hat, und R viie im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

d-CH_O" CiI₀-CH-COOR

H_xC

vorin Χ^θ und R₁ die obigen Bedeutungen haben und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, amidiert.

21. Verfahren zur Herstellung einer Methylmethioninsulfoniumverbindung der Formel:

809847/0996

worin Χ^θ für ein Anion steht, R^ für eine Acylgruppe der Formel -COR steht, worin R die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutimg hat, und R wie im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert ist, dadurch gekennzeich net, daß man ein N-Acylmethioninamid der Formel:

H_xC-S-CH₀-CH₀-CH-COIi 0 2 2 ι

.R⁶

worin R^ und R die obigen Bedeutungen haben, in eine Methylsulf oniumverbindung umwandelt.

22. Verfahren zur Behandlung von Geschwüren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Methylmethioninsulfoniumverbindung einem an Geschwüren leidenden Tier oder Menschen in einer Dosis von etwa 10 bis etwa 1000 mg/Tag/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Methylmethioninsulfoniumverbindung durch die Formel:

^X S-CH₂CH₂-CH-R²

^H3^C χ^θ ^"^η1

θ 1

angegeben wird, worin X für ein Anion steht, R für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der Formel -COR^steht, in der

R-' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die

(B) Gruppe {OH^jjCOOH _oder die Gruppe -Z-f^f ⁿ , worin Z eine

direkte Bindung oder eine Methylen- oder Vinylenverknüpfung bzw. -gruppe bedeutet, Y die Bedeutung C oder N hat, R eine

809847/0996

Gruppierung, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoffatome, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Diniedrigalkylgruppen und Sulfamoylgruppen, bedeutet, steht, η eine Zahl von 1 bis ist, wobei zwei oder mehrere Gruppen R gleich oder verschieden sein können, und R für die Gruppe -COOR steht, worin R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Metall- oder eine metallkomplexbildende Grup-

pierung oder die Gruppe -CON bedeutet, worin die Gruppen

^X6

R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasser stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, R² nicht die Bedeutung -COOH hat, daß, wenn R¹ für ein Wasserstoffatom und R² für -CONH₂ steht, Χ^θ nicht die Bedeutung Cl^e hat, und daß, wenn R¹ für -COCH₃ und R² für -COOCH₃ steht, Χ^θ nicht die Bedeutung J^e hat.

8098 47/0390 _ ORONAL INSPECTED