DE2058234A1 - Thiolacton - Google Patents
ThiolactonInfo
- Publication number
- DE2058234A1 DE2058234A1 DE19702058234 DE2058234A DE2058234A1 DE 2058234 A1 DE2058234 A1 DE 2058234A1 DE 19702058234 DE19702058234 DE 19702058234 DE 2058234 A DE2058234 A DE 2058234A DE 2058234 A1 DE2058234 A1 DE 2058234A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cis
- dibenzyl
- hexahydro
- formula
- benzene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
RAN 4227/40
Thiolacton
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des racemischen oder des optisch aktiven
(+)-Thiolactons der Formel
109824/2243
2058/^4
worin die Ringe A und B cis-verknUpft sind und R den Benzylrest bedeutet,
bzw. von (+) Biotin.
bzw. von (+) Biotin.
Dieses Thiolacton [Racemat und (+)-Form] ist ein wertvolles
Zwischenprodukt in der Synthese von Biotin bzw. (+)-Biotin.
Das optisch aktive (+)-Thiolacton ist eine neue Substanz.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man das racemische oder das optisch aktive (+)-Lacton der Formel
II
worin die Ringe A und B cis-verknUpft sind und R die obige Bedeutung hat,
bei erhöhter Temperatur mit einem Salz eines Thioderivates einer Carbonsäure umsetzt und dass man zur Herstellung von (+)-Biotin
in das (+)-Thiolacton die Carboxybutylseitenkette einführt und die Benzy!gruppen abspaltet.
Unter (+)-Thiolacton ist derjenige Antipode zu verstehen,
welcher in Chloroform rechtsdrehend ist.
109824/2243
Das als Ausgangsmaterial verwendete racemische Lacton der obigen Formel II ist eine bekannte Substanz und kann nach
bekannten Methoden hergestellt werden. Sie kann beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man cis-bis-Benzylaminobernsteinsäure
mit Phosgen in Gegenwart von Alkali umsetzt, das Reaktions produkt mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und reduziert.
Das ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendete optisch aktive (+)-Lacton ist eine neue Substanz und kann beispielsweise
dadurch hergestellt werden, dass man ein racemisches Trion der Formel
R-N N-R
H Λ ImE
H Λ ImE
worin R den Benzylrest bedeutet,
mittels Cholesterin oder mittels Cyclohexanol in die entsprechenden
Halbester der allgemeinen Formeln
HOOC COOR' R'°0
B C
worin R die obige Bedeutung hat und R1 den Cyclohexyl-
oder den Cholesterylrest bedeutet,
überführt, dass man die Cholesterinhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Triaethylaminsalze bzw. die Cyclohexylhalbester
durch fraktionierte Kristallisation ihrer Ephedrinsalze voneinander trennt und dass man die so erhaltenen Salze
de.s gewünschten Antipoden in das (+)-Lacton der Formel A überführt.
Die Ueberführung des Trions der Formel A, mittels Cholesterin oder mittels Cyclohexanol in die entsprechenden Halbester der
Formeln B und C, erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff
und bei erhöhter Temperatur ,vorzugsweise bei Rückflusstemperatur
des Reaktionsgemisches.
Die Spaltung der racemischen Halbester der Formeln B und C
mit Triaethylamin bzw. mit Ephedrin erfolgt zweckmässig in
einem niederen Alkanol wie Aethanol oder Isopropanol oder in einem niederen Keton wie Aceton, bei einer Temperatur von etwa
10**24/3243
C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die so erhaltenen Salze des gewünschten Antipoden können direkt mittels Lithiumborhydrid in einem inerten organischen
Lösungsmittel in das (+)-Lacton der Formel II übergeführt werden.
Falls man in dem erfindungsgemässen Verfahren ein racemisches Lacton der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet, erhält man g
das racemische Thiolacton der Formel I und, falls man das optisch
aktive (+)-Lacton der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet, erhält man das optisch aktive (+)-Thiolacton der Formel I.
Die Umsetzung des Lactons der Formel II und zwar sowohl des Racemates wie auch der optisch aktiven (+)-Form, mit einem
Salz eines Thioderivates einer Carbonsäure erfolg.t zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur
von etwa 1000C bis etwa 200°C, vorzugsweise bei etwa C bis etwa 1850C.
Als Lösungsmittel werden zweckmässig hochsiedende Lösungsmittel, insbesondere hochsiedende Amide, tert. Amine, Aether
und dergleichen verwendet. Als Beispiele solcher Lösungsmittel können Diaethylanilin, Collidine, Lutidine, Phenylaethylaether
und vorzugsweise Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Chinolin verwendet werden. Es können ledoch auch Lösungsmittel mit
einem niedrigeren Siedepunkt, wie etwa Schwefelkohlenstoff
109824/2243
oder cyclische Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder
tert. Amine wie Pyridin, Triaethylamin und dergleichen verwendet werden, wobei man in einem solchen Fall die Reaktion
zweckmässig unter Druck durchführt.
Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel in der Schmelze durchgeführt werden.
Die Reaktion wird zweckmässig in einer Inertgas-Atmosphäre,
beispielsweise unter Stickstoff, durchgeführt.
Als Salze eines Thioderivates einer Carbonsäure werden zweckmässig Salze starker Basen, beispielsweise Alkali- oder
Erdalkalimetallsalze und vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze verwendet.
Die Art des Carbonsäureteiles ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht kritisch. Es können sowohl aliphatische
wie auch aromatische Carbonsäuren verwendet werden, sofern sie oberhalb 100 C stabil sind. Bevorzugte Salze von Thioderivaten
von Carbonsäuren sind die Natrium- und Kaliumsalze der Thioessigsäure und der Thiobenzoesäure. Besonders bevorzugt ist das Kaliumthioacetat.
Die Ueberführung des optisch aktiven (i-)-Thiolactons in
(+)-Biotin erfolgt durch Einführung der Carboxybuty]seitenkette
109824/2243
in an sich bekannter V/eise. Dies kann beispielsweise gemäss
den folgenden Reaktionsschemen I, II und III erfolgen:
Schema I
III
(+5-3iotin
COOH
In den Formeln I, III und IV, sind die Ringe A und B cis-verknüpft. In den Formeln V, VI, VII und VIII sind die
Wasserstoffatome in den Stellungen 6a, 3a und 4 cis-ständig.
Der Rest R bedeutet jeweils die Benzylgruppe, R, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X Chlor oder Brom. A
bedeutet ein Alkalimetallatom.
Die optisch aktiven Verbindungen der Formeln III, IV, V und VI sind neue Verbindungen und als solche ebenfalls Gegenstand
der vorliegenden Erfindung.
Gemäss Schema I, wird das (+)-Thiolacton der Formel I mittels
einer Grignard-Reaktion in die optisch aktive Verbindung der Formel III übergeführt. Die Ueberführung dieser Verbindung in
diejenige der Formel IV erfolgt mittels eines wasserabspaltenden Mittels wie z.B. Eisessig oder einer verdünnten Mineralsäure,
wie beispielsweise Schwefelsäure. Die Verbindung der Formel IV wird durch katalytische Hydrierung, unter Verwendung von beispielsweise
Raney-Nickel als Katalysator, in die Verbindung der Formel V übergeführt. Aus dieser Verbindung wird mit beispielsweise
Bromwasserstoffsäure, die Methoxygruppe abgespalten und
man erhält die Verbindung der Formel VI. Diese Verbindung wird durch Behandlung mit einem Alkalimetall-Dialkylmalonat, wie beispielsweise
Natriumdiaethylmalonat,in die Verbindung der Formel VII übergeführt. Diese Verbindung wird verseift und nach Decarboxylierung
und Debenzylierung erhält man das (h-)-BJ otin
der Formel V.I IT.
109824/2243
Schema II
-R
I)XMgCH0CH CH CH MgX 2)C02 d
IX
OOH
XI
00H
(■f)-Biot In
109824/2243
In den Formeln I, IX und X sind die Ringe A und B cisverknüpft.
In den Formeln XI und VIII sind die Wasserstoffatome
In den Stellungen 6a, 3a und 4 cis-ständig. Der Rest R
bedeutet die Benzylgruppe und X Chlor oder Brom.
Die optisch aktiven Verbindungen der Formeln IX und X sind neue Verbindungen und als solche ebenfalls Gegenstand
der vorliegenden Erfindung.
Oemäss Schema II wird das (+)-Thiolacton
der Formel I mittels einer Grignard-Reaktion und anschliessender Behandlung mit Kohlendioxyd in die optisch aktive Verbindung
der Formel IX übergeführt. Die Ueberführung dieser Verbindung
in diejenige 'der Formel X erfolgt mittels eines wasserabspaltenden
Mittels,wie z.B. Eisessig oder einer verdünnten Mineralsäure, beispielsweise verdünnter Schwefelsäure. Die Verbindung der
Formel X wird durch katalytische Hydrierung,unter Verwendung von beispielsweise Raney-Nickel als Katalysator, in die Verbindung
der Formel XI übergeführt. Durch Debenzylierung dieser Verbindung erhält man das (+)-Biotin der Formel VIII.
109824/2243
Schema III
R-N N-R A
(+)-Biotin
JOOH
109824 /111*2 CH2OR2
In den Formeln I, XII und XIII sind die Ringe A und B
cis-verknüpft. In den Formeln XIV, XV, XVI und VIII sind die
Wasserstoff atome in den Stellungen 6a, J>a und 4 eis-ständig.
Der Rest R bedeutet die Benzylgruppe, R Benzyl oder niederes Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen und X Chlor oder Brom.
Die optisch aktiven Verbindungen der Formeln XII, XIII, XIV, XV und XVI sind neue Verbindungen und als solche ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gemäss Schema III wird das (+)-Thiolacton der Formel I
mittels einer Grignard-Reaktion in die optisch aktive Verbindung der Formel XII übergeführt. Die Ueberführung dieser Verbindung
in diejenige der Formel XIII erfolgt mittels eines wasserabspaltenden Mittels,wie z.B. Eisessig oder einer verdünnten
Mineralsäure, wie beispielsweise Schwefelsäure. Die Verbindung der Formel XIII wird durch katalytische Hydrierung, unter Verwendung
von beispielsweise Raney-Nickel als Katalysator, in die Verbindung der Formel XIV übergeführt. Die Ueberführung der Verbindung
der· Formel XIV in die Verbindung der Formel XV erfolgt durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig. Die Umsetzung
der Verbindung der Formel XV in die Verbindung der Formel XVI erfolgt mittels eines Alkalimetallcyanldes, beispielsweise
Natriumcyanid. Die Verbindung der Formel XVI wird durch Verseifung und Debenzylierung in das (+)-Biotin der Formel VIII
übergeführt. 109824/2243
50 g (+)-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol
-2,4-dion und 20 g Kaliumthioacetat werden in 50 ml Dimethylacetamid
unter Stickstoff 30 Minuten bei1500C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zwischen Wasser und Benzol f verteilt. Die wässrige Phase wird nochmals mit Benzol extrahiert
und die benzolischen Phasen nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen der organischen Extrakte wird der Rückstand aus Isopropanol
umkristallisiert und man erhält 47,4 bis 48,4 g (+)-cisli3-Dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3i4-d]imidazol-2J4-dion
mit :
25 einem Schmelzpunkt von 125°-127°C [α] = + 90,4°bis + 92,2°
D
(c = 1 in Chloroform).
(c = 1 in Chloroform).
Das als Ausgangsmaterial verwendete (+)-cis-l,J5-Dibenzylhexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion
kann wie folgt hergestellt werden:
77,5 g Cholesterin werden in 500 ml Benzol suspendiert. Zur Entfernung der Feuchtigkeit werden Γ35 ml Benzol abdestilliert.
Man gibt sodann 45 g cis-1, j5-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[j5,4-d]
imidazol-2,4,6-trion hinzu und kocht l8 Stunden am Rückfluss.
Man kühlt dann ab und engt im Vakuum ein. Zur Entfernung des
Benzols wird der Rückstand zweimal in 50 ml Aceton gelöst und
109824/2243
" " 2 O 5 8 2 3 A
das Lösungsmittel jeweils wieder abdestilliert. Der Rückstand wird sodann in 450 ml Aceton bei kO C gelöst und mit 14,9 g
Triaethylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 50 C. Man
lässt langsam auf 230C abkühlen und filtriert die Kristalle
ab (40 g). Nach Umkristallisation aus 650 ml Aethanol erhält man 30 g reines ( + )-cis-l,3-Dibenzyl-5-(3'-cholesteryloxycarbonyl)·
2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure-triaethylaminsalz.
25 o
oJD= + 8,4 (c = 5,0 in CHCl3).
oJD= + 8,4 (c = 5,0 in CHCl3).
5,9 g Kaliumborhydrid und 6,075 δ Lithiumchlorid werden über Nacht in 73 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gerührt.
Man erwärmt sodann auf 30° bis 35 C und tropft unter Rühren eine Lösung von 30 g ( + )-c,is-l,3-Dibenzyl-5- (3* -cholesteryloxycarbonyl)
~2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure-triaethylaminsalz
in l60 ml Tetrahydrofuran innert 2 Stunden bei einerTemperatur von höchstens 50 C hinzu. Anschliessend kocht
man 2 Stunden am Rückfluss und destilliert dann 65 ml Tetrahydrofuran bei Normaldruck ab. Zum Rückstand gibt man langsam
73 ml Methanol, kocht dann 1/2 Stunde am Rückfluss, gibt l8,25 ml konz. Salzsäure dazu, kocht weitere 30 Minuten am
Rückfluss und destilliert dann die Lösungsmittel bei Normaldruck bis zu einem Volumen von 75 ml ab. Man gibt nun 250 ml
Methanol hinzu, kocht I5 Minuten am Rückfluss und lässt über Nacht bei 15°C stehen. Das ausgefallene Cholesterin wird
filtriert, mit Wasser und Aethanol gewaschen und getrocknet. Es werden 13,75 g zurückgewonnen. Das Piltrat wird unter
109824/2243
Vakuum auf 6O ml eingeengt, mit 75 ml Wasser vermischt und
dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit
Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Aether aufgenommen und über Nacht
bei 8°C stehengelassen. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit Aether. Man erhält 11,2 g (+)-cis-l, J5-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion.
20
[a]D =+ 57,2 (c = 1 in Benzol). *
[a]D =+ 57,2 (c = 1 in Benzol). *
50 g (+)-cis-l,>-Dibenzyl-hexahydro-lH-furp[;5,4-d}imidazol
-2,4-dion werden mit 20 g Kaliumthioacetat in 50 ml Dimethylformamid
10 Minuten bei l45°C bis 150°C gerührt. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 1 erhält man 47,1 g (+)-cis-l,J5-DibenzyllH-hexahydro-thieno[^,4-d]imidazol-2,4-dion.
25
[a]D =+ 91Λ (c = 1 in CHCl ).
[a]D =+ 91Λ (c = 1 in CHCl ).
Aus den Mutterlaugen konnten weitere0,7 g gewonnen werden.
[a]^=+ 89,3°.
109824/2243
205823A
10 g (+)-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3J4-d]imidazol-2,4-dion,
12 ml Chinolin und 4 g Kaliumthioacetat werden unter Stickstoff bei 175 C gerührt. In Abständen von j50 Minuten werden
zwei weitere Portionen,zu je 2 g,Kaliumthioacetat zugegeben und
ο nach der letzten Zugabe wird noch JO Minuten bei 175 C gerührt.
Nach Abkühlen des Gemisches werden 100 ml Benzol und 50 ml Wasser zugegeben. Die benzolische Schicht wird abgetrennt und
nacheinander -mit Wasser, mit 20$iger Salzsäure und mit Wasser
gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden jeweils noch einmal mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Lösungen werden im
Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 50 ml Isopropanol
kristallisiert und man erhält 7,05 g (+)-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imldazol-2,4-dion
mit einem Smp. von
124°C-125°C.
[α] = + 89,0 (c = 1 in CHCl )
D 3
D 3
Durch Einengen der Mutterlauge erhält man weitere 1,2 g vom Smp.
25
122°-124°C[a] = + 86,6°.
D
D
10 g (+^cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[j5,4-dUmidazol-2,4-dion
werden in zu Beispiel 3 analoger Weise umgesetzt, jedoch
in 10 ml Diethylamin statt in Chinolin. Man erhält 8,0g (+)-cis-
109824/2243
" **"" 2C58234
1,3-Dibenzyl-hexahydro-IH-thieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion vom
Smp. 126°-127°C.
25 o
[a] = + 90,1 (c = 1 in CHCl,).
[a] = + 90,1 (c = 1 in CHCl,).
D ^
Aus der Mutterlauge können weitere 0,12 g kristallisiert werden.
10 g (+)-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[5,4-d]imidazol- Λ
2,4-dion werden mit 4 g Kaliumthioacetat in 12 ml 2,4,6-Trimethylpyridin
1 1/2 Stunden unter Stickstoff bei 175°C gerührt. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 1, erhält man 6,9 S (+)-cis-l,j5-Dibenzyl-hexahydro-IH-thieno
[j>, 4-d ] imidazol-2,4-dion vom
Smp. 125°-126°C.
5 g (+J-cis-l^-Dibenzyl-hexahydro-lH-furoIj^-dJimidazol-2,4-dion,
2 g Kaliumthioacetat und 6 ml Phenyläthylather werden
zusammen unter Stickstoff bei 175°C gerührt. In Abständen von 30 Minuten werden 2 weitere Portionen ,von je 1 g Kaliumthioacetat
zugesetzt und nach der letzten Zugabe wird noch weitere JO
Minuten bei 1750C gerührt. Hierauf wird das Heaktionsgemisch
abgekühlt, mit 150 ml Benzol versetzt und dreimal mit-je 100 ml
Wasser gewaschen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert, der Rückstand aus Tsopropanol kristallisiert und man erhält
2,7 g (+)-cis-l^-Dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion
. 109824/2243
2058 2
[α] = + 86,1° (c= I in CHCl,).
D D
D D
5 g (+i-cis-lj^-Dibenzyl-hexahydro-lH-furot^^-dJimidazol-2,4-dion,
2 g Natriumthioacetat und 6 ml Diäthylanilin werden zusammen unter Stickstoff bei 175 C gerührt. In Abständen von
30 Minuten werden 2 weitere Portionen, von je 1 g,Natriumthioacetat
zugegeben und nach der letzten Zugabe wird noch weitere 30
Minuten bei 175 C gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird dieses mit Wasser und Benzol versetzt, das benzolische Extrakt
nacheinander mit 20$iger Salzsäure, mit Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen und das Benzol hierauf abgedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert und man erhält 2,98 g
(+)-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion.
10 g (+)-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion,
6,2 g Kaliumthiobenzoat und 10 ml Dirnethylacetamid werden zusammen 20 Minuten bei l4o C unter Stickstoff gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhält 7,8 g (t-)-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]
imidazol-2,4-dion vom Smp. 123°-124°C.
109824/2243
5 S (+)-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[j>,4-d]imidazol
-2,4-dion und 2 g Kaliurathioacetat werden in 100 ml Schwefelkohlenstoff
unter Stickstoff in einem Rührautoklaven 12 Stunden auf 171 bis 181 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Λ
Trockene eingedampft und der Rückstand in Benzol und Wasser aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Schicht
nochmals mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden noch zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen
und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird aus Isopropanol kristallisiert und man erhält ^,62 g
(+j-cis-l, 3-Dibenzyl-hexahydro-lH- thieno [j5, 4-d ] imidazol-2,4-dion
vom Schmelzpunkt 124°-126°C.
2,5 g (+)-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol
-2,4-dion und 1,0 g Kaliumthioacetat werden unter Stickstoff
bei l8o°C gerührt. Je JO, 60 und 90 Minuten nach Beginn des
Erhitzens werden drei weitere Portionen ,von je 0,5 g ,Kaliumthioacetat
zugegeben. Nach einer weiteren 1/2 Stunde wird abgekühlt. Öas Reaktionsprodukt wird in Benzol und verdünnter
Salzsäure aufgenommen und die organische Phase mit Wasser
109824/2243
neutral gewaschen. Das Benzol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus 25 ml Isopropanol kristallisiert. Man
erhält eine erste Portion von 1,52 g und, nach Einengen der Mutterlauge eine zweite Portion von 0,12 g (+)-cis-l,j5-Dibenzylhexahydro-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-2,4-dion.
240 ml Dimethylacetamid, 238 g rac-cis-l^-Dibenzyl-hexahydro-IH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion
und 95 g Kaliumthioacetat werden 30 Minuten auf 150°C Erhitzt. Man kühlt auf 8o°C ab und gibt
2,5 1 Benzol und später 2,5 1 Wasser dazu. Man trennt die Schichten, extrahiert die wässerige Phase zweimal mit je
0,5 1 Benzol und dampft die Benzol-Extrakte zusammen ein. Der Rückstand wird in 600 ml Isopropanol heiss gelöst. Nach
12 Stunden bei Raumtemperatur erhält man 215 g rac-cis-1,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion
vom Schmelzpunkt 127-1280C.
Eine Lösung von Grignard-Reagens wird in 18,2 ml Tetrahydrofuran
bei 60 -70 C aus 1,03 g Magnesiumspänen und 4,05 g l-Chlor-3-methoxypropan zubereitet. Diese Lösung wird zu einer
auf 45 C vorgewärmten Lösung von 10 g (-i-)-cis-l,3-Dibenzylhexahydro-lH-thienof3,4-d]imidazol-2,4-dion
in 110 ml Toluol
109824/2243
zugetropft. Die Temperatur steigt auf ca. 62°C. Man lässt innert 2 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen, und gibt sodann unter
Eiskühlung 22 ml Wasser und 5*5 ml konz. Salzsäure hinzu. Man
trennt die Schichten, extrahiert die wässerige Phase nochmals
mit Toluol und wäscht die organischen Extrakte mehrmals mit Wasser. Die vereinten Toluolextrakte werden mit 25 ml Methanol
verdünnt, mit 28$iger wässeriger Natriumhydroxyd-Lösung alkalisch gestellt (pPI 11) und ^O Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, die wässerige Phase wird abgetrennt und mehrmals mit Toluol extrahiert.
Die Toluol-Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält
9,98 g rohes (+)-cifi-l,3-Dihenzyl-4-hydroxy-4-(3-methoxypropyl)-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2-on.
Dieses kann aus Aceton-Aether-Petrolaether kristallisiert werden · Smp. 114-116 C,
25
[α] = + 89,2 (c = 1,0 in CHCl,).
[α] = + 89,2 (c = 1,0 in CHCl,).
Man kocht die 9,98 g Rohprodukt in 100 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluss. Man destilliert den Eisessig im Vakuum
ab, nimmt den Rückstand in Benzol auf und wäscht diese Lösung mit Natr!urnblcarbonatlösung und mit Wasser. Mach Abdampfen
dec Lösungsmittels erhält man 9,^5 g cis-l^-Dibenzyl-^- (j>-methoxypropyl
!.den) -hexahydro- UI-thieno[3,4-d]imidazol-2-on. ■
[a)u ---- l· 2?.?° Cο « 1 in CIICi7).
I>if-.r;e V(:j'(>
itiilunf1; wird in y:>
rni Methanol ^ulör.t und in
iV/art, von ca, [) c; Huiif.-y-M i nkr.-1 bo i v/)Obii; JK)°C unter v.u.
109824/2243
OR/g/Nal
2Ü58234
511
40 atm. Wasserstoffdruck hydriert. Nach Entfernen des Katalysators
wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhält 8,6 g (-)-eis-l,3-Dibenzyl-4-(3-methoxypropyl)-hexahydro-thie.no] 3,4-d]
25
imidazol-2-on als OeI. [a]D =-42,4° ( c = 1,0 in CHCl ).
imidazol-2-on als OeI. [a]D =-42,4° ( c = 1,0 in CHCl ).
Diese Verbindung wird mit 14,5 ml 48$iger wässeriger
Bromwasserstoffsäure unter intensivem Rühren 2 Stunden auf 9O°-95 C erhlti.Es bildet sich eine bräunlich gefärbte Lösung.
Diese wird abgekühlt und mit Toluol extrahiert. Die wässerige Phase wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml
Aceton aufgenommen. Es kristallisieren 6,78 g (-)-cis,cis-l,>Dibenzyl-2-oxo-decahydro-imidazo[4,5-c]thieno[l,2-a]thioliumbromld
aus. Smp. (Zers.) 206-207°c [α]2^ = -10,0° (c = 1,0 in
Methanol-Wasser 1:1). Durch Einengen der Mutterlaugen lassen
sich weitere 0,23 g dieser Substanz in kristalliner Form gewinnen.
Zu einer auf 80^ gewärmten Suspension von 2,2 g Natriummethylat
in 40 ml Toluol werden 8,74 g Malonsaurediaethylester zugetropft. Man rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur, kühlt
-2-oxo auf 60 C,gibt 6,16 g (-)-cis, e i s-l^-Dibenzyl/decahydro-imidazo
{4,5-c ]thi.eno[l,2-a]thloliumbrornid hinzu und kocht sodann 3 Std.
am Rückfluss. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gibt PO ml VJanser
dazu und trennt die l'hnsen. Dif; organ i liehe Phase wird getrocknet
und da;; r,ö"f.iungr.nii tte 1. Im Vakuum entfernt. Der· Rückstand wird
unter Rühren ml L <X> ml 4ί'>';' i f·;-'1 !U'ortiv/aii.siirrl^-l'i'fiiur'e :uim f!if;len
üv\i\\./.l. Ar?thy I ln^inid, v'.xr, I !-γΊμι1»,· u.-id ücn y 11 ■<" -r:i! Ί , die \r\
2Ü58234
Laufe der Reaktion enstehen, werden zusammen mit einer kleineren
Menge wässeriger Bromwasserstoffsäure abdestilliert. Im Gesamten
wird das Reaktionsgemisch ca. 3 l/2 Stunden auf 120 bis 126 C
erwärmt. Sodann wird die wässerige Bromwasserstoffsäure im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 90 ml Wasser aufgekocht.
Die heisse Lösung wird von öligem unlöslichem Material abdekantiert abgekühlt und im Eisschrank über Nacht stehengelassen. Die Kristalle
von rohem (+)-Biotin werden filtriert und mit Wasser und mit Aceton gewaschen. Man erhält (+)-Biotin, welches aus
Wasser umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 230-232 C;
20
[α] =+ 90 - 1 (c = 1 in 0,1 η NaOH).
[α] =+ 90 - 1 (c = 1 in 0,1 η NaOH).
11,0 g Magnesium werden mit 70 ml DiaethyIaether und
70 ml Toluol überschichtet. Man tropft sodann eine Lösung
von 24,9 g 1,2-Dibromaethan in 36 ml Diaethylaether innert
109824/2243
2 Ü 5 8 2:;
ca. 20 Minuten unter Kühlung hinzu. (Temperatur des Reaktionsgemisches 20ubis 28 C). Nach 45 Minuten wird eine Lösung von
3.6,9 g 1,4-Dichlorbutan in J>6 ml Diaethylaether und 75 ml
Toluol innert 25 Minuten zugetropft. Man rührt noch 105 Minuten weiter, kühlt die erhaltene Suspension auf -300 bis -40°C und
tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von 14,65 g (+)-cis-
-IH
l,3-Dibenzyl-hexahydro/-thieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion in 260 ml Toluol hinzu. Man rührt 1 Stunde weiter bei -30°bis -40°C und leitet sodann zuerst 1 Stunde bei -j50 bis -40 C und nachher 1 Stunde bei Raumtemperatur Kohlendioxyd ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit Eis und Salzsäure zerlegt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft.'Der Rückstand wird 40 Minuten mit 15O ml 5$iger Natriumcarbonat-Lösung geschüttelt. Ungelöste Neutralteile werden mit Essigester extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit Salzsäure auf pH 5,5 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Essigester-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 13*28 g rohe cis-5-(l,3-Dibenzyl-4-hydroxy-2-keto-hexahydro-lH-thieno[3,4-d] imidazolyl-4)-valeriansäure als in Chloroform rechtsdrehendes OeI. 11,6 g dieses OeIs werden in 60 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Der Eisessig wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in Toluol gelöst und diese Lösung wird im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende ölige, in Chloroform rechtsdrehende cis-l,3-Dibenzyl-4-(4-carboxybutyliden)-hexahydro-IH-thieno[3,4-d]imidazol-2-on wird in 80 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 35-4o°C unter 38 bis 40 atm
l,3-Dibenzyl-hexahydro/-thieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion in 260 ml Toluol hinzu. Man rührt 1 Stunde weiter bei -30°bis -40°C und leitet sodann zuerst 1 Stunde bei -j50 bis -40 C und nachher 1 Stunde bei Raumtemperatur Kohlendioxyd ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit Eis und Salzsäure zerlegt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft.'Der Rückstand wird 40 Minuten mit 15O ml 5$iger Natriumcarbonat-Lösung geschüttelt. Ungelöste Neutralteile werden mit Essigester extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit Salzsäure auf pH 5,5 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Essigester-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 13*28 g rohe cis-5-(l,3-Dibenzyl-4-hydroxy-2-keto-hexahydro-lH-thieno[3,4-d] imidazolyl-4)-valeriansäure als in Chloroform rechtsdrehendes OeI. 11,6 g dieses OeIs werden in 60 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Der Eisessig wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in Toluol gelöst und diese Lösung wird im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende ölige, in Chloroform rechtsdrehende cis-l,3-Dibenzyl-4-(4-carboxybutyliden)-hexahydro-IH-thieno[3,4-d]imidazol-2-on wird in 80 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 35-4o°C unter 38 bis 40 atm
109824/2 2*3
Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird wegfiltriert und das Piltrat wird eingedampft. Man erhält 1O-,3 g öliges
rohes Ν,Ν-Dibenzyl-biotin, welches in Chloroform linksdrehend
ist.
10,3 S rohes Ν,Ν-Dibenzylbiotin werden in 100 ml 48#iger
Bromwasserstoffsäure 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es werden
sodann 60 ml unter Teilvakuum abdestilliert, die restliche Lösung mit 230 ml Wasser verdünnt und 10 Minuten am Rückfluss
gekocht. Die heisse Lösung wird von einem dunkelbraunen unlöslichen OeI abdekantiert. Man kocht dieses OeI abermals mit 8o ml
Wasser aus und dekantiert. Es bleiben 2,9 S OeI als unlöslicher
Rückstand. Die wässerigen Lösungen werden vereinigt, auf 50 ml
eingeengt und 24 Stunden bei + 5°C stehengelassen. Es kristalli-
25 sieren 0,6l g (+)-Biotin, Smp. 225-228°C ; [ct]D = + 86,0°
( c = 1,0 in 0,1 η NaOH). Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft und nochmals 3 1/2 Stunden in 100 ml 48#iger Bromwasserstoff
säure am Rückfluss gekocht. Die Bromwasserstoffsäure wird
im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen.
Nach 24 Stunden bei + 5°C kristallisieren 0,72 g (+)-Biotin,
25
Smp. 223-225°C ; [a Jn = + 83,2° ( c = 1,0 in 0,1 η NaOH). Das
Smp. 223-225°C ; [a Jn = + 83,2° ( c = 1,0 in 0,1 η NaOH). Das
D
Filtrat wird mit 2 g Natriumcarbonat versetzt und in diese Lösung wird bei ca. 10°c Phosgen eingeleitet bis zum pH 1. Aus dem Reaktionogemisch kristallisieren über Nacht 0,58 g (+)
Filtrat wird mit 2 g Natriumcarbonat versetzt und in diese Lösung wird bei ca. 10°c Phosgen eingeleitet bis zum pH 1. Aus dem Reaktionogemisch kristallisieren über Nacht 0,58 g (+)
25
Smp. 2?A-2?6 G [a] =■--. + 85,5° (c « 1,0 in 0,1 η NaOH).
Smp. 2?A-2?6 G [a] =■--. + 85,5° (c « 1,0 in 0,1 η NaOH).
109824/2243
2 ΰ 5 32 :.· A Ii
Eine Lösung von Grignard-Reagens wird in 65 ml Aether
aus 1,8 g Magnesium und 9,18 g 4-Brom-l-methoxybutan zubereitet und innert 20 Minuten zu einer auf 50 C gewärmten Lösung von
l6, 9 g (+)-c:J s-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol
-2,4-dion in 200 ml Benzol zugetropft. Man rührt noch 1 Stunde weiter, kühlt sodann die Lösung ab und zerlegt das Reaktionsgemisch mit Eis und verdünnter Salzsäure. Die organische Phase ·
wird abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum erhält man 23,7 g
cis-l,3-Dibepzyl-4-hydroxy-4-(4-methoxybutyl)-hexahydro-IH-thieno[3,4-d]lmidazol-2-on
als OeI. Dieses wird in einem Gemisch von 200 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure
Stunde am Rückfluss gekocht. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Benzol und Wasser aufgenommen.
Die benzolische Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 21,4 g cis-l,3-Dibenzyl-4-
(4-methoxybutyliden)-hexahydro-IiI-thieno[3,4-d !imidazo 1-2-on
als in Benzol rechtsdrehendes OeI. l6,1 g dieses OeIs werden
in 160 rnl Methanol gelöst und in Gegenwart von ca. 30 g Raney-NLckel
unter1 25 bis 30 atm. Wasserstoffdruck hydriert. Der
Katalysator wird abfLltrlort und das Methanol Lm Vakuum abdestilliert.
109824/2243
Der Rückstand wird aus Isopropylaether kristallisiert. Man erhält
11,6 g (-)-cis-l,3-Dibenzyl-4-(4-methoxybutyl)-hexahydro-lH-thieno[3,4~d]imidazol-2-on
vom Smp. 87-890C. IaJ0 = -41,4° (c = 1 in Benzol).
10 g (-)-cis-ii_>Dibenzyl^4-(4-methoxybutyl)-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2-on
werden in 100 ml einer 33$igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig gelöst und 60 Stunden bei g
Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft sodann im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Benzol auf und wäscht die
Lösung mehrmals mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und chromatographiert sie durch I50 g Aluminiumoxyd der Aktivität
III. Mit Benzol werden 8,4 g Substanz eluiert. Nach Auflösen dieses Eluates in Isopropylaether kristallisieren 5)0 g
(-)-cis-l,5-Dibenzyl-4-(4-brombutyl)-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]
25
imidazol-2-on. Smp. 7§-79°C ; [a]ß = - 49,7° (c = 1 in Benzol).
imidazol-2-on. Smp. 7§-79°C ; [a]ß = - 49,7° (c = 1 in Benzol).
5,0 g (-)-cis-l,3-Dibenzyl-4-(4-brombutyl)-hexahydro-lH-thieno- ^f
[3,4-d]imidazol-2-on werden in 25 ml Dimethylsulfoxyd gelöst
und mit 1,53 g Natriumcyanid 3 Stunden bei 80 C gerührt. Nach
Abkühlen des Reaktionsgemisches gibt man Benzol und Wasser dazu, trennt die Phasen, und wäscht die benzolische Lösung mehrmals
mit Wasser.Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Isopropanol gelöst. Nach der Zugabe von n-Hexan
kristallisieren über Nacht 4,35 g (-)-cls-l, j5-Dibenzyl-4- (4-cyanobutyl)-hexahydro-IH
thieno[3,4-d]imidazol-2-on.
25
Smp. 95-97°C. [α] _, nO , _ . _, .ν
^ ^ D = - 56,8 (c = 1 in Benzol).
10982Λ/2243
23--
2Ü5023A
^,25 g (-)-cis-N,N-Dibenzyl-biotin-nitril werden mit 125
ml 48$iger Bromwasserstoff säure 3 Stunden auf Siedetßmperatur
erhitzt, wobei das sich bildende Benzylbromid laufend abdestillieri
wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Benzol extrahiert. Die wässerige Phase wird im Vakuum eingedampft,der Rückstand in
300 ml Wasser heiss gelöst und heiss mit 1,2-Dichloraethan
extrahiert. Die wässerige Lösung wird eingeengt und man erhält 2 Portionen von 1,25 g und 0,50 g (+)-Biotin.
Eine Lösung von Grignard-Reagens wird durch Umsetzung von 7,5 g Magnesium mit 49,5 g 4-Benzyloxy-l-chlorbutan in
95 ml Tetrahydrofuran innert 50 Min. bei ca. 70 C zubereitet. 84 ml dieser Lösung werden zu einer auf 50 C vorgewärmten Lösung
von 35,8 g (+)-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]
imidazol-2,4-dion in 300 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die
Temperatur wird anschliessend 1 1/2 Stunden bei βθ C gehalten.
Sodann wird die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Toluol, Eis und Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die
organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 6O,7 g rohes (-)-cis-l,3-Dibenzyl-^-
(4-benzyloxybutyl)-4-hydroxy-hexahydro-lH-thieno[3j ^-d ]i mi da /,öl-2-on,
welcher; sich aus Aether kristallisieren lässt. Smp. 89-900C
[et] = -5,5° ( c - 1 in Benzol).
10982W22A3
50 g (-)-cis-l,3-Dibenzyl-4-(4-benzyloxybutyl)-il-hydroxyhexahydro-IH-thieno[3,4-d]imidazol-2-on
werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2,5 ml konz. Schwefelsäure 1 Stunde
am Rückfluss gekocht. Man neutralisiert anschliessend mit Natriumbicarbonat, filtriert und dampft das Piltrat ein. Man
erhält 26,1 g (+)-cis-l,3-Dibenzyl-4-(4-benzyloxybutyliden)-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2-on
als ein in benzolischer Lösung rechtsdrehendes OeI. Dieses wird in I50 ml Methanol
gelöst und in Gegenwart von ca. 20 g Raney-Nickel unter j55 atm.
bei 3g?
Wasserstoffdruckfbis 4o hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert
und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 24 g (-)-cis-l, j5-Dibenzyl-4-(4-benzyloxybutyl)-tiexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2-on
als ein in Benzol linksdrehendes OeI. Dieses wird in zu Beispiel 14 analoger
Weise zu (-)-cis-lJ3-Dibenzyl-4-(4-brombutyl)-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2-on
und dann weiter zu (+)-Biotin umgesetzt.
109824/2243
Claims (11)
- Patentansprüche/ l) Verfahren zur Herstellung des racemischen oder optisch aktiven (-i-)-Thiolactons der FormelVJworin die Ringe A und B cis-verknüpft sind und R Benzyl bedeutet,bzw. von (+)-Biotin, dadurch gekennzeichnet, dass-man das race· mische oder das optisch aktive (+)-Lacton der FormelR-NIIwor'ln dLe R Lrige A und B c is-verknüpft sind und R Benzyl bedeutet,
bei erhöhter Temperatur mit einem SnIv. eines ThLoderivates einerCarbonsäure umsot/.t und dass man '/.up Herstellung von (·ι-)-Μ i.otln ,,, flnt. m-Thiolaetoa dl ο Cui'boxybuty Lr..; i tu--knl te einführt11 Ί0982Α/22Α3und file Biür/yl.fjMippen abspal l.(;t. BADORIGfNAt205Ü234 - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 100° bis etwa 200 C, vorzugsweise bei etwa l40 bis etwa I85 C durchführt.
- J5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem hochsiedenden Lösungsmittel jj durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch j5, dadurch gekennzeichnet, dass man als hochsiedendes Lösungsmittel ein hochsiedendes Amid, ein hochsiedendes tert. Amin oder einen hochsiedenden Aether verwendet.
- 5· Verfahren nach Anspruch j5 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Chinolin, Diaethyl- M anilin, Collidine, Lutidine oder Phenylaethylaether verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem tiefsiedenden Lösungsmittel unter Druck durchführt.
- 7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, da;:ij man a]η Salz einen Th iodoriv.^tes einor Carbonsäure, ein Alkalimetall- .><](m> Erdallr; ] im«· InI 1; n '; vi-wtnii'-i.1 0 9 8 2 kl 2 2 4 3 -t2U58234
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Natrium - oder Kaliumsalz verwendet.
- 9. Verfahren nach einem-der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Thioderivat einer Carbonsäure eine Thiocarbonsäure verwendet.
- 10. Verfahren nach .ar'.nem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz eines Thloderivates einer Carbonsäure, Kaliumthioacetat verwendet.
- 11. (+J-cis-l^-Dibenzyl-hexahydro-lH-thienoIj^-dJimida-109824/2243
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1777369A CH556867A (de) | 1969-11-29 | 1969-11-29 | Verfahren zur herstellung eines racemischen oder optisch aktiven thiolactons. |
CH1777369 | 1969-11-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2058234A1 true DE2058234A1 (de) | 1971-06-09 |
DE2058234B2 DE2058234B2 (de) | 1977-02-17 |
DE2058234C3 DE2058234C3 (de) | 1977-10-06 |
Family
ID=
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0242686A2 (de) * | 1986-04-19 | 1987-10-28 | MERCK PATENT GmbH | Verfahren zur Herstellung von D-(+)-Biotin |
US4876350A (en) * | 1986-10-18 | 1989-10-24 | Lonza Ltd. | Process for the production of (+) biotin |
US5084578A (en) * | 1989-03-15 | 1992-01-28 | Lonza Ltd. | Process for producing 1,3-substituted tetrahydro-1H-thieno-[3,4-D]-imidazol-2(3H)-on-4-ylidene pentanoic acid ester |
US5162540A (en) * | 1986-12-18 | 1992-11-10 | Lonza Ltd. | Process for the production of (+) biotin |
WO1995026965A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-12 | Merck Patent Gmbh | Verbessertes verfahren zur herstellung eines d-(+)-biotin-zwischenproduktes |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0242686A2 (de) * | 1986-04-19 | 1987-10-28 | MERCK PATENT GmbH | Verfahren zur Herstellung von D-(+)-Biotin |
EP0242686A3 (en) * | 1986-04-19 | 1989-02-08 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Process for the preparation of d-(+)-biotine |
US4876350A (en) * | 1986-10-18 | 1989-10-24 | Lonza Ltd. | Process for the production of (+) biotin |
US5117003A (en) * | 1986-12-18 | 1992-05-26 | Lonza Ltd. | Process for the production of (+) biotin |
US5162540A (en) * | 1986-12-18 | 1992-11-10 | Lonza Ltd. | Process for the production of (+) biotin |
US5084578A (en) * | 1989-03-15 | 1992-01-28 | Lonza Ltd. | Process for producing 1,3-substituted tetrahydro-1H-thieno-[3,4-D]-imidazol-2(3H)-on-4-ylidene pentanoic acid ester |
US5086185A (en) * | 1989-03-15 | 1992-02-04 | Lonza Ltd. | Process for producing 1,3-substituted tetrahydro-1H-thieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-4-ylidene pentanoic acid ester |
WO1995026965A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-12 | Merck Patent Gmbh | Verbessertes verfahren zur herstellung eines d-(+)-biotin-zwischenproduktes |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2077540A1 (de) | 1971-10-29 |
DK154563C (da) | 1989-04-17 |
US3740416A (en) | 1973-06-19 |
GB1320799A (en) | 1973-06-20 |
DK154563B (da) | 1988-11-28 |
JPS5327279B1 (de) | 1978-08-07 |
FR2077540B1 (de) | 1975-12-12 |
GB1320798A (en) | 1973-06-20 |
NL7015567A (de) | 1971-06-02 |
DE2058234B2 (de) | 1977-02-17 |
NL156140B (nl) | 1978-03-15 |
CA982591A (en) | 1976-01-27 |
SE391928B (sv) | 1977-03-07 |
CH556867A (de) | 1974-12-13 |
BE759513A (fr) | 1971-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2614406C2 (de) | ||
DE69723846T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sildenafil | |
DE2604119A1 (de) | Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
DK154563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en racemisk eller optisk aktiv (+)-thiolacton eller (+)-bioton | |
DE1958919B2 (de) | l-Oxo-5-indanyloxyessigsäuren und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2902438C2 (de) | ||
EP0258729B1 (de) | Dihydropyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
CH670644A5 (de) | ||
DE2058248A1 (de) | Lacton | |
DE2833888A1 (de) | Thiophen-derivate, deren herstellung und verwendung | |
EP0048695B1 (de) | Verfahren zur Isomerisierung von Ergolinderivaten | |
CH645360A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon. | |
DE2714041A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-mercaptopyridin-1-oxiden und deren salzen | |
DE2211397A1 (de) | Neue Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2446256B2 (de) | Verfahren zur herstellung von hexahydrothieno eckige klammer auf 3,4- d eckige klammer zu -imidazol-2,4-dionen | |
CH623578A5 (de) | ||
EP0081047B1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Lactons und neue Ausgangsprodukte in diesem Verfahren | |
DE2058234C3 (de) | (+Vcis-U-Dibenzyl-hexahydro-lH- thieno [3,4-d] imidazol-2,4-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung | |
DE2508831A1 (de) | Thiophan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE1695500A1 (de) | Verfahren zum Herstellung von Nitroimidazolcarbamaten | |
DE1645988B2 (de) | 2,3-dihydro-1h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu -thiazine und verfahren zu deren herstellung | |
AT336602B (de) | Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven thiolactons | |
DE3003457C2 (de) | ||
DE1468359A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptehderivaten | |
EP0003484B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |