DE2053585A1 - Verfahren zur Herstellung von Polyathylenpolyamm Copolymeren - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIFL-CHEM. WALTER BEIL

ALFREO HOEPPENER

DR. JUR. DIPL-C ^M. H.-J. WOLFF

DR. JUR. HANS CuÄ. BEIL

623 FRANKFURT AM MAIN-HOCHST ^_{n n}

ADtIOKSTRASStM OU. UKI. IS/U

Unsere Nummer 16 640

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von Polyäthylenpolyamin-

Copolymeren

Die Erfindung betrifft die Copolymerisation eines Polyäthylenpolyamins mit einer bifunktionellen Substanz, die Halogen- und/oder Epoxygruppen enthält, in einem hydrophoben Lösungsmittel in Gegenwart eines oberflächenaktiven Alkalimetallsalzes einer Alkylarylsulfonsäure in einer solchen Weise, daß das Copolymer in Form von Kügelchen anfällt. Dieses Copolymer kann als hypooholeaterämisches Mittel für Tiere einschließlich Säugetiere verwendet werden« Die Copolymerisation erfolgt unter stark selektiven Bedingungen. Das auf diese Weise gewonnene, in Kügelchen-Form vorliegende Copolymer kann filtriert und auch im übrigen gehandhabt werden, als ob ee kristallin wäre.

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Das erfindungegemäß· Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(a)· Unter meohanieohem Rühr en wird eine wäesrige Lösung eines Polyäthylenpolyamins, z.B. letraftthylenpentamin, unter Mitverwendung eines Alkalinetallsalzes einer Alkylarylsulfonsäure, in welcher die Alkylgruppe 10 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, in einem hydrophoben Lösungsmittel, welches aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff besteht, dispergiert;

(b) öle gemäß (a) hergestellte Dispersion wird mit einer bifunktionellen Substanz, z.B. Epichlorhydrin, versetzt;

(c) die so gewonnene Mischung wird etwa 1 bis 5 Stunden erhitzt;

(d) das in der Verfahrenestufe (o) gewonnene ReaktionagemiBCh wird mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid behandelt j

(e) das gewünschte Copolymer wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Zu den Polyäthylenpolyaminen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Copolymere verwendet werden können, gehören Verbindungen der Athylendiamin-Reihe, die 2 bis etwa 10 Äthyleneinheiten aufweisen und ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 103 bis 450 besitzen. Ein niedriges Glied dieser Reihe, Diäthylentriamin, besitzt ein Molekulargewicht von etwa 103» diese Substanz ist sowohl in reiner Form als auch in technischen Formen im Handel erhältlich· Triäthylentetramin, Tetraäthylenpentamin, Pentaäthylenhexamin und die höheren Homologa sind im allgemeinen in technischer Form erhältlich und enthalten aliphatische und einen gewissen Anteil cyclische Polyäthylenpolyamine, In diesem Zusammenhang wird beispielsweise auf die in der USA-Patentschrift 3 152 188 beschriebenen gemischten Rückstände, die bis zu etwa 10 Alkylengruppen enthalten, verwiesen. Im Handel erhältliche Polyäthylenpolyamine stammen beispielsweise aus der Umsetzung von Äthylendichlorid mit Ammoniak oder aus der kontrollierten Polymerisation von Äthylenimin· Jonee, et al., J. Org. Ghem. 9i125-147 (1944) beschreibt

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die Polymerisation von Äthylenimin mit Katalysatoren, die aus Säuren, Bortriflurid und Ammoniak bestehen. Zu den dort beschriebenen Polyäthylenpolyeiainen gehören Diäthylentriamin, Triäthylentetramin, Tetraäthylenpentamin, Heptaäthylenoctamin, Nonaäthylendecamin sowie höher molekulare Polymere mit geringeren Mengen an Aminostickstoff. Gause et al., J. Amer. Chem. Soce T3_:5457 (Hov.) 1951 beschreiben die Reinigung von Tetraäthylenpentamin an einer Ionenaustauscherkolonne. Hutchinson et al., J. Am. Chem. Society 67:1966 (Nov.) 1945 beschreiben die Bildung von Diäthylentriamin, Triäthylentetramin, Tetraäthylenpentamin und ähnlichen Verbindungen mit höheren Mole- I kulargewichten, wobei sich die letzteren in dem sogenannten "Aminrückstand" befinden, der nach Entfernung der niedrigeren Glieder durch Destillation zurückbleibte Ionescu und Anghelescu, Chenie Abstracts £4:1357 (1966) beschreiben die gaschromatographische Analyse von Polyäthylenpolyaminen, welche beweist, daß ethylendiamin, Diäthylentriamin, Triäthylentetramin, Tetraäthylenpentamin und Pentaäthylenhexamin im allgemeinen in den Mischungen vorhanden sind, Polyalkylenpolyamine werden außerdem in den USA-Patentschriften 2 644 760 und 3 152 188 beschrieben und verwendet. Die in der USA-Patentschrift 2 644 760 beschrieb'enen Verbindungen sind Polyamine der Athylendiamin-Reiiie und umfassen beispielsweise Tetraäthylenpentamin, g ■Iriätjaylentetramin, Diäthylentriamin, Pentaäthylenhexamin u.a. Die in aer UbÄ-Patentschrift 3 152 183 beschriebenen Verbindungen umfassen Liiäthylentriamin, Triäthylentetramin und Tetraäthylenpentamin in reiner Form sowie in Form von Mischungen una außerdem höhere Polyalkylenpolyamin-Homologa, die im allgemeinen als sogenannte gemischte Rückstände, die bis zu etwa 10 ^lkyleneinheiten aufweisen, im Handel vertrieben werden«,

Polyäthylenimine sind in den USA-Patentschriften 3 306 020 und 3 332 841 beschrieben. Die erstgenannten weisen ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 30 000 auf 5 die Verbindungen der UoA-Patentschrift 3 332 841 besitzen ein durch-

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schnittliches Molekulargewicht von etwa 800 bis etwa 100 000. Erfindungsgemäß liegen in dem Molekulargewichtsbereich von etwa 103 (Diäthylentriamin) bis zu einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 4-50 die Polyäthylenpolyamine, die für die Herstellung der vernetzten Copolymere, die oral verabreicht werden können, geeignet sind« Die genannten Polyäthylenpolyamine sind als Handelsprodukte von verschiedenen Firmen erhältlich, so von den Firmen Dow Chemical Company, Industrial Chemical & Dye Company, Union Carbide, Aldrich Chemical Co. und Eastman Kodak. Ein typisches, im Handel erhältliches Tetraäthylenpentamin (Union Carbide) weist folgende Kennwerte auf: scheinbares spezifisches Gewicht: 20/20⁰C: 0,9980; biedepunkt bei 760 mm: 340 0 (unter Zersetzung); vollständige Löslichkeit in Wasser; Flammpunkt nach ASTM-D92 (offener Cleveland Becher): 185°C (365°F).

Zur Herstellung der Copolymeren für das erfindungsgemäße Verfahren werden die genannten Polyäthylenpolyamine copolymeresiert und dann mit bifuriktionellen Verbindungen, die .tfpoxygruppen und/oder Halogenatome enthalten, vernetzt; hierfür eignen sich beispielsweise Epichlorhydrin, Glycerin-1,3-dichlorhydrin, 1,2:3,4-Diepoxybutan, Bis-epoxypropyläther, Äthylenglykol-bisepoxypropyläther und 1,4-Butandiol-bis-epoxypropyläther. Die Umsetzung erfolgt in bekannter Weise, z.B. gemäß britischer Patentschrift 628 821; U.S.A.-Patentschrift 3 002 823; Petereon und Sober, J.Am. Ohem. Soc. 78*751-755 (1956) und McKernan und Ricketts, Chemistry and Industry, November 21, (1959) S. 1490 bis 1491. Mit Epichlorhydrin als Vernetzungsmittel enthält das Copolymer Vernetzungen wie -CHpCHOHCHp-, mit 1,2:3»4-Diepoxybutan wie -CH₂CHOHCHOHCh₂-J mit Bis-epoxypropyläther wie -CH₂CHUHCH₂OCH₂CHOHCh₂-. In entsprechender Weise bestehen die Vernetzungen bei Verwendung von Athylenglykol-bis-epoxyprcpyläther aus -CH₂CHOHCII₂OCH₂CH₂OCH₂CHuHCH₂- und im Falle von 1,4-Butandiol-bis-epoxypropyläther aus -CH₂CHOHOH₂O(CIi₂J₄OCH₂-CHOHCHp-. Die vernetzten Copolymerprodukte enthalten also einen Rest aus einer aliphatischen Gruppe mit 3 bis 10 Kohlenetoff-

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atomen. Der Gehalt des vernetzenden Anteiles, ausgedrückt in Gewichtsprozent Copolymer, "beträgt wenigstens 1:0 °/o, vorzugsweise wenigstens 14 $ und kann in manchen Fällen 47 $ oder mehr erreichenc

Die Stufe (c) des Verfahrens wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis 100⁰G bei Atmosphärendruok durchgeführte Wird die Stufe (c) bei höheren Drucken als Atmosphärendruck durchgeführt, so kann die Reaktionstemperatur höher gewählt werden,, Beispielsweise kann man bei der Kesseltemperatur arbeiten, die die Mischung zum azeotropen Rückfluß bringt.

Das Molverhältnis von Polyäthylenpolyamin zu bifunktioneller Substanz soll vorzugsweise bei etwa 1 : 2,5 liegen. Das Verhältnis ist jedoch innerhalb des Bereiches von etwa 1 : 6 bis 1 : 1,3 veränderlich. Das Verhältnis (Gewichtsverhältnis) von Y/asser zu Polyäthylenpolyamin kann im Bereich von etwa 1,5 : t bis 6 : 1 verändert werden und soll vorzugsweise bei etwa 4 ϊ liegen. Das bevorzugte Volumenverhältnis von hydrophobem Lösungsmittel zu Wasser liegt bei etwa 5:1. Auch dieses Verhältnis kann jedoch im Bereich von etwa 3 σ 1 bis 13 : 1 verändert werden«

Das vorzugsweise eingesetzte hydrophobe Lösungsmittel ist Toluol. Gegebenenfalls können auch andere aromatische Kohlen-Wasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Solche anderen Lösungsmittel können beispielsweise Xylol, Äthylbenzol, Cumol, Chlorbenzol, Benzol, Naphthalin, 1-Chlornaphthalin, Dichlorbenzol, Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan sein.

Ein wesentlicher faktor der Erfindung liegt in dem Gleichgewicht, das zwischen der Menge an oberflächenaktivem Mittel, welches eingesetzt wird, und dem Ausmaß des Rührens der Mischung besteht. Die Tröpfehengröße der dispergieren Phase und damit die Teilchengröße des Produktes verringern eioh, wenn die Menge an oberflächenaktivem Mittel erhöht wird oder wenn das Ausmaß dee Rührens erhöht wird. Infolgedessen müssen die Menge dee

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oberflächenaktiven Mittels und die Stärke dee Rührens so reguliert werden, daß die Teilchengröße eine Abtrennung des Produktes, z.B. durch Filtration, innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne erlaubte

Das Ausmaß des Rührens hängt von verschiedenen Faktoren, so beispielsweise von der Größe und der Form des Reaktionsgefäßes, dem Verhältnis des Durchmessers der Rührflügel zu dem Durchmesser des Kessels und der Art des Rührflügels ab. Der Fachmann kann im Einzelfall für jedes Reaktionsgefäß und jeden Rührer die geeignete Geschwindigkeit des Rührers bestimmen.

Bei den oberflächenaktiven Mitteln, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, handelt es sich um Alkalimetallsalze, z.U. Natrium-, lithium- oder Kaliumsalze von Alkylarylsulfonsäuren, die in der Alkylgruppe 10 bis 18 Kohlenstoffatome aufweisen; es kann sich auch um Mischungen dieser Verbindungen handeln. Beispiele für geeignete oberflächenaktive Mittel sind: Natriumdecylbenzolsulfonat, Natriumundecylbenzolsulfonat, Natriumdodecylbenzolsulfonat, Kaliumtridecylbenzolsulfonat, Natriumoctadecylbenzolsulfonat u.a. Wie weiter vorn bereits gesagt, kann die optimale Menge an oberflächenaktivem Mittel vom Fachmann im Einzelfall leicht bestimmt werden, wobei das Ausmaß des Rührens und die Größe und die Form des Reaktionsgefäßes mit bereücksichtigt werden müssen. In den meisten Fällen liegt die Menge an oberflächenaktivem Mittel zwischen etwa 0,3 und 12g pro Kilogramm Polyalkylenpolyamin, welches in der Reaktion verwendet wird.

Die Menge an Alkalimetallhydroxid hängt von der eingesetzten Menge an bifunktioneller Substanz ab. Das bevorzugte Molverhältnis von Natriumhydroxid zu bifunktioneller Substanz liegt bei etwa 0,6 : 1; jedoch kann das Verhältnis im Bereich von etwa 0,1 : 1 bis 1 : 1 verändert werden.

Das Copolymer wird aus dem Heaktiönsgemiaoh vorzugsweise abfiltriert} es sind auch andere formen der Abtrennung, z.B. die

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Abzentrifugation, möglich.

Die auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellten Polymere besitzen pharmakologische Wirkung bei Tieren einschließlich Säugetieren. Beispielsweise ist das Polymer, welches durch Umsetzung von Tetraäthylenpentamin mit Bpichlorhydrin gewonnen wird, ein hypocholesterämisches Mittel, wenn es Hähnchen in Mengen von 116 bis 5 139 mg/kg/Tag verabreicht wird« Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

In einen ummantelten, glas- ausgekleideten Reaktor mit einem i fassungsvermögen von 3 790 1, der mit i^jrellblechen und einem zv;e: stufigen (67 und 155 Umdrehungen p:\ο Minute) UmkehrflügelriUirer ausgestattet war, gab man 2ύυ g ^l!Itichonate 6OB", aas ist eine bü^ige wässrige Aufschlämmung von Imtriumüalzen von Alkylbenzolsulfonsäuren, und 564 1 entionisiertes nasser; anschließend wurden ;}ü,5 kg 'J'etraätnylenpeiitamin mit 18,9 1 Toluol eingespült. Die Lösung .urde bei der geringeren Geschwindigkeit gerührt; dabei wurden 1 890 1 Toluol zugesetzt, so dai; sich eine Dispersion bildete. Zu der Dispersion gab men unter weiterem liüiirfcu 109 l:g ilpicnlorhydrin, welcnes mit 1ö,y 1 Toluol eingespült wurde. Die so gewonnene Mischung wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf etwa 20⁰C abgekühlt und mit 58,5 kg einer filtrierten 50$igen wässrigen I Watriumhydruxidlösung behandelt. Die Mischung wurde aus dem Heaktor entfernt uru") filtriert; dan Copolymer wurde aufgefangen una getrocknet, indem man es zunäenst mit heibem (75 bis üO°C) filtrierteii Ot,iokstoff und dann mit einem 80°C-v/armen Luftstrom behandelte. JJas auf cd eye */eir3ü ^ewoimene Kon])rodukt wurde in den itfcifjkt-üj' zurückbegeben, ausgiebig mit filtriertem entionisJei'tem mnr, oj.· gev/uisoJien (bei unr uiedrigeren Geschwindigkeit), mit einem bO^oC-wurmen Luftstrom getrocknet und schließlich

^ bis eine homogene Masse vorlag. Man erhielt auf die.'je Weise etwa 155 kg eines trockenen Tetraäthylenpentamin-Epichlorhydrin-CopolymerisateB in Porm des Hydrochlo-

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rides, welches einen Teilchendurchmesser von 0,0051 - 0,051 cm aufwiese

Das in der vorstehend beschriebenen Weise gewonnene Copolymer-Hydrochlorid wies folgende typische Analysenwerte auf (wobei von Ansatz zu Ansatz innerhalb der genannten Grenzen

Variationen möglich sind):

Elementaranalyse: G = 50,5 - 52,7 $

H = 9,0 - 11,0 io Cl = 7,3 - 9,3 Io N = 17,.,0 - 19,0 io

Aschegehalt: nicht mehr als 0,5 "7° Feuchtigkeit: nicht mehr als 1,0 fo Teilchendurchmesser: 0,0025 - 0,076 cm.

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Claims (9)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von Gopolymeren aus einem Polyäthylenpolyamin, welches etwa 2 bis 10 Äthyleneinheiten enthält, und einer bifunktionellen Substanz, die Halogenatome und/oder Epoxygruppen enthält, in Form von Kügelchen, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) unter mechanischem Rühren eine wässrige Lösung des Polyäthylenpolyamins zusammen mit einem Alkaline tallαalζ einer Alkylarylsulfonsäure, in welcher „12 A.Lky!gruppe 10 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist, in einem hydrophoben Lösungsmittel, welches aus aromatischen Kohlenwasserstoffen λ oder chlorierten Kohlenwasserstoffen besteht, dispergiert,

   (b) die bifunktionelle Bubstanz dieser so hergestellten Dispersion zusetzt,

   (c) die entstandene Mischung etwa 1 bis 5 Stunden erhitzt,

   (d) das gemäß (c) gewonnene Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Losung eines Alkalimetallhydroxides behandelt und

   (e)- das Copolymer aus dem Reaktionsgemisch abtrennte
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bifunktionelle Substanz aus Üpichlorhydrin, Glycerin-1,3-dichlorhydrin, 1,2:3,4-Diepoxybutan, Ms-epoxypropyläther, % Athylenglykol-bis-epoxypropyläther oder 1,4-üutandiol-bisepoxypropyläther besteht und daß das Polyäthylenpolyamin ein MolekulargHV/Lfiht von etwa 103 bis zu einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 450 aufweist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, üaß das Polyäthylenpolyamin Diäthylentriamin ist.
4. 4. Vorfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyäthylenpolyamin Triäthylentetramin iüt.

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5. 5. Verfahren nach Anspruch. 2, dadurch gekennzeichnet! daß das Polyäthylenpolyamin Tetraathylenpentamin ist und daß die bifunktionelle Substanz aus Epichlorhydrin besteht.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Tetraathylenpentamin zu Epichlorhydrin im Bereich von etwa 1 : 6 bis 1 : 1,3 liegt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das. hydrophobe Lösungsmittel aus Toluol besteht.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 5_f dadurch gekennzeichnet, daß das VerfEihren bei Atmosphärendruck und einer Temperatur zwischen 40 und 100⁰G durchgeführt wird.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren bei einem über Atmosphärendruck liegenden Druck und bei einer Temperatur, bei der die Mischung unter Rückfluß azeotropisch siedet, durchgeführt wird.

   Für The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich., V.St.A.

   Rechtsanwalt

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