-
Verbessertes Verfahren für die Herstellung von α -Hydroxy-ß-phenylpropionsäurederivaten
und Alkalimetall- oder Ammoniumsalzen davon.
-
Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren für die
Herstellung von α -Hydroxy-ß-phenylpropionsäurederivaten der Formel
worin H1 und R2 eine Methoxygruppe darstellen, oder R1 und B zusammen eine Methylendioxygruppe
darstellen und ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, sowie auf Alkalimetall-
oder Ammoniumsalze davon. Die
oC -Hydroxy-ß-phenylproplonsäurederivate
und die Salze davon, welche gemäß der vorliegenden Erfindung hergesellt werden,
sind bekannte Verbindungen, welche nützlich sind als Zwischenprodukte für die Synthese
von L-α-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin und L-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin,
die bekannt sind als antihypertensives Mittel oder eine antiparkinsonsche Droge.
Beispielsweise wird L-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin hergestellt durch Aminierung
des ß-Phenylpropionsäurederivats mit Hilfe von Brevibacterium ammoniagenes, um nur
das 1-Isomer des z -Amino-ß-phenyl-propionsäurederivats zu erhalten, und, falls
erforderlich, durch tydrolysieren der letzteren Verbindung mit Bromwasserstoffsäure
; une L-α-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin wird hergestellt durch Halogenieren
des L-oG-Methyl-ß-phenylpropionsäurederivats mit Thionylhalogenid, beispielsweise
Thionylchlorid, um das L-oC-Halogen-o(, methyl-ß-phenylpropionsäurederivat zu erhalten,
durch Aminieren der letzteren Verbindung mit Ammoniak, um das L-OG-Methyl-B-phenylalaninderivat
zu erhalten, und, falls erforderlich, durch Hydrolysieren der letzteren Verbindung.
-
Bisher wurde ein Verfahren für die Herstellung des Propionsäurederivats
(I) verwendet nach Gottfried Faust et al., beschrieben in der Patentschrift Nr.
53 701 der DDR. Gemäß diesem bekannten Verfahren können diese Derivate hergestellt
werden, indem man 4-Aminoveratrol mit Natriumnitrit diazotiert, die Diazoniumverbindung
der Kopplungsreaktion mit Acrylonitril oder Methacrylonitril unterwirft und das
Kopplungsprodukt mit Schwefelsäure hydrolysiert. Das bekannte Verfahren ist jedoch
in wirtschaftlicher Hinsicht nachteilig, weil die Ausbeute der Kopplungsreaktion
außerordentlich gering ist. Es stellt daher ein dringendes Ziel dar, eine vorteilhaftere
methode für die Herstellung der Propionsäurederivate aufzufinden.
Es
ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren aufzuzeigen,
durch welches die Propionsäurederivate mit hoher Ausbeute gewonnen werden.
-
Gemäß der Erfindung werden die Propionsäurederivate (I) hergestellt,
indem man ein ß-Phenylglycidinsäurederivat der Formel
worin R1' und g ' eine Benzyloxygruppe darstellen oder die gleiche Bedeutung wie
R1 und R2 haben, vorausgesetzt daß, wenn X1 und z eine Hydroxygruppe sind, R1' und
h ' eine Benzyloxygruppe darstellen, und worin R3 die oben beschriebene Bedeutung
hat und worin M ein Alkalimetall oder Ammonium ist, der katalytischen Reduktion
in Gegenwart eines organischen polaren Lösungsmittels unterwirft.
-
Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die R-Phenylglycidinsäurederivate
(II) und ein Katalysator vorzugsweise in dem organischen polaren Lösungsmittel suspendiert,
und die Suspension wird mit Wasserstoffgas in konventioneller Weise in Kontakt gebracht,
beispielsweise unter Ruhren oder Sprudeln bzw. langsames Kochen bei gewöhnlicher
Temperatur und normalem Druck. Als Katalystator kann irgend einer derjenigen Katalysatoren
verwendet werden, die bei einer üblichen katalytischen Reduktion verwendbar sind.
Bevorzugt können verwendet werden Palladium auf Kohle und ein Raney-Nickelkatalysator.
Die ß-Phenylglycidinsäurederivate (II) sind in einem organischen Lösungsmittel schwer
löslich. Bei vorliegender Erfindung kann zweckmäßig ein polares organisches Lösungsmittel
verwendet
werden, welches fähig ist, eine möglichst große Menge
der Derivate (II) aufzulösen. Wenn ein polares organisches Lösungsmittel die Derivate
(II) nur schuer auflöst, wird bevorzugt ein Lösungsmittel verwendet, welches eine
geeignete Menge Wasser enthält. Der Wassergehalt soll aber zweckmäßig so gering
wie möglich sein, weil die Derivate Cii) in Phenylacetoaldehydderivate zersetzt
werden.
-
Repräsentative Beispiele der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten
Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Aceton, Methyläthylketon und Dioxan. Besonders
bevorzugt kann Methanol verwendet werden. Die Reaktionstemperatur und der Reaktionsdruck
sind nicht kritisch, und die Reaktion wird bevorzugt bei gewöhnlicher Temperatur
und unter normalem Druck ausgeführt.
-
Wenn aber das wäßrige Lösungsmittel verwendet wird, ist es zweckmäßig,
die Reaktion bei einer niedrigeren Temperatur auszuführen. Nach Beendigung der Reaktion
kann das gewünschte Produkt durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise
wird das Reaktionsgemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat
wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Äthanol, gewaschen, wobei man Kristalle des gewünschten Produktes als ein Alkalimetall-oder
Ammoniumsalz erhält. Wenn die freie Säure (I) gewünscht wird, dann wird zu dem in
obiger Weise erhaltenen Rückstand eine kleine Menge Wasser hinzugegeben, und es
wird eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure und Salzsäure, zu der wäßrigen Lösung
gegeben, wobei man das gewünschte Produkt als Kristalle erhält.
-
Die Benzyloxygruppe des ß-Phenylglycidinsäurederivats (II) wird in
eine Hydroxygruppe durch katalytische Reduktion während der erfindungsgemäßen Reaktion
umgewandelt.
-
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das gewünschte Produkt (I)
bequem aus den ß-Phenylglycidinsäurederivaten
mit einer hohen Ausbeute
von oberhalb 90 % hergestellt werden. Außerdem können die bei der Erfindung als
Iusgangsmaterial verwendeten B-Phenylglycidinsäuredorivate (II) in technischem Maßstab
hergestellt werden durch Reaktion von Benzaldehydderivaten, wie Piperonal- und Veratraldehyd
mit Estern der α -Chlorpropionsäure oder Chloressigsäure, wobei man die Ester
von ß-Phenylglycidinsäurederivaten erhält, und durch Hydrolysieron der letzteren
Verbindung. Daher ist das erfindungsgemäße Verfahren wirtschaftlich vorteilhaft.
-
Repräsentative Beispiele der gesäß der Erfindung gowünschten Produkte
sind die folgenden: α-Hydroxy-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, α-Hydroxy-α-mothyl-ß-(3,4-dimethoxyphonyl)-propionsäure,
α-Hydroxy-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure, α-Hydroxy-α-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure,
α-Hydroxy-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure und α-Hydroxy-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure.
-
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
-
Beispiel 1 7,38 g Natrium-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-glycidat werden
in 100 ml 98 %igem Methanol suspendiert. Zu der Suspension werden 0,7 g 5 %iges
Palladium auf Kohle hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird mit Wasserstoffgas bei
25
0C unter Atmosphärendruck und unter Rühren in Kontakt gebracht. Nach 30 Minuten
hört die Absorption des Wasserstoffgases auf, und die Reaktion ist beendet. Der
Katalysator wird von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat zur Trockne
eingeengt. Zu dem Rückstand wird eine kleine Menge Wasser hinzugefügt, und die wäßrige
Lösung wird durch Hinzufügen von Salzsäure angesäuert, wobei man 6,20 g (91,5% Ausbeute)
α-Hydroxy-ß-(3,4-dinethoxyphenyl)-propionsäure als Kristalle erhält, die bei
123 bis 124 0C schmelzen.
-
Beispiel 2 5,75 g Natrium-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-glycidat werden
in 80 ml 99 %igen Methanol suspendiert, und 0,5 g eines Raney-Nickelkatalysators
werden su der Suspension hinsugefügt. Das erhalten G.aisch wird mit Wasserstoffgas
unter Rühren in Kontakt gebracht bei 25 0C und unter Atmosphärendruck. Nach Beendigung
der Reaktion wird das Reaktionsgemisch nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel
1 behandelt, wobei man 4,88 g (93 % Ausbeute) α-Hydroxy-ß-(3,4-mothylendioxyphenyl)-propionsäure
erhält, die bei 95 bis 96 0C schmilzt.
-
Beispiel 3 5,20 g Natrium- a-metbyl-B-(3 ,4-dimethoxgphenyl)-glycidat
werden in 50 ml 95 %igen Methanol suspendiert, und es werden 0,5 g 5 %iges Palladium
auf Kohle zu der Suspension hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren
mit Wasserstoffgas bei 25 °C unter atmosphäriechem
Druck in Kontakt
gebracht. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch nach dem gleichen
Verfahren wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 4,37 g (91 % Ausbeute) α-Hydroxy-α-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure
erhält, die bei 120 bis 121 0C schmilzt.
-
Beispiel 4 22,1 g Natrium-ß-(3,4-dibenzyloxphenyl)-glycidat werden
in 203 ml 99 *igem Methanol suspendiert. Zu der Suspension werden 2,2 g 5 %iges
Palladium auf Kohle.hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren mit Wasserstoffgas
bei 25 °C unter atmosphärischem Druck in Kontakt gebracht. Nach 30 minuten hört
die Absorption des Wasserstoffgases auf und die Reaktion ist beendet.
-
Der Katalysator wird von dem Reaktionsgemisch abfiltriert , und das
Filtrat wird zur Trockne eingeengt.
-
Zu dem Rückstand werden 47 ml 95 %iges Äthanol hinzugefügt, wobei
man 10 g (82,0 % Ausbeute) Natrium- α-hydroxy-ß (3,4-dibydroxyphenyl)-propionat
als Kristalle erhält, die bei 226 bis 227 °G schmelzen. Das so erhaltene Produkt
wird mit Salzsäure behandelt, wobei man α-Hydroxyß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure
erhält, die bei 142 °C schmilzt.
-
Patentansprüche: