DE2047802A1 - Substd hydroxy crotonic acids - Google Patents

Substd hydroxy crotonic acids

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DE2047802A1 DE19702047802 DE2047802A DE2047802A1 DE 2047802 A1 DE2047802 A1 DE 2047802A1 DE 19702047802 DE19702047802 DE 19702047802 DE 2047802 A DE2047802 A DE 2047802A DE 2047802 A1 DE2047802 A1 DE 2047802A1
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Description

  • Neue Hydroxycrotonsäuren [3. Zusatz zum DBP........(Patentanmeldung P 19 57 750.5) und 2. Zusatz zur, DBP (Patentanmeldung der gleinchen Anmelderin vom selben Tag mit dem Titel "Neue Hydroxycrotonsäuren", interne Bezeichnung Case 5/475, 1. Zusatz zu P 19 57 750.5)].
  • Im DBP..........(Aktenzeichen P 19 57 750.5) und im DBP...........
  • (Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom selben Tag mit dem Titel "Neue Hydroxycrotonsäuren", interne Bezeichnung Case 5/475, 1. Zusatz zu P 19 57 750.5) werden neue Hydroxycrotonsäuren der allgemeinen Formel in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff--, Halogenatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie ihre beiden optisch aktiven Antipoden und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine antiphlogistische, analgetische und hustenstillende Wirksanikeit, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
  • Es wurde nun festgestellt, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyalkyl-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Cyan-, gegebenenfalls durch ethylreste substituierte Carbamoyl- Carbäthoxy-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppen, wobei einer der Reste R1 oder R2 auch ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom. darstellen kann, bedeuten, sowie ihre beiden optisch aktiven Antipoden und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen neben einer verlängernden Wirkung auf die Blutungszeit die gleichen wertvollen oben genannten pharmazeutischen Eigenschaften besitzen und sich nach dem gleichen Verfahren herstellen lassen.
  • Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie ihre beiden optisch aktiven Antipoden, deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der und und R2 wie oben definiert sind.
  • Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit komplexen Metallhydriden, z. B. mit Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder komplexen Alkoy-alutniniumhydriden wie zur, Beispiel Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat in einem jeweils geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Äther, Tetrahydrofuran, Methanol oder Wasser,und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -200 und +60°C.
  • Bewährt hat sich außerderi die Reduktion mit aktiviertem Aluminium oder Aluminiumamalgan in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, z.B. in feuchtem Äther, vorzugsweise bei Raumtetperatur, oder die Reduktion mit einem primären oder sekundären Alkohol in Gegenwart eines Alkoholats, z. B. von Aluminiumisopropylat in Gegenwart von Isopropanol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, wobei zweckmäßigerweise das gebildete Keton, z.B. Azeton, laufend aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert wird.
  • Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls anschließend nach üblichen Methoden in ihre beiden optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden, beispielsweise mittels fraktionierter Kristallisation ihres Salzes mit einer Hilfsbase, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation des (-)-Cinchonidin-Salzes in Aceton oder des (-)-a-Phenyläthylamin-Salzes in Wasser, und/oder in ihre Salze mit anorganischen Basen, z.B. mit Natriumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniak, oder organischen Pasten, z. B. mit Cyclohexylamin, Dimethylaminoäthanol, Diäthanolamin, Isobutylamin oder Morpholin, übergeführt werden.
  • Die verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II sind größtenteils neu und können nach literaturbekannten Verfahren, z. 3. durch Priedel-Craf%-Acylierung der entsprechenden Biphenyle mit Maleinsäureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid (siehe beispielsweise H. G0 Oddy, J. Armer. Chem. Soc. 45, 2156 (1923)) hergestellt werden0 Die hierfür benötigten entsprechenden substituierten Biphenyle sind zum größten Teil literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden substituierten Phenyldiazoni-ursalze mit Benzol in Gegenwart von Natronlauge bzw. Natriumacetat, wobei sich die Fluorbiphenyle auch durch thermische Zersetzung der entsprechenden Diphenyl-diazonium-tetrafluorboraten herstellen lassen.
  • Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich jedoch auch durch Kondensation von entsprechend substituierten Biphenylvethylketonen mit Glyoxy,lsäurehydrat in Gegenwart von Eisessig oder durch nachträgliche Einführung des gewünschten Substituenten in 3-[(4-Phenyl)-benzoyl]acrylsäure Herstellen.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre beiden optisch aktiven Antipoden und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen neben einer verlängernden Wirkung auf die Blutungszeit insbesondere eine antiphlogistische, analgetische und hustenstillende Wirkung, wobei je nach Substitution die eine oder andere Wirkung besonders ausgeprägt ist.
  • Die Prüfung auf antiphlogistische Wirkung erfolgt beispielsweise nach der von Hellebrecht (siehe Arzneimittelforschung 4, zu 607-614 (1954)) und von Winter et al. (siehe Proc. Soc. exp. Biol. Med.
  • 111, 544 - 547 (1962)), wobei die Auswertung nach der von Doepfner und Cerletti (siehe IntO Arch. Allergy a. appl. Immun.
  • 12, 89 - 97 (1958)) beschriebenen Methode erfolgt, die Prüfung auf hustenstillende Wirksamkeit nach der von R. Engelhorn und S. Püschmaun (siehe Arzneimittelforschung J1, 474-480 (1963)) und die Prüfung auf analgetische Wirksamkeit nach dervon Ohen und Beckmann (Sciencc 113, 631 (1951)) und die Prüfung auf die Verlängerung der Blutungszeit nach der von Duke (J. Amer. Med.
  • Assoc. 55,185 (1910)) beschriebenen Methode.
  • Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel A 4-Chlor-2-cyan-biphenyl 183,0 g (1,2 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzonitril werden mit 255 ml konzentrierter Salzsäure zu einem Brei verrieben und durch Zutropfen einer Lösung von 82,8 g (1,2 Mol) Natriumnitrit in 120 ml Wasser diazotiert. Zu der erhaltenen Diazoniumsalzlösung gibt man 3,76 1 Benzol, anschließend tropfenweise und unter Einhaltung einer Temperatur von 6-7°O eine Lösung von 58,3 g (1.46 Mol) Natriumhydroxid in 90 ml Wasser. Man rührt weitere 10 Stunden, wobei die Temperatur der Mischung auf 1000 ansteigen darf. Man filtriert, trennt die organische Phase ab und wäscht sie alkalifrei.
  • Man trocknet über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert den Rückstand (Kp.0,1: 141-145°C). Das Destillat erstarrt kristallin.
  • Ausbeute: 112 g Schmelzpunkt: 88-90°C 3-[4-(4-Chlor-2-cyanphenyl)-benzoil]acrylsäure Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 280,0 g (2,10 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 320 ml trockenem 1,2-Dichloräthan gibt man eine gepulverte Mischung von 110,0 g (0,52 Mol) 4-Chor-2-cyan-biphenyl und von 53,6 g (0,55 Mol) Maleinsäurean-Hydrid, wobei die Temperatur auf 25°C steigt. Nach Zugabe von weiteren 160 ml 1,2-Dichloräthan rührt man 6 Stunden bei Raumtemperatur und läßt anschließend 48 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß stehen. Zur Aufarbeitung rührt man in ein Gemisch von 500 g gestoßenem Eis und 500 ml konzentrierter Salzsäure ein, läßt 1 Stunde stehen, nutscht das Reaktionsprodukt ab und wäscht es gut mit Wasser aus. Die Säure ist für die weitere Umsetzung genügend rein.
  • Ausbeute: 162 g Schmelzpunkt: 208-210 0 Analog wurden folgende Verbindungen dargestellt: 3-[4-(4-Isobutyrylphenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 210-212°C (aus Essigsäureäthylester) 3-[4-(2-Nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 21200 (aus Äthanol) 3-[4-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure 3-[4-(2-Acetylaminophenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 174-175°C (aus Essigsäureäthylester) 3-[4-(4-Acetylaminophenyl)-benzoyl]acrylsäure Schemellzpunkt: 258-260°C 3-[4-(2-Cyanphenyl)-benzoyl]acrylsäure Schemellzpunkt: 213-214°C 3-[4-(4-Cyanphenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 218-219°C (aus Essigsäureäthylester) 3-[4-(2-Aminocarbonyl-phenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 214-215°C (aus Eisessig-Aceton) 3-[4-(4-Dimethylaminocarbonyl-phenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 187-188°C (aus Essigsäureäthylester-Methanol) 3-[4-(2-Carbäthoxyphenyl)-benzoyl]acrylsäure öl 3-[4-(2-Carbäthoxyphenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 183-184°C (aus Essigsäureäthylester) 3-[4-(2-Methylsulfonylphenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 205 -206°C (aus Äthanol) 3-[4-(3-Methylsulfonylphenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 181-182°C (aus Essigsäuremethylester) 3-[4-(4-Methylsulfonylphenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 21500 (aus Essigsäureäthyleaster) 3-[4-(4-Methoxylphenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 2200C (aus Eisessig) 3-[4-(2-Chlor-2-nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 220-222°C (aus Eisessig) 3-[4-(5-Chlor-2-acetylaminophenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 190-192°C (aus Essigester) 3eisil B 3-[4-(2-Nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure Zu 12 g (0,05 Mol) 2'-Nitro-4-acetyl-biphenyl (Schmp.: 108-110°C) in 50 ml Eisessig fügt man 4,5 g (0,05 Mol) Glyoxylsäurehydrat und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Anschließend setzt man das Erhitzen weitere 5 Stunden fort und fügt während dieser Zeit zweimal je 2 g Glyoxylsäurehydrat zu. Danach destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, rührt den verbleibenden Rückstand zuerst mit Wasser durch und nimmt ihn dann in Essigester auf. Aus dieser Lösung wird der Essigester abgedampft. Den erhaltenen Rückstand versetzt man dann mit wenig Essigester, wobei Kristallisation eintritt.
  • Ausbeute: 6,0 g Schmelzpunkt: 21200 Analog wurden folgende Verbindungen dargestellt: 3-[4-(2-Methoxylphenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 2200C (aus Eisessig) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 190-191°O (aus Essigester) 3-[4-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 220-222°C (aus Eisessig) 3-[4-(3-Nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure kristallisiert aus Eisessig mit 1 Molekül Kristall-Eisessig, Schmelzpunkt: 165-168°C Beispiel C 3-[4-(3-Nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure 16 g 3-(4-Phenyl-benzoylbacrylsäure löst man in 300 ml konzentrierter Schwefelsäure und tropft bei OOC unter Rühren 6 g Kaliumnitrat, gelöst in 60 ml konzentrierter Schwefelsäure, zu. Nach beendigter Zugabe rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, trägt dann das Reaktionsprodukt in Eiswasser ein und schüttelt mit Essigester aus. Die Essigesterlösung wird vom Lösungsmittel befreit und der verbleibende Rückstand mit 10%iger Natriumcarbonatlösung versetzt, wobei das Natriumsalz der Säure ausfällt, das man absaugt und mit Wasser nachwäscht.
  • Aus diesem so gereinigten Natriumsalz setzt man mittels Essigsäure die Säure frei.
  • Ausbeute: 6,0 g Schmelzpunkt: 21000 (aus Eis essig) Analog wurde folgende Verbindung hergestellt: 3-[4-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 193-194°C (aus Isopropanol) Beispiel D 4-Methylmercapto-biphenyl Die eiskalte Diazoniumsalzlösung, die man aus 212 g (1,25 Mol) 4-Aminobiphenyl,242 ml konzentrierter Salzsäure, 540 g Eis und der Lösung von 86 g (1,25 Mol) Natriumnitrit in 540 ml Wasser in üblicher Weise bereitet, wird in die auf 60-70°C vorgewärmte Lösung von 200 g (1,25 Mol) Kaliumäthylxanthogenat und 162 g (1,50 Mol) Natriumcarbonat in 1080 ml Wasser eingetropft. Anschließend erwärmt man 1 Stunde unter Rühren auf 60-70°C und läßt erkalten. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Schicht erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, ein rötlich-braunes öl (232 g) wird in 2 1 peroxidfreiem Dioxan gelöst, mit der Lösung von 280 g t7,0 Mol) Natriumhydroxid in 540 ml Wasser versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Dioxan wird abdestilliert, der Rückstand mit 1,5 1 Wasser verdünnt, wobei aus fallene Salze wieder in Lösung gehen. Man extrahiert erschöpfend mit Äther. Die Atherauszilge werden verworfen. Die wäßrig-alkalische Phase erwärmt man auf - 450C, worauf man unter Einhaltung dieser Temperatur 220 g ( 165 ml - 1,75 Mol) Dimethylsulfat zutropft. Anschließend kocht man 1 Stunde unter Rückfluß, läßt erkalten-, trennt die organische Schicht ab und zieht die wäßrige Phase erschöpfend mit Benzol aus. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand destilliert nun im Feinvakuum (Kp.0.5¹ 154-15800). Beim Stehen erstarrt das Destillat.
  • Ausbeute: 71,0 g Schmelzpunkt: 94-95°C.
  • 3-[4-(4-Methylmercaptophenyl)-benzoyl]acrylsäure Analog Beispiel A erhält man durch Umsetzung von 50,6 g (0,40 Mol) 4-Methylmercaptobiphenyl und 54,4 g (0,555 Mol) Maleinsäureanhydrid mit 298 g (2,14 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 300 ml trockenem 1,2-Dichloräthan nach Zersetzen mit Eis und Salzsäure 3- -(4-MethylmercaptophenYl)-benzoyg acrylsäure.
  • Ausbeute: 30 g Schmelzpunkt: 2140C (aus Äthanol) 3-[4-(4-Methylsulfinylphenyl)-benzoyl]acrylsäure 27,0 g (0,091 Mol) 3-[4-(4-Methylmercaptophenyl)-benzoyl]acrylsäure werden in einer Lösung von 3,64 g (0,091 Mol) Natriumhydroxid in 250 ml Wasser suspendiert. Unter Rühren tropft man bei 0°C eine Lösung von 20,3 g (0,095 Mol) Natriumperjodat in 250 ml Wasser zu, rührt dann 12 Stunden bei 0°C und weitere 72 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitrmg wäscht man die schwach alkalische Lösung mit Essigester und fällt das Reaktion produkt mit verdünnter salzsäure aus.
  • Ausbeute: 18 g Schmelzpuntk: 182-184°C Beispiel 1 4-[2'-Nitrobiphenylyl-(4)]-4-hydroxy-crotonsäure Eine Lösung von 2,9 g 3-[4-(2-Nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure in 25 ml Methanol wird durch Zugabe von 0,4 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser neutralisiert und anschließend portionsweise mit 0,7 g Natriumborhydrid versetzt. Nacb 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur trägt man die Lösung in Eiswasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Cyclohexylamin versetzt, wobei dae Cyclohexylaminsalz der Säure ausfällt, das aus Aceton/Äthanol umkristallisiert, bei 17900 unter Zersetzung schmilzt.
  • Ausbeute 2,0 g Schmelzpunkt der freien Säure: 14700 (aus Äthanol) Beispiel 2 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 48,0 g (0,154 Mol) 3-[4-(4-Chlor-2-cyanphenyl)-benzoyl]acrylsäure werden in 180 ml Wasser suspendiert und mit der Lösung von 8,65 g Kaliumhydroxid (0,154 Mol) in 90 ml Wasser neutralisiert. Bei O - 5°C gibt man 4,16 g (0,077 Mol) gaäumborhydrid hinzu und rührt bei dieser Temperatur bis eine klare, farblose Lösung entstanden ist. Man wäscht mit äther, säuert mit Ameisensäure vorwichtig an und eaugt das Reaktionsprodukt ab. Man löst in Essigester und versetzt mit Cyclohexylamin, fällt das Cyclohexylaminsalz mit Aceton aus und kristallisiert es aus Äthanol-Essigsäureethylester um.
  • Ausbeute: 2,5 g Schmelzpunkt: 188-189°C Beispiel 3 4-[4'-Methylmercaptobiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 40,0 g (0,134 Mol) 3-[4-(4-Mercaptophenyl)-benzoyl]-benzoyl]acrylsäure werden in 180 ml Wasser suspendiert, mit 7,50 g (0,134 Mol) Kaliumhydroxid, gelöst in 90 ml Wasser, neutralisiert und unter Eiskehlung mit 3,60 g (0,067 Mol) Kaliumborhydrid versetzt. Nach jeweils 2 Stunden gibt man abermals je 3,60 g Kaliumborhydrid zu und rührt anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die nunmehr farblose Lösung wird angesäuert und das Reaktionsprodukt in Essigester aufgenommen. Nach Waschen und Trocknen dampft man ein, nimmt den Rückstand in Aceton auf, filtriert über Kieselgel und dampft erneut ein. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Essigester unter Verwendung von Tierkohle erhält man 3,0 g Säure in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 185-186°C.
  • Schmelzpunkt des Morpholinsalzes: 161-162°C (aus Aceton) Beispiel 4 4-[4'-[(1-Hydroxy-2-methyl-1-propyl)-biphenylyl-(4)]}-4-hydroxyoroton säure Hergestellt unter Verwendung der doppelten molaren Menge Natriumborhydrid aus 3-[4-(4-Isobutyrylphenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 1860C (Zers.) guß Isopropanol) Beispiel 5 4-[4'-Nitro-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(4-Nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt der freien Säure: 2040C (Zers.) (aus Essigsäureäthylester) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 16800 (Zers.) (aus Xthanol) Beispiel 6 4-/E'-Chlor-4'-nitrobiphenylyl-(427-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(4-Chlor-4-nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 2.
  • Schmelzpunkt des Morpholinsalzes: 1361380C (aus Essigsäureäthylester) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 165-166° (Zers.) (aus Methanol-Essigsäureäthylester 1 s 9) Beispiel 7 4-ß2' -Acetylamino-bihenylyl- ( 4)7-4-hvdroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(2-Acetylamino-phenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 13000 (Zers.) (aus Aceton) Beispiel 8 4-[4'-Acetylamino-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(4-Acetylamino-phenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzest 188-189°C (aus Aceton) Beispiel 9 4-[2'-Cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(2-Cyanophenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 174,5 - 175,5°C (aus Methanol-Essigsäureäthylester) Beispiel 10 4-[4'-Cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(4-Cyanpühenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt des Morpholinsalzes: 159 - 1600C (aus Isopropanol-Essigsäureäthylester) Beispiel 11 4-ß2' -Aminocarbonyl-bihenylyl- ( 4)7-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(2-Aminocarbonyl-phenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt des Morpholinsalzes: 173 - 1740C (aus Aceton) Beispiel 12 4-[4'-Dimethylaminocarbonyl-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(4-Dimethylamino-carbonylphenyl)-benzoyl]-acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 205 - 206°C Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 182 - 18300 (aus Äthanol-.Essigsäureäthylester) Beispiel 13 4-[2'-Carbäthoxybiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(2-Carbäthoxyphenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 143-144°C (aus Aceton) Beispiel 14 4-[4'-Carbäthoxybiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(4-Carbäthoxyphenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 194 - 19500 (aus Essigsäureäthylester) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 177-178°C (aus Aceton) Beispiel 15 4-[4'-Methoxybiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(4-Methoxyphenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 187-189°C (aus Essigsäureäthylester) Schmelzpunkt des Morpholinsalzes: 129-130°O (aus Isopropanol) Beispiel 16 4-/T'-Methylsulfinylbiphenylyl-(4)7-4-hydroxycrotonSäure Hergestellt aus 3-[4-(4-Methylsulfinylphenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 2.
  • Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 161-162°C (aus Methanol-Essigsäureäthylester) Beispiel 17 4-[2'-Methylsulfonylbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(2-Methylsulfonylphenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • 0 Schmelzpunkt: 168 0 Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 165 - 7660C (aus Methanol-Essigsäureäthylester) Schmelzpunkt des Morpholinsalzes: 157-158°C (aus Methanol-EssigsäureäthyleBter) Beispiel 18 4-[3'-Methylsulfonylbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(3-Methylsulfonylphenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 145-146°C (aus Isopropanol-Petroläther) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 160-161°C (aus Aceton) Beispiel 19 4-[4'-Methylsulfonylbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(4-Methylsulfonylphenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 180 0C (aus Methanol-Essigsäureäthylester) Schmelzpunkt des Morpholinsalzes: 151-152°C (aus Methanol-Dioxan) Beispiel 20 4-/ luor-4'-nitrobiphenylyl-(4)7-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 155-156°C Schmelpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 187-188 0C (aus Aceton) Beispiel 21 4-[4'-Chlor-2'-nitrobiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 139-140°C (aus Isopropanol) Beispiel 22 4-[3'-Chlor-4'-methoxybiphenyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-benzoyl]acrylsäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 16200 (aus Essigester) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzest 17800 (aus Isopropanol-Äther) Beispiel 23 4-[3'-Nitrobiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 14,3 g (0,048 Mol) 3-[4-(3-Nitrophenyl)-benzoyl]acrylsäure und 9,8 g (0,048 Mol) Aluminiumisopropylat werden in 200 ml wasserfreiem Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird langsam ein Gemisch von Aceton und Isopropanol abdestilliert.
  • Nach mehrfachem Zusatz von Isopropanol zum Reaktionsgemisch läßt sich nach 9 1/2 Stunden kein Aceton mehr nachweisen. Das Gemisch wird anschließend im Vakuum weitgehend eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit Salzsäure angesäuert. Die freie Säure wird abgesaugt, gewaschen, getrocknet und in Essigester gelöst. Durch Zusatz- -der äquimolaren Menge Cyclohexylamin fällt man das Cyclohexylaminsalz aus, das nach den Umkristallisieren aus Isopropanol bei 175176OC schmilzt.
  • Ausbeute: 10,5 g Beispiel 24 4-[2'-Acetylamino-5'-chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(2-Acetylamino-5-chlor-phenyl)-benzoyl]-acrylsäure analog Beispiel 23.
  • Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 185-186°C (aus Aceton gefällt und mit Aceton ausgekocht).
  • Die neuen Verbindungen der Formel 1 lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Bei pharmazeutischen Zubereitungen mit &ntiphlogistischer Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 100 - 400 mg, vorzugsweise 150 - 300 mg, und die Tagesdosis 100 - 1 200 mg, vorzugsweise 200 - 600 mg, und mit hustenstillender Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 10 - 50 mg, vorzugsweise 25 mg, und die Tagesdosis 25 - 200 mg, vorzugsweise 75 mg. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen: Beispiel I Tabletten mit 200 mg 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusamensetzung: 1 Tablette enthält: 4-/4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)7-4-hydroxycrotonsäure 200,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 14%-igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obieges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 310 mg Stempel: 10 mm, flach Beispiel II Dragées mit 300 mg 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4 hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 300.0 mg Maisstärke 70,0 mg Gelatine 8,0 mg Talk 18,0 mg Magnesiumstearat 4,0 ma 400,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das eo erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 400 mg Stempel: 11 mm, gewölbt Beispiel III Gelatine-Kapseln rit 200 mg 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung; 1 Gelatine-Kapsel enthält: 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxy crotonsäure 200,0 mg Maisstärke 190,0 mg Aerosil 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellùngsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
  • Kapselinhalt: 400 mg Beispiel IV Suppositorien mit 300 mg 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsaure 300,0 mg Suppositorienr,asse (z.3. Witepsol W 45) 1450,0 mg 1750,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
  • Zäpfohengewicht: 1,75 g Beispiel V Ampullen mit 150 mg 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäur e Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 150,0 mg 150,0 mg 1 n-NaOH ad pH 9,0 q. s.
  • Dest. Wasser ad 3,0 ml Herstellungsverfahren: Die Substanz wird in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf pH 9 eingestellt und auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
  • Sterilfiltration: Membranfilter Abfüllung: in 3 ml-Ampullen Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C Beispiel VI Suspension mit 4,0 g 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 4,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,02 g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Aerosil 1,0 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 25,0 g Grapefruit-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: In dem auf 700C erwärmten Wasser wrden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
  • 5 ml Suspension enthalten 200 mg 4-/4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4 -4-hydroxycrotonsäure Beispiel VII Dragees mit 25,0 mg 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: -Chlor-2 cyanbiphenylyl-(4J-4-hydroxycrotonsäure 25,0 mg Milchzucker 55,0 mg Maisstärke 37,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8%igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 170 mg

Claims (13)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue Hydroxycrotonsäuren der allgemeinen Formel in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyalkyl-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Cyan-, gegebenenfalls durch Methylreste substituierte Carbamoyl-, Carbäthoxy-, Hydroxy-, Methoxy-, Xethylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppen, wobei einer der Reste R1 oder R2 auch ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen kann, bedeuten, ihre beiden optisch aktiven Antipoden und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  2. 2. 4-[2'-Nitrobiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.
  3. 3. 4-[4'-Chlor-2'-cyanbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxycrotonsäuren der allgemeinen Formel in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyalkyl-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Cyan-, gegebenenfalls durch Methylreste substituierte Carbamoyl-, Carbäthoxy-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppen, wobei einer der Reste R1 oder R2 auch ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen kann, bedeuten, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, das durch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, reduziert wird und gewünschtenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre beiden optisch aktiven Antipoden autgetrennt und/oder in ihr Salz mit einer organischen oder anorganischen Base überführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren geräß Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit komplexen Metallhydriden oder komplexen Alkoxyaluminiumhydriden bei Temperaturen zwischen -200 und 600C durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit aktiviertem Aluminium oder AluminiumamalganJ vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch S und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines Alkoholats, beispielsweise von Aluminiumisopropylat, mit einem primären oder sekundären Alkohol bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird und das gebildete Keton aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation entfernt wird.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mittels fraktionierter Kristallisation ihres Salzes mit einer optisch aktiven Base in ihre beiden optisch aktiven Antipoden aufgetrennt wird.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Base (-) -Cinchonidin oder (-) -a-Phenyläthylamin verwendet wird.
  11. 11. Pharmazeutische Zubereitungen mit analgetiacher, antiphlogistischer, hustenstillender Wirksamkeit und einer verlängernden Wirkung auf die Blutungezeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirksubstanz der allgemeinen Formel I neben einem inerten Trägerstoff.
  12. 12. Pharmazeutische Zubereitungen mit antiphlogistischer, analgetischer Wirksamkeit und einer verlängernden Wirkung auf die Blutungsseit gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß diese 100-400 mg, vorzugsweise 150-300 mg, einer Wirksubstanz der allgemeinen Formel I enthalten.
  13. 13. Pharmazeutische Zubereitungen mit hustenstillender Wirksaynkeit, gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß diese 10-50 mg, vorzugsweise 25 mg, einer Wirksubstanz der allgemeinen Formel I enthalten.
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