DE2045789A1 - Oxadiazolyl substituierte Nitroimi dazole - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Nitroimidazole, die durch 1,3,4-Oxadlazolinone der allgemeinen Formel

_n N

^ox^O

substituiert sind, in welcher

R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder 2'-Hydroxyäthyl und R¹ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten.

Diese neuartigen Verbindungen haben antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegen Streptorayces und - Salmonella. Die Verbindungen sind auch gegen Eimerla wirksam.

Die vorliegende Erfindung betrifft Nitroimidaaole, die durch Nitroimidazolyl-l,^,4-oxadiazolinon· substituiert

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Merck &■ Co., Inc. 13 140 Anlage zur Eingabe

vom 15. Dezenjber 1970

sind, Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der folgenden Formel

in welcher

E Wasserstoff, Niedrigalkyl oder 2'-Hydroxyäthyl und R' Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten. Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet einen Alkylrest mit

1-6 Kohlenstoffatomen.

Wenn R¹ Wasserstoff bedeutet, versteht es sich, dass die Verbindungen in der tautomeren Hydroxyform vorliegen können.

Das Tautomere hat die folgende Struktur:

II

Diese Verbindungen sind als antibakterielle Mittel verwendbar und zeigen besondere Wirksamkeit gegen Streptomyces pyogenea und Salmonella schottmuelleri. Die Verbindungen sind auch anticoccidielle Mittel, die gegen verschiedene Eimeria-Arten, z. B. E. tenella und E. brunetti, wirksam sind.

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Zu speziellen Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, gehören die folgenden:

2-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-methyl-5-nitroimidazol; 2-(5-Hydroxy-1,3,4—oxadiazol-2-yl)-1-äthyl-5-nitroimidazol; 2-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-propyl-5-nitroimidazol; 2-(5-Hydroxy-1,3,4~oxadiazol-2-yl)-1-(2'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol;

2-(4-Methyl-5-keto-1,3,4~oxadiazolin-2-yl)-1-methyl-5-nitroimidazol und

2-(4-lthyl-5-keto-1,3,4~oxadiazolin-2-yl)-1-metliyl-5-nitroimidazol.

Diese Verbindungen können nach, den folgenden Reaktionen hergestellt werden:

Alkylierung ν -OH

GOOMe

(B) Veresterung

C00-ni edrigalky1

(II)

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Wenn R Wasserstoff oder Medrigalkyl bedeutet gehören die Ausgangsverbindungen für die vorliegende Verbindung, nämlich 2-Hydroxymethyl-5-nitroimidazol, und 1-Medrigalkyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol, zum bekannten Stand der Technik. Die Verbindungen können nach der in der belgischen Patentschrift 68J 796 (erteilt am 9· Januar 1967) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.

Das gewählte 1-R-2-Hydroxymethyl-5-nitroimidazol (Verbindung A) wird dann unter Verwendung von beispielsweise Salpetersäure oder Kaliumpermanganat zu einem Alkalimetallsalz von 1-R-2-Carboxy-5-nitroimidazol (Verbindung B) oxidiert. Die Verbindung B wird dann auf dem Weg über die Bildung eines Säurechlorids und durch nachfolgende Behandlung mit einem niederen Alkohol zu einem Medrigalkylester (Verbindung C) verestert, und dieser wird dann mit überschüssigem Hydrazin unter Bildung von 1-R-2-Carbazoyl-5-nitro-imidazol (Verbindung D) umgesetzt. Die Verbindung D wird dann mit einem molaren tJberschuss an einem Gyclisierungsmittel unter Bildung des Oxadiazolon- oder Oxadiazolinon-Ringes umgesetzt. Allgemein gesagt, kann dieses Cyclisierungsmittel eine organische Ver-

ti

bindung sein, die einen Chlorcarbonylanteil, d. h. Cl-C-R, enthält, wobei R ein Rest, wie Chlor, Halogen, Äthoxy, Medrigalkoxy und dergleichen, sein kann. Der bevorzugte Reaktant ist Phosgen; Äthylchlorformiat kann ebenfalls verwendet werden. Diese Umsetzung findet in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Äthanol oder Diäthylen-glykoldimethyläther statt und führt zur Herstellung der gewünschten cyclischen Verbindung II, 2-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-R-5-nitroimidazol. Diese Verbindung kann dann isoliert oder zu 2-(4-R-5-Keto-1,3,4-oxadiazolinyl)-1-R-5-nitroimidazol

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N-alkyliert werden. Die Alkylierung kann durch Behandeln mit einem Alky!halogenid oder Alkylsulfonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkohol oder .Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base, wie KoCO-, NaH oder NaOH, während der gewünschten Zeitspanne "bewirkt werden.

Wenn E 2'-Hydroxyäthyl bedeutet, ist das Nitroimidazol Ausgangsmaterial 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazo!-2-carbonsäure-a-lacton,

dessen Herstellung in der USA-Patentschrift 3 390 150 beschrieben ist. Diese Verbindung wird mit überschüssigem Hydracin behandelt, um i-(2'-Hydroxyäthyl)-2-carbazoyl-5-nitroimidazol

CH₂CH₂OH

herzustellen. Diese Verbindung kann dann mit Phosgen gemäss

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der oben umrissenen Arbeitsweise behandelt werden.

Die hier beschriebenen Nitro-imidazol-Derivate weisen eine bedeutende antibakterielle Wirksamkeit gegen eine grosse Anzahl von Pathogenen auf. Sie sind als antimikrobielle Mittel nützlich, die das Wachstum von sowohl grampositiven als auch gramnegativen Pathogenen Bakterien wirksam inhibieren. Repräsentativ für solche Pathogene sind Streptomyces pyogenes und Salmonella schottmuelleri. So können mit 1,3,4-Oxadiazolinonen substituierte Nitroimidazole als antiseptische Mittel zur Entfernung von Organismen, die gegenüber diesen Mitteln empfindlich sind, von pharmazeutischen, zahnärztlichen und ärztlichen Geräten und von anderen Bereichen, die einer Infektion durch solche Organismen unterliegen, und zur Hemmung von schädlichem Bakterienwachstum in industriellen Anstrichfarben verwendet werden. In ähnlicher Weise können sie zum Abtrennen bestimmter Mikroorganismen aus Mikroorganismenmischungen verwendet werden. Sie sind bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich, die durch Bakterieninfektionen in Menschen und Tieren verursacht werden, und sind in dieser Hinsicht besonders wertvoll., da sie gegen viele Pathogenenstämme wirksam sind, welche gegenüber bislang erhältlichen Antibiotika resistent geworden sind.

Die Nitroimidazolverbindungen sind auch bei der Behandlung von Coccidiose, einer Geflügelkrankheit, nützlich. Coccidiose wird durch verschiedene Eimeria-Arten, wie E. brunetti und E. tenella verursacht.

Wenn die Nitroimidazole zum Bekämpfen von Bakterien in Menschen oder niedrigeren Warmblütern oder zum Behandeln von Coccidiose

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bei Federvieh verwendet werden, können sie oral in einer Dosierungsform, wie in Kapseln oder Tabletten, oder in einer flüssigen Lösung oder Suspension verabreicht werden. Diese Ansätze können unter Verwendung von Verdünnungsmitteln, Granulierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Bindemitteln, geschmackverlelhenden Mitteln und Überzugsmittel^ die dem Fachmann auf diesem speziellen Gebiet bekannt sind, hergestellt werden. Andererseits können sie auch parenteral durch Injektion in einem sterilen Träger verabreicht werden, und hierfür 1st die Verwendung eines Salzes, dass in dem flüssigen λ Träger löslich ist, nützlich-

Beispiel 1 *·■ ·«.

2-(5=Hydroxy-l,5,4-oxadiazol-2-yl)-1-methyl-5-nitroimidazol.

100 mg der Ausgangsverbindung 1-Methyl~2-hydroxyraethyl°5- nitroimidazol werden oxidiert, indem 400 ml konzentrierter

Schwefelsäure unter Rühren zugesetzt werden. Hiernach werden

140 ml 70£iger Salpetersäure zugefügt. Die Lösung wird 3 Tage lang auf 75 - 80° C erhitzt. Das Gemisch wird in Bis gegossen, und die Feststoffe werden filtriert. Nach den Waschen mit

Wasser und Trocknen erhält man 75 tal 1 «Methyl-2-carboxyl -5- |

nltroimldazol.

Diese Säure wird In Äthanol gelöst und auf 0° C abgekühlt. Sin 1 iN-Xquivalent von äthanolischem Kali ^hydroxid wird zugegeben. Das Gemisch wird bei 0 - 5° C gerührt. Das Kaliumsalzgemisch wird dann mit 91 al Dimethylsulfat und 0,4 ml Dimethylsulfoxid bei 6o° C eine Stunde lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert.

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Die nach dem Reinigen erhaltene Verbindung ist 1-Methyl-2-carboxymethyl=5-nitroimidazol.

4,22 β des oben genannten Beters werden in einer geringen Menge von Äthanol gelöst und nach mehreren Minuten mit 1 ml Hydracinhydrat versetzt. Bs fällt ein Produkt, aus, das dann abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen wird. Das erhaltene rohe Produkt (3,99 g) wird in reinem Oioxan gelöst. Phosgen wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur durch die Lösung geperlt. Nach 20 Minuten der Phosgenreaktion tritt ein Niederschlag auf. Am Ende der Reaktionsdauer wird das Gemisch filtriert und mit Dloxan und Petroläthor gewaschen. Man erhält 2,91 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 267 - 270° C (unter Zersetzung). Das Produkt wird als 2-(5=Hydroxy-l,2,4-oxadiazol-2»yl)-l-methyl~5«>nitroiniidazol identifiziert.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise können 2-(5-Hydroxyl,2»4-oxadiazol-2~yl}-.l»äthyl-5-nitroimidazol und 2-(5-Kydroxy~ l»2>4°oxadiazol°2=y!)-l=propyl~5-nitroimidazoi aus den Ausgangsverbindungen 1-Äthyl-k-hydroxymethyl-S-nitroimidazol bzw. l°Propyl=2-hydroxymethyl-5=nitroimidazol hergestellt werden.

Beispiel 2

2-(4-Methyl-5-keto-l,2,4«oxadiazolin-2~yl)~l-methyl-5-nitroimidazol.

Von den in Beispiel 1 erhaltenen Produkt werden 0,50 g in Äthanol gelöst und mit 0,50 ml Methyljodid versetzt. Das

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Reaktionsgemisch wird auf 80 ⁰C erhitzt und 24 Stunden lang stehen gelassen. Weitere 0,50 ml Methyljodid werden zugefügt, und das Sieden unter Rückfluss wird 24 Stunden lang fortgesetzt. Dann wird das Reaktionsgeraisoh in Vakuum eingeengt und mit verdünnter, wässriger NaHC0,-LÖ8ung behandelt, und der zurückbleibende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt. Das Produkt wird als 2-(4-Methyl-5-keto-l,3,4-oxadiazolin-2-yl) 1 -raethyl~5-nitroimidazol identifiziert.

Die entsprechend substituierten Äthyl» und Propyl-Derivate der oben genannten Verbindung können dadurch hergestellt werden, dass Äthyljodid bzw. Propyljodid bei dem oben beschriebenen Verfahren verwendet wird. Die erhaltenen Produkte sind 2-{4-Xthyl-5-keto-l,3» 4-oxadiazolin«2-yl)-1-methyl-5-nitroimidazol bzw. 2-(4-Propyl-5-keto-l,3,4-oxadiazolin-2-yl)-l-methyl-5-nitroimidazol·

Beispiel 3

2-(5-Hydroxy-l,;?,4-oxadiazol-2-yl)-l-(2^f-hydroxyäthyl)-5" nltroimidazol.

150 mg des Ausgangsmaterials, 1«(2*-Hydroxyäthyl)-5-nitroiraidazol-2-carbonsäure-a-lacton werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 150 mg Hydrazinhydrat versetzt, und das Reaktionsgemische wird 1 stunde lang unter Rückfluss gekooht. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1-(2'-Hydroxyäthyl)-2-oarbaxoyl-5-nltroimidazol· Dieses Material wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

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Merck & Co., Inc.

Dieses Hydroxid (1,5 g) wird dann nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 unter Anwendung der dort umrissenen Verfahren so lange behandelt, bis man das Produkt 2-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(2'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol erhalten hat.

Beispiel 4

2-(4-Methyl-5-keto-1,3,4-oxadiazolin-2-yl)-1-(2' -hydroxyäthyl) -5-nitroimidazol.

Das Endprodukt des Beispiels 3, 2-(5-Hydroxy-1,3j4—oxadiazolyl-2)-1-(2'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol (0,5 g) wird 48 Stunden lang bei 80° C bei 1,0 ml Methyljodid in 20 ml Äthanol behandelt. Das Heaktionsgemisch wird dann zur Isolierung des gewünschten Produktes, 2-(4—Methyl-5-keto-1,3j4-oxadiazolin-2-yl)-1-(2'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol behandelt.

Wenn man bei dem oben beschriebenen Verfahren Ä'thyljodid und Butyljodid verwendet, bilden sich 2-(4—Äthyl-5-keto-1,3»4-oxadiazolin-2-yl)-1-(2'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol bzw. 2-(4-Butyl-5-keto-1,3,4-oxadiazolin-2-yl)-1-(2'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

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Claims (8)

M- 2UA5789 Pat entansprüche

1. Nitroimidazole der Formel:

in der R Wasserstoff, Niedrigalkyl, oder 2'-Hydroxyäthyl und E¹ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl und R' Wasserstoff "bedeutet.

3· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R' Methyl bedeuten.

4-. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl und R¹ Äthyl bedeuten.

5· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R 2'-Hydroxyäthyl und R' Wasserstoff bedeuten.

6. Verfahren zum Herstellen von Mtroimidazolen der Formel

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in der R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder 2'-Hydroxyäthyl und R¹ Wasserstoff oder Nledrigalkyl bedeuten» dadurch gekenn· zeichnet, dass man ein Nitroimidazol der Formel:

P mit Phosgen kondensiert und dann, wenn R' Niedrigalkyl bedeutet, N-alkyllert.

7. Verfahren naoh Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man einen molaren Überschuss von Phosgen verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, kass man die Kondensation in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Xthanol oder Diäthylenglykol-dimethyläther, ausführt.

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