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Neue basisch substituierte tertiäre Butanole [2. Zusatz zum DBP................(Patentanmeldung
P 19 51 614.4) und 1. Zusatz zum DBP............(Patentanmeldung der gleichen Anmelderin
vom selben ag mit dem Titel Neue basisch substituierte tertiäre Butanole", interne
Bezeichnung Case 5/479, 1. Zusatz zu P 19 51 614.4.
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Im DBP...............(Patentanmeldung P P 19 51 614.4 und im 1. Zusatz
zum DBP.........(Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom selben Tag mit dem
Titel "Neue basisch substituierte tertiäre Butanole", interne Bezeichnung Case 5/479,
1. Zusatz zu P 19 51 614.4) werden neue basisch substituierte tertiäre Butanole
der allgemeinen Formel
in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, IR1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte
Alkyl-, Alkenyl-, Dialkylaminoalkyl-l, Cycloalkyl-, Phenyl, Aralkyl- oder Adamantylreate,
wobei einer der Reste R2 oder R3 auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, oder
zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl-
oder niedere Alkylreste substituierten ,Pyrrolidin- Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-,
Hexamethylenimn-oder Camphidinring und R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-,
Oycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Norbornyl-, Phenyl-, Aralkyl-, baphthyl-, Pyridyl-oder
Thienylrest, einen durch Hydroxy- oder niedere Alkylgruppen substituierten Cycloalkylrest
oder einen durch Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Phenyl-,
Phenoxygruppen, durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest bedeuten,
sowie deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
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Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1 und deren Säureadditionssalze
besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sedative, antiemetische
und ulcus-hemmende Wirkann, außerdem weisen einige Verbindungen auch erregende Eigenschaften
auf.
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Es wurde nun festgestellt, daß sich die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen: a) Zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 keinen Alkenylrest und R4
keinen Cycloalkenylrest darstellen: Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
in der R1, R2 und R3 mit Ausnahme des Alkenylrestes und R4 mit Ausnahme des Cycloalkenylrestes
wie oben definiert sind.
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Die Halogenierung wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B.
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die Chlorierung mit Chlor, Sulfurylchlorid oder Phenylfodidchlorid,
und die Bromierung mit Brom, 3romjod oder Pyridiniumperbromid, vorzugsweise in einem
Lösungsmittel, z.B. in 50 - 100%iger Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Schwefelkohlenstoff, Äther oder Dioxan, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen
0° und 500C durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II, die
als Base oder auch als Salz, z.B. als Mono-, Di-, oder Trihydrochlorid eingesetzt
werden kann, werden zweckmäßigerweise 1 oder 2 lole eines Halogenierungsmittels
oder ein geringer Überschuß hiervon verwendet. Das bei der Reaktion entstandene
halogenwasserstoffsaure Salz der haloge nierten Verbindung kann als solches direkt
isoliert werden, es kann aber auch nach Ublichen Methoden in die Base nberfahrt
werden.
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b) Durch Entacylierung einer Verbindung der allgemeinen Ponnel
in der Hal, R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und Ac einen beliebigen
Acylrest, z. B. den Acetylrest, darstellt.
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Die Abspaltung eines Acylrestes erfolgt vorzugsweise mittels alkalischer
Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalihydroxids wie Natriumhydroxid1
in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Wasser oder Methanolßund bei Temperaturen
bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
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c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom keinen cyclischen Rest bedeuten: Alkylierung
einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Hal, R1, R2 mit Ausnahme von Wasserstoff und R4 mit Ausnahme
des Pyridylrestes wie eingangs definiert sind, -it einer Verbindung der allgemeinen
Formel R3 - y in der R3 wie oben definiert ist und Y ein Chlor-, Brom oder Jodatom
darstellt.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen
Base wie einem Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder Alkalihydrid, einer organischen
tertiären Base wie Triäthylamin oder in Gegenwart einer metallorganischen Verbindung,
z. B. von Lithiumnaphthyl, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in äthanol,
Benzol oder Tetrahydrofuran, und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels.
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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen
oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionesalze
überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefolsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Mibhsäure, Zitronensäure, Weinsäure,
Maleinsaure und Oxalsäure als geeignet erwiesen.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
II lassen sich beispielsweise durch Grignard-Reaktion aus den entsprechenden Butyrophenonen
oder aus einem entsprechenden Keton der allgemeinen Formel
in der R1 und R4 wie eingangs definiert sind, herstellen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich z. 3.
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durch Grignard-Reaktion aus den entsprechenden Butyrophenonen oder
aus einem entsprechenden Keton der allgemeinen Formel
in der R1, R4, Ac und Hal wie eingangs definiert sind, herstellen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IVden vorzugsweise nach dem
Verfahren des D3P. .(Aktenzeichen P 19 51 614.4) hergestellt.
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Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische
Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere eine sedatiçe, antiemetische und ulcushemmende
Wirkung, außerdem besitzen einige Verbindungen auch erregende Eigenschaften.
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Die sedierende und erregende Wirkung wurde beispielsweise durch Messung
der Spontan-Motilität an Mäusen nach der Methode von H. Friebel, S. Sommer und K.8.
Varadan (Arsneimittelforschung 9, 126 (1959)), die ulcus-hemmende Wirkung nach der
Methode von K. Tagaki und S. Okabe (Jap. J. Pharmac. 18, 9-18 (1968)) und die antiemetische
Wirkung an Hunden nach der Methode von H. L.
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Borison und S.C. Wang (Pharmacol, Rev. i, 195 (1953)) bestimmt.
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Erregend wirken insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, die eine N-Methylpiperazino-Gruppe aufweisen.
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Besonders gut sedierend und ulcus-hemmend wirken die Pyrrolidino-,
Piperidino- und Hexamethylenimino-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R4 einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-oder Cycloalkylrest bedeutet.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-(3piperidino-propyl)-benzylalkohol
10 g 4-Amino-a-cyclohexyl-«-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol werden in 150 ml
Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man langsam und unter Rühren 10,1 g Brom.
Es bildet sich eine Trübung.
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Nach Zugabe von 50 ml Äthanol entsteht eine klare Lösung. Diese Lösung
wird in eine Eis-Natronlauge-Mischung eingerührt, wobei man darauf achtet, daß der
pH-Wert immer alkalisch bleibt. Nun wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phase
mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der verbleibende
Rückstand wird mit Petroläther, der etwas Äthanol enthält,
verrieben,
das auskristallisierte Produkt abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und einmal aus
Äthanol umkristallisiert.
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Schmelzpunkt: 121 - 124°C Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 139 - 141°C
(Zers.) Schmelzpunkt des p-Toluolßulfonats: 127,5 - 129,500 (Zers.) BeisPiel 2 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
Ig 4-Amino-3-brom-a-cyclohexyl-a-( 3-piperidino-propyl) -benzylalkohol wird in 40
ml Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren 0,49 g Brom, gelöst
in 5 ml Essigsäure. Nach der Zugabe wird noch 1 Stunde gerührt und dann in eine
Eis-Natronlauge-Mischung eingerührt, wobei man darauf achtet, daß der E-Wert immer
alkalisch bleibt. Nun wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phase mit Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Petroläther,
der etwas Äthanol enthält, verrieben, das auskristallisierte Produkt abgesaugt,
mit Petroläther gewaschen und einmal aus Xthanol umkristallisiert.
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Schmelzpunkt: 121 - 1240C Beispiel 3 4-Amino-3-brom-α-brom-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
10 g 4-Amino-a-cyclohexyl-«-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol werden in 150 ml
Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 1500 unter Rühren langsam eine
Lösung von 5,05 g Brom in 50 ml Essigsäure. Diese Lösung wird in eine Mischung aus
Eis und 10 n Natronlauge eingerührt, wobei man darauf achtet, daß der pH-Wert immer
alkalisch bleibt.
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Jun wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phase mit Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über 400
g basisches Aluminiumoxid (Woelm, Aktivitätsstufe 1) chromatographiert.
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Als Elutionsmittel dient Chloroform, dem steigende Mengen Essigester
zugefügt werden bis zu einem Verhältnis von t s 1. Die substanzhaltigFraktionen
werden vereinigt, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Petroläther/thanol
kristallisiert.
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Schmelzpunkt: 137 - 1390C Beispiel 4 4-Aminlo-α-cyclohexyl-3,5-dichlor-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
25 g 4-Amino-a-cyclohexyl-a-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol werden in 250 ml
Essigsäure gelöst. Hierzu gibt man 25 g Natriumacetat und unter Rühren in einem
Guß eine Lösung von 9,75 g Chlor in 150 ml Essigsäure. Nach der Zugabe wird in eine
Mischung aus Eis und 10 n Natronlauge eingerührt, wobei man darauf achtet,daß der
pH-Wert immer alkalisch bleibt. Nun wird mit Chloroform extrahiert, die Culoroform-Phased
mit Natriumbisulfit-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über 300 g Kieselgel chromat ographiert.
Als Elutionsmittel dient Essigester. Die substan haltigen Fraktionen werden vereinigt,
im Vakuum zur Trockene eingedampft, in Aceton gelöst und mit wenig Aktivkohle gekocht,
filtriert,wieder im Vakuum zur Trockene eingedampft und aus Xthanol kristallisiert.
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Schmelzpunkt: 143 - 1450C
Beispiel 5 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dichlor-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
4g 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
werden in 100 ml. Essigsäure gelöst. Unter Rühren gibt man hierzu in einem Guß eine
Lösung von 0,8 g Chlor in 20 ml Essigsäure, rührt noch 1 Stunde und rührt dann in
eine Mischung von Eis und 10 n Natronlauge, wobei man darauf achtet, daß der pH-Wert
immer alkalisch bleibt. Nun wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phase
mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird über 40g Kieselgel chromatographiert. Als Blutionsmittel dient Essigester.
Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum zur Trockene eingedampft
und aus Petroläther/Äthanol kristallisiert.
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8chmelzpunkt: 143 - 1450C Beispiel 6 4-Amino-3-brom-5-chlor-a-cyclohexyl-«-
( 3-piperidino-propyl) -benzylalkohol 5g 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
werden in 100 ml Essigsäure gelöst. Unter Rühren gibt man hierzu in einem Guß eine
Lösung von ig Chlor in 20 ml Essigsäure, rührt noch 1 Stunde und gießt in eine Mischung
von Eis und überschüssiger 10 n Natronlauge. Diese Mischung wird mit Chloroform
extrahiert, die Chloroform-Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der RUckstand wird über 50g Kieselgel chromatographiert. Die
substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingedampft
und aus Petroläther/Äthanol kristallisiert.
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Schmelzpunkt: 137 - 13900 Schmelzpunkt des Hy7drochlorids: 139 - 141°C
(Zers.) Beispiel 7 4-Amino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 137 - 139°C Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl--α-(3-piperidinopropyl)-benzylalkohol
und Brom analog Beispiel 2.
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Beispiel 8 4-Amino-a-cyclohevyl-3.5-dibrom-a-(3-pyrrolidino-propzl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 186.5 - 18800 Hergestellt aus 4-Amino-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
und Broi analog Beispiel 1.
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Beispiel 9 4-Amino-3-broni-a-cyolohexyl-«- ( 3-pyrrolidino-propvl)
-benzylalkohol Schmelzpunkt: 153 - 15500 Hergestellt aus 4-Amino-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
und Broi analog Beispiel 3.
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Beispiel 10 4-'Amino-3-chlor-a-cyclohexyl-a-(3-pyrrolidino-propyl)
-benzylalkohol o Schmelzpunkts 144 - 146 C Hergestellt aus 4-Amino-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)
benzylallohol und Chlor analog Beispiel 4.
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Beispiel 11 4-Amino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 167 - 169°C Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidinopropyl)-benzylalkohol
und Chlor analog Beispiel 6.
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Beispiel 12 4-Amino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-hexamethyleniminopropyl)
-benzylalkohol Schmelzpunkt: 135 - 13600 Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-hexamethylen
imino-propyl)-benzylalkohol und Brom analog Beispiel 2.
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Beispiel 13 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dichlor-α-(3-hexamethylenimino-propyl)
benzylalkohol ßchmelzpunkt: 138 - 139,5°C Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-hexamethylenimino-propyl)-benylalkohol
und Chlor analog Beispiel 5.
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Beispiel 14 4-Amino-3-brom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 121 - 123°C Hergestellt aus 4-Amino-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-piperidino
propyl)-benzylalkohol uni Brom analog Beispiel 3.
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Beispiel 15 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-piperidino-prop
benzylalkohol Schmelzpunkt: 124,5 - 12600 Hergestellt aus 4-Amino-a-(4-fluor-phenyl)-a-(3-piperidino
propyl)-benzylalkohol und Brom analog Beispiel 1.
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Beispiel 16 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 150 - 151,50C Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
und Brom analog Beispiel 2.
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Beispiel 17 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-hexamethyleniminopropl)
-benzylalkohol Schmelzpunkt: 127,5 - 12900 Hergestellt aus 4-Amino-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-hexamethylenimino-propyl)-benzylalkohol
analog Beispiel 1.
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Beispiel 18 4-Amino-a-eyclohexyl-a-(3-diäthylamino-proDyl)-3.5-dichlorbenzylalkohol
Schmelzpunkt: 85 - 860C Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-diäthylaminopropyl)-benzylalkohol
analog Beispiel 5.
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Beispiel 19 4-Amino-a-(3-äthylamino-»rons a-cyclohexyl-3.5-dibrombenzylalkohol
Schmelzpunkt: 131 - 133°C Hergestellt aus 4-Amino-a-(3-äthylamino-propyl) -a-cyclohexylbenzylalkohol
und Brom analog Beispiel 1.
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Beispiel 20 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5 dibrom-α-[3-(4-hexamethylen-propyl)-propy-7-benzylalkoho1
o Schmelzpunkt: 161,5 - 163 C Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-[3-(4-hydroxy
piperidino)-propyl]-benzylalkohol und Brom analog Beispiel 2.
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Beispiel 21 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 145 - 1470C Hergestellt aus 4-Amino-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
und Brom analog Beispiel 3.
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Beispiel 22 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-[3-(4-methyl-piperidino)-propyl]-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 153 - 15500 Hergestellt aus 4-Amino-α-cyclohexyl-α-[3-(4-methyl-piperidino
propyy -benzylalkohol und Brom analog Beispiel 3.
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Beispiel 23 4-Amino-3-brotn-a-phenyl-a-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
o Schmelzpunkt: 109 - 111 C Hergestellt aus 4-Amino-α-phenyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)
benzylalkohol und Brom analog Beispiel 3.
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Beispiel 24 4-Amino-3-brom-α-cyclopentyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 136 - 137 C Hergestellt aus 4-Amino-α-cyclopentyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)
benzylalkohol analog Beispiel 3.
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Beispiel 25 4-Aino-3-chlor-a-cyclohexyl-a-(3-pieridino-rroyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 123 - 12600 Hergestellt aus 4-Amino-a-cyclohexyl-a-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
und Chlor analog Beispiel 4.
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Beispiel 26 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5 dibrom-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
Eine Mischung aus 1 g 4-Acetamino-a-cyclohexyl-3,5-dibrom-a-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol,
50 ml Methanol und 25 ml 10 n Natronlauge wird 20 Stunden lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser verdünnt und mit Chloroform
extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
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Schmelzpunkt: 121 - 124°C Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 139 - 141°C
(Zers.) Schmelzpunkt des p-Toluolsulfonats: 127,5 - 129,5°C Beispiel 27 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
Eine Mischung aus 6,2 g 4-Acetamino-3-brom-a-cyclohexyl-a-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol,
260 ml Methanol und 130 ml
10 n Natronlauge wird 4 Stunden lang
auf Rückfluß-Temperatur erhitzt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser verdünnt,
das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
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Schmelzpunkt: 137 - 7390C Beispiel 28 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 123 - 12600 Hergestallt aus 4-Acetamino-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-piperidinopropyl)-benzylalkohol
analog Beispiel 27.
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Beispiel 29 4-Aynino-a-cyclohexyl-3 5-dichlor-a-( 3-piperidino-propyl)
-benzylalkohol Schmelzpunkt: 143 - 1450C Hergestellt aus 4-Acetamino-α-cyclohexyl-3,5-diohler-α-(3-piperidino-propyl)-be.nzylalkohol
analog Beispiel 26.
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Beispiel 30 4-Amino-3-brom-5-chlor-α-cyclobexyl-α(3-piperidipo-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt:
137 - 139°C Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 139 - 1410C Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α
(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26.
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Beispiel 31 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 186,5 - 18800 Hergestellt aus 4-Acetamino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
analog Beispiel 26.
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Beispiel 32 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkts 153 - 15500 Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidinopropyl)-benzylalkohol
analog Beispiel 27.
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Beispiel 33 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 144 - 146°C Hergestellt aus 4-Acetamino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidinopropyl)-benzylalkohol
analog Beispiel 27.
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Beispiel 34 4-Amino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 167 - 16900 Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
analog Beispiel 26.
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Beispiel 35 4-Amino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-hexamethyleniminopropyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 135 - 1360C Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-5-chlor-a-cyclohexyl-a-(3-hexamethylenimino-propyl)-benzylalkohol
analog Beispiel 26.
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Beispiel 36 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dichlor-α-(hexamethylenimino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 138 - 139,500 Hergestellt aus 4-Acetamino-α-cyclohexyl-3,5-dichlor-α-(hexa
methylenimino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26,
Beispiel
37 4-Amino-3-brom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 121 - 12300 Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol
analog Beispiel 27.
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Beispiel 38 4-Aniino-3 5-dibrom-a-(4-fluor-phenyl)-a-(3-piperidino-propyl)
benzylalkohol Schmelzpunkt: 124,5 - 12600 Hergestellt aus 4-Acetamino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α
(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26.
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Beispiel 39 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-pyrrolidino-propyl)
benzylalkohol Schmelzpunkt: 150 - 151,5°C Hergestellt aus 4-Acetamino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α
(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26.
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Beispiel 40 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-hexamethyleniminopropyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 127,5 - 12900 Hergestellt aus 4-Acetamino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α
(3-hexamethylenimino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26.
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BeisPiel 41 4-Amino-a-cyclohexyl-a-(3-diäthylamino-propyl)-3 5-dichlor-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 85 - 860C Hergestellt aus 4-Acetamino-α-cyclohexyl-α-(3-diäthylamino-propyl)-3,5-diehlor-benzylalkohol
analog Beispiel 26.
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Beispiel 42 4-Amino-α-(3-äthylamino-propyl)-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 131 - 13300 Hergestellt aus 4-Acetamino-α-(3-äthylamino-propyl)-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-benzylalkohol
analog Beispiel 26.
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Beispiel 43 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-[3-(4-hydroxy-piperidino)-prop,yl7-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 161,5 - 16300 Hergestellt aus 4-Acetamino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-[3-(4-hydroxy-piperidino)-propyl]-benzylalkohol
analog Beispiel 26.
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Beispiel 44 4-Amino-3-brom-α-cycloheptyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 145 - 14700 Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-α-cycloheptyl-α-(3-pyrrolidinopropyl)-benzylalkohol
analog Beispiel 27.
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Beispiel 45 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-[3-(4-methyl-piperidino)-propyl]-benzylalkohol
0 Schmelzpunkt: 153 - 155 C Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-α-cyclohexyl-α-[3-(4-methyl
piperidino)-propyl]-benzylalkohol analog Beispiel 27.
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Beispiel 46 4-Amino-3-brom-α-phenyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylelkohol
Schmelzpunkt: 109 - 111°C Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-α-phenyl-α-(3-dipropylaminopropyl)-benzylalkohol
analog Beispiel 27.
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Beispiel 47 4-Amino-3-brom-a-csclopenty (3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 136 - 137 0c Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-a-cyclopentyl-a-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol
analog Beispiel 27.
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Beispiel 48 4-Amino-cyclohexyl-α-(3-dipropylamino-propyl)-3,5-dibrombenzylalkohol
448 mg 4-Amino-a-(3-äthylamino-propyl)-«-cyclohexvl-395-dibrom benzylalkohol werden
in 15 ml Äthanol gelöst. Hierzu gibt man 156 mg Äthyljodid und 212 mg Natriumcarbonat
und erhitzt die Mischung 4 Stunden lang auf Rückflußte-peratur Dann wird auf Raumtemperatur
abgekühlt, vom Ausgefallenen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene
gebracht. Der Rückstand wird Uber 30 g Kieselgel chromatographiert, wobei ein Benzol-Aceton-Gemisch
(1:1) als Elutionsmittel dient. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt,
im Vakuum zur Trockene eingedampft und aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert.
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Schmelzpunkt: 85 - 860 C
Beispiel 49 4-Amino-cyclohexyl-α-(3-diäthylmino-propyl)-3,5-dibrom-benzylalkohol
448 mg 4-Amino-a-(3-äthylamino-propyl)-«-cyclohexyl-325-dibrom benzylalkohol werden
in 15 ml absolutem Benzol gelöst. Hierzu gibt man 156 mg Äthyljodid und 1Q1 mg Triäthylamin
und erhitzt die Mischung 12 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Dann wird auf Raumtemperatur
abgekühlt, der Festkörper abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht.
Der Rückstand wird über 30 g Kieselgel ohromatographiert, wobei ein Benzol-Aceton-Gemisch
(1:1) als Elutionsmittel dient. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt,
im Vakuum zur Trockne eingedampft und aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert.
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Schmelzpunkt: 85 - 860C Beispiel 50 4-Amino-a-c,xclohes ,5-dibrom-a-(3-dipro»ylamino-pronyl)-benzylalkohol
104 mg Lithium-Draht und 900 mg Naphthalin werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran
suspendiert und unter Rühren 3 Stunden auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Hierzu gibt
man 4,6 g 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-(3-propylamino-propyl)-benzylalkohol
in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran und anschließend 12 g n-Propylbromid und hält
die Mischung weitere 48 Stunden auf Rückfluß-Temperatur. Man kühlt auf Raumtemperatur
ab, verdünnt mit 50 ml Methanol und engt im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand
wird in wenig Benzol aufgenommen und die ungelösten Anteile werden abfiltriert.
Die benzolische Lösung wird über 80g Kieselgel chromatographiert, wobei Chloroform/Essigester
= 1/1 als Elutionsmittel verwendet wird. Die substanzhaltigen Fraktionen werden
vereinigt,
zur Trockne eingedampft und aus Äthanol/Wasser kristallisiert.
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Schmelzpunkt: 105 - 1070C Beispiel 51 4-Amino-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-(3-propylamino-propyl)-benzylalkohol
4,6g 4-Amino-a-cyclohexyl-3,5-dibrom-a-(3-propylamino-propyl benzylalkohol werden
in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst.
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Hierzu gibt man unter Rühren 720 mg Natriumhydrid-Ol-Suspension (50%ig)
und erhitzt 1 Stunde lang auf Rückfluß-Temperatur. Hierzu gibt man anschließend
12 g n-Propylbromid und erhitzt weitere 12 Stunden auf Rückfluß-Temperatur. Nach
dieser Zeit kühlt man auf Raumtemperatur ab und arbeitet analog Beispiel 50 auf.
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Schmelzpunkt: 105 - 1070C Beispiel 52 4-Amino-3,5-dibrom-alpha;-(3-dipropylamino-propyl)-α(4-fluor-phenyl)-benzylalkohol
di, Strukturbeweis durch I.R-, UV-, NMR-3pektren Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α
(3-propylamino-propyl)-benzylalkohol und Propylbromid analog den Beispielen 50 und
51.
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Beispiel 53 4-Amino-3,5-dibrom-α-(3-dipropylamino-propyl)-α-(4-fluor-phenyl)-benzylalkohol
b1, Strukturbeweis durch I.R-, UV-, NMR-Spektren Hergestgellt aus 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-propylamino-propyl)-benzylalkohol
und Propyljodid analog den Beispielen 48 und 49.
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Beispiel 54 4-Amino-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-[3-(N-methyl-äthylamino)-propyl7-benzylalkohol
Schmelzpunkt: 135 - 13600 Hergestellt aus 4-Amino-α-(3-äthylamino-propyl)-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-benzylalkohol
und Methyljodid analog den Beispielen 48 und 49.
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Die neuen Verbindungen der Formel 1 lassen sich zur pharm.azeutischen
Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, gegebenenfalls in
Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 10
- 40 mg vorzugsweise 15 - 20 mg, und die Tagesdosis 10 - 120 mg, vorzugsweise 20
-80 mg.