PL84543B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, zasadowo podstawionych trzeciorze¬ dowych butanoli o wzorze ogólnym 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, R^ oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 i R3 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja proste lub rozgale¬ zione grupy alkilowe, alkenylowe, dwualkiloami- noalkilowe, cykloalkilowe, fenylowe, aryloalkilo- we lub' adamantylowe, przy czym jeden z symbo¬ li R2 lub R3 moze byc takze atomem wodoru, lub razem z atomem azotu tworza ewentualnie pod¬ stawiony przez grupy hydroksylowe, alkoksylowe, fenylowe lub nizsze grupy alkilowe, pierscien pi- rolidynowy, piperydynowy, piperazynowy, morfo- linowy, heksametylenoiminowy lub kamfidynowy, a R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alki¬ lowa, cykloalkilowa, cykloalkenylowa, norborny- lowa, fenylowa, aralkilowa, naftylowa, pirydylowa lub tienylowa, lub grupe cykloalkilowa, podsta¬ wiona grupami hydroksylowymi lub nizszymi al¬ kilowymi, lub grupe fenylowa, podstawiona gru¬ pami hydroksylowymi, alkilowymi, alkoksylowymi, alkilotiolowymi, trójfluorometylowymi, fenylowy- mi, fenoksylowymi lub atomami fluoru, chloru lub bromu, jak równiez ich soli addycyjnych z kwa¬ sami.Zwiazki o wyzej wymienionym wzorze 1, jak równiez ich sole addycyjne z kwasami posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza dzialaja uspokajajaco, przeciwwymiotnie i hamu¬ ja proces owrzodzenia, poza tym niektóre wyka¬ zuja takze dzialanie pobudzajace.Wedlug wynalazku, nowe zwiazki wytwarza sie przez odacylowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2. w którym Hal, Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Ac oznacza dowolna grupe acylowa, na przyklad grupe acetylowa. Odszczepienie gru¬ py acylowej zachodzi korzystnie podczas alkali¬ cznej hydrolizy, na przyklad w obecnosci wodoro- tlenku metalu alkalicznego, jak wodorotlenku so¬ du, w odpowiednim rozpuszczalniku, na przyklad w wodzie lub metanolu, w temperaturach do tem¬ peratury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna przepro- wadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami nieorganicznymi. Odpowiedni¬ mi kwasami sa, na przyklad, kwas solny, bromo- wodorowy, siarkowy, p-toluenosulfonowy, fosforo¬ wy, mlekowy, cytrynowy, winowy, maleinowy, io szczawiowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie, na przyklad, w reakcji Gregnard'a z odpowiednich butyrofenonów lub z odpowiednich butyrofenonów lub z odpowiedniego ketonu o wzorze ogólnym 3, w którym R1} R4, Ac i Hal maja wyzej podane znaczenie.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, jak tez ich fizjologiczne do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Zwlaszcza 84 54384 543 dzialaja uspokajajaco, przeciwwymiotnie i hamu¬ jaco na proces owrzodzenia, poza tym niektóre z nich wykazuja takze dzialanie pobudzajace. Uspa¬ kajajace i podniecajace dzialanie oznaczono na przyklad przez pomiar spontanicznej ruchliwosci u myszy wedlug metody H. FriebePa, S. Sommer'a i K. S. Varadan'a (Arzneimittelforschung 9, 126 (1959)), dzialanie przeciwwrzodowe okreslano meto¬ da K. Tagaki i S. Okabe (Jap. J. Pharmac. 18, 9—18 (1968)), a dzialanie przeciwwymiotne ozna¬ czono na psach wedlug metody H. L. Borison'a, S. C. Wang-a (Pharmacol. Rev. 5, 195 (1953)). Zwla¬ szcza te zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie podniecajace, które posiadaja grupe N- -metylopiperazynowa. Szczególnie dobre dzialanie uspokajajace i przeciwwrzodowe wykazuja zwiaz¬ ki pirolidynowe, piperydynowe i heksamefyleno- iminowe o wzorze ogólnym 1, w którym R4 ozna¬ cza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa lub cykloalkilowa. " Nowe zwiazki o wzorze 1 mozna do farmaceu¬ tycznego stosowania przerabiac na znane farmace¬ utyczne formy uzytkowe, ewentualnie w polacze¬ niu z innymi substancjami czynnymi. Dawka jed¬ nostkowa wynosi 10—40 mg, zwlaszcza 15—20 mg, a dawka dzienna wynosi 10—120 mg, zwlaszcza —80 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu* Przyklad I. Alkohol 4-amino-a-cykloheksy- lo-3,5-dwubromo-a-(3-piperydyno - propylo) - ben¬ zylowy. Mieszanine z 1 g alkoholu 4-acetamino-a- - cykloheksylo-3,5-dwubromo - a - (3 - piperydyno- propylo)-benzylowego, 50 ml metanolu i 25 ml 10 n lugu sodowego ogrzewa sie w ciagu 20 godzin do temperatury orosienia, po oziebieniu do tempera¬ tury pokojowej rozciencza woda i ekstrahuje chlo¬ roformem. Po oddzieleniu fazy organicznej, suszy sie ja nad siarczanem sodu i odparowuje rozpusz¬ czalnik w prózni. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Temperatura topnienia: 121—124°C, temperatura topnienia chlorowodorku: 139—141°C (rozklad), temperatura topnienia p-toluenosulfo- nianu: 127,5—129,5°C.Przyklad II. Alkohol 4-amino-3-bromo-a- -cykloheksylo-a-(3-piperydyno-propylo) - benzylo¬ wy. Mieszanine z 6,2 g alkoholu 4-acetamino-3- -bromo-a-cykloheksylo-a-(3 - piperydyno-propylo)- ^benzylowego, 260 ml metanolu i 130 ml 10 n lugu sodowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do tem¬ peratury orosienia, po oziebieniu do temperatury pokojowej rozciera sie woda, odsacza wytracony produkt i przekrystalizowuje z etanolu. Tempera¬ tura topnienia: 137—139°C.Przyklad III. Alkohol 4-amino-3-chloro-fx- cykloheksylo-a-(3 - piperydyno - propylopoenzylo- wy, o temperaturze topnienia: 123—126°C wytwa¬ rza sie z alkoholu 4-acetamino-3-chloro-a-cyklo- heksylo-a-(3-piperydyno-propylo)-benzylowego a- nalogicznie, jak w przykladzie II.Przyklad IV. Alkohol 4-amino-a-cykloheksy- lo-3,5-dwuchloro-a-(3-piperydyno - propylo) - ben¬ zylowy, o temperaturze topnienia: 143—145°C wy¬ twarza sie z alkoholu 4-acetamino-a-cykloheksylo- -3,5-dwuchloro-a-(3-piperydyno^propylo) - benzylo¬ wego, analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad V. Alkohol 4-amino-3-bromo-5- -chloro-a-cykloheksylo-a-(3-piperydyno'- propylo)- -benzylowy, o temperaturze topnienia: 137—139°C i temperaturze topnienia jego chlorowodorku: 139— —141°C, wytwarza sie z alkoholu 4-acetamino-3- -bromo-5-chloro-a-cykloheksylo-a-(3 - piperydyno- -propylo)-benzylowego analogicznie, jak w przy- kladzie I.Przyklad VI. Alkohol 4-amino-a-cykloheksy- lo-3,5-dwubromo-a-(3 - pirolidyno-propylo)-benzy- lowy, o temperaturze topnienia: 186,5—188°C wy¬ twarza sie z alkoholu 4-acetamino-a-cykloheksylo- -3,5-dwubromo-a-(3-piroilidyno-propylo) - benzylo¬ wego analogicznie, jak w przykladzie L Przyklad VII. Alkohol 4-amino-3-bromo-r'- -cykloheksylo-a-(3-pirolidyno - propylo) - benzylo¬ wy, o temperaturze topnienia: 153—155°C wytwa¬ rza sie z alkoholu 4-acetamino-3-bromo-a-cyklohe- ksylo-a-(3-pirolidyno-propylo)-benzylowego analo¬ gicznie, jak w przykladzie II.Przyklad VIII. Alkohol 4-amino-3-chloro-rc- -cykloheksylo-a-(3-pirolidyno-propylo)-benzylowy, o temperaturze topnienia: 144^-146°C wytwarza sie z alkoholu 4-acetamino-3-chloro-a-cykloheksy- lo-a-(3-pirolidyno-propylo) -benzylowego analogicz¬ nie, jak w przykladzie II.Przyklad IX. Alkohol 4-amino-3-bromo-5- -chloro-a-cykloheksylo-a-(3 - pirolidyno-propylo)- -benzylowy o temperaturze topnienia: 167—169°C wytwarza sie z alkoholu 4-acetamino-3-bromo-5- -chloro-a-cykloheksylo-a-(3 - pirolidyno-propylo)- -benzylowego analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad X. Alkohol 4-amino-3-bromo-5- -ehloro-a-cykloheksylo-a-(3 - heksametylenoimino- -propylo)-benzylowy, o temperaturze topnienia: 135—136°C wytwarza sie z alkoholu-4-acetamino- 40 -3-bromo-5-chloro-a-cykloheksylo-a-(3 - heksame- tylenoimino-propylo)-benzylowego analogicznie jaj? w przykladzie I, Przyklad XI. Alkohol 4-amino-a-cyklohe- ksylo-3,5-dwuchloro-a-(heksametylenoimino - pro- 45 pylo)-benzylowy, o temperaturze topnienia: 138— —139,5°C wytwarza sie z alkoholu 4-acetamino-a- -cykloheksylowego-3,5-dwuchloro- a -(heksamety- lenoimino-propylo)-benzylowego analogicznie, jak w przykladzie I. 50 Przyklad XII. Alkohol 4-amino-3-bromo-a- -(4-fluoro-fenylo)-a-(3-piperydyno-propylo) - ben¬ zylowy, o temperaturze topnienia: 121—123°C wy¬ twarza sie z alkoholu 4-acetamino-3-bromo-a-(4- -fluoro-fenylo)-a-(3-piperydyno-propylo) - benzylo- 55 wego analogicznie, jak w przykladzie II.Przyklad XIII. Alkohol 4-amino-3,5-dwubro- mo-a-(4-fluoro-fenylo)-a-(3 - piperydyno-propylo)- -benzylowy, o temperaturze topnienia: 124,5— ^126°C wytwarza sie z alkoholu 4-acetamino-3,5- 60 -dwubromo-a-(4-fluoro-fenylo)-a-(3 - piperydyno- propylo)-benzylowego analogicznie, jak w przy¬ kladzie I.Przyklad XIV. Alkohol 4-amino-3,5-dwubro- mo-a-(4 - fluoro-fenylo)-a-(3 - pirolidyno-propylo)- 65 -benzylowy, o temperaturze topnienia: 150—84 543 —151,5°C wytwarza sie z alkoholu 4-acetamino-3, -dwubronio-a-(4 - fluoro-fenylo)-a-(3-pirolidyno- -propylo-benzylowego, analogicznie, jak w przy¬ kladzie I.Przyklad XV. Alkohol 4-amino-3,5-dwuibro- mo-a-(4-fluoro-fenylo)-a-(3 - heksametylenoimino- -propylo)-benzylowy, o temperaturze topnienia: 127,5—129°C wytwarza sie z alkoholu 4-aceTamino- -3,5-dwubromo-a-(4 - fluoro-fenylo)-a-(3-heksame- tylenoimino-propylo)-benzylowego analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XVI. Alkohol 4-amino-a-cyklohe- ksylo-a-(3 - dwuetyloamino-propylo)-3,5-dwuch]o- ro-benzylowy, o temperaturze topnienia: 85—86°C wytwarza sie z alkoholu 4-acetamino-a-cyklohe- ksylo-«-(3 - dwuetyloamino-propylo)-3,5-dwuchlo- ro-benzylowego analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XVII. Alkohol 4-amino-a-(3-efylo- amino-propylo)- a -cykloheksylo - 3,5 - dwubromo- -benzylowy, o temperaturze topnienia: 131—133°C wytwarza sie z alkoholu 4-acetamino-a-(3-etyloa- minopropylo)-a-cykloheksylo- 3,5 -dwubromo-ben- zylowego analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XVIII. Alkohol 4-amino-a-cyklo- heksylo-3,5-dwubromo-a-[3-(4 - hydroksy - pipery- dyno)-propylo]-benzylowy, o temperaturze topnie¬ nia: 161,5—163°C wytwarza sie z alkoholu 4-aceto- mino-a-cykloheksylo- 3,5 -dwubromo-a-[3 - (4 ¦- hy- droksy-piperydyno)-propylo]-benzylowego analo¬ gicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XIX. Alkohol 4-amino-3-bromo- -a-cykloheptylo-a-(3-pirolidyno-propylo) - benzylo¬ wy, o temperaturze topnienia: 145—147°C wytwa¬ rza sie z alkoholu 4-acetamimo-3-bromo-a-cyklo- heptylo-a-(3-pirolidyno-propylo)-benzylowego a- nalogicznie, jak w przykladzie II.Przyklad XX. Alkohol 4-amino-3-bromo-a- cykloheksylo-a-[3-(4-metylo-piperydyno) -propylo]- benzylowy, o temperaturze topnienia: 153—155°C wytwarza sie z alkoholu 4-acetamino-3-bromo-a- cykloheksylo-a-[3 - (4-metylo-piperydyno) - propy¬ lo]-benzylowego analogicznie, jak w przykladzie II.Przyklad XXI. Alkohol 4-amino-3-bromo-a- -ifenylo-a-(3-pirolidyno-propylo)-benzylowy, o tem¬ peraturze topnienia: 109—111°C wytwarza sie z alkoholu 4-acetamino-3-broimo-a-fenylo-a-(3-piro- 6 lidyno-propylo)-benzylowego analogicznie, jak w przykladzie II.Przyklad XXII. Alkohol 4-amino-3-bromo- -a-cyklopentylo-a-(3-pirolidyno-propylo) - benzylo- wy, o temperaturze topnienia: 136—137°C wytwa¬ rza sie z alkoholu 4-acetamino-3-bromo-«-cyklo- pentylo-a-(3-pirolidyno-propylo)-benzylowego ana¬ logicznie, jak w przykladzie II. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, zasadowo pod¬ stawionych trzeciorzedowych butanoli o wzorze 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, Ri oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja proste lub rozgalezione grupy alkilowe, alkenylowe, dwu- alkiloaminoalkilowe, cykioalkilowe, fenylowe, ary- loalkilowe lub adamamtylowe, przy czym jeden z symboli R2 lub R3 moze oznaczac takze atom wo¬ doru, lub razem z atomem azotu oznaczaja ewen¬ tualnie podstawiony grupami hydroksylowymi, al- koksylowymi, fenylowymi lub nizszymi grupami alkilowymi pierscien pirolidynowy, piperydynowy, piperazynowy, morfolinowy, heksametylenoimino- wy lub kamfidynowy, a R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, cykloalkilowa, cyklo- alkenylowa, norbornylowa, fenylowa, aralkilowa, naftylowa, pirydylowa lub tienylowa, lub podsta¬ wiona grupami hydroksylowymi lub nizszymi gru¬ pami alkilowymi grupe cykloalkilowa, lub pod¬ stawiona przez grupy hydroksylowe, alkilowe, al- koksylowe, alkilotiolowe, trójfluorometylowe, fe¬ nylowe, fenoksylowe lub przez atomy fluoru, chlo¬ ru lub bromu grupe fenylowa, jak równiez ich fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze o- gólnym 2, w którym Hal, Rx, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Ac oznacza dowolna grupe acylowa, poddaje sie odacylowaniu w obec¬ nosci rozpuszczalnika, a otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnym nieorganicznym lub organicznym kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje odacylowania prowadzi sie w obecnosci zasady, w temperaturach do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. 15 20 25 30 35 4084 543 OH I c-ch.-ch0-cho-n; WZdR 1 OH c-ch2-ch2-ch2-n; WZdR 2 VR. ,R„ U Hak Ac-NH-^i O II C-R, R. 1 WZdR 3 LZG, Oddz. Nr 3 w Pab., zam. 1129-76, nakl. 105+20 egz. Cena 10 zl PL PL