DE2031274A1 - 1,1 Methylen-bis piperazin - Google Patents

1,1 Methylen-bis piperazin

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DE2031274A1
DE2031274A1 DE19702031274 DE2031274A DE2031274A1 DE 2031274 A1 DE2031274 A1 DE 2031274A1 DE 19702031274 DE19702031274 DE 19702031274 DE 2031274 A DE2031274 A DE 2031274A DE 2031274 A1 DE2031274 A1 DE 2031274A1
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doses
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piperazine
test
methylene bis
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Application number
DE19702031274
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English (en)
Inventor
Frederick Joseph Dresher Pa. McCarty (V.StA.)
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Richardson Vicks Inc
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

203127A
Mappe 19109 - Dr. K.
Richardson - Herrell Inc., New York, N.T./OBA
1,1 '-Methylen-bis-pj-perazin
Die Erfindung bezieht sich auf ein 1,1'-Methylen~bis-piperazin.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist 1,1'-Methylen-bis (4-(3-chlorophenyl)-piperazinj und besitzt die Formeis
r F Uf-CH2-Ii J
Ol 01
Sie ist ein weißer Feststoff, in Wasser unlöslich und schmilzt bei 119 bis 121°C.
Die Erfindung kann durch tropfenweisen Zusatz vorilformaldehyd in wäßriger Lösung (Formalin) zu einer alkoholischen Lösung von 3-Ohlorophenylpiperazin hergestellt werden.
cr^ οι σι
009882/2248
203127A
- 2 - - ; ■ ■»■:·■
Beim Abkühlen fällt das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch aus.
Alternativ kann in der obigen Reaktion anstelle von Formalin Methylenjodid verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt die sechsfache anaiget lache Wirkung der bekannten Verbindung 1,1'-Methylenbis-(4-phenylpiperazin). Ungleich Standardanalgetica, die nur bei oder in der Nähe von Dosen aktiv sind, welche offensichtlich eine Symptomatologie erzeugen, ruft die erflndungsgemäße Verbindung eine Analgesie bei Dosen unterhalb solchen hervor, welche eine offensichtliche Depression des zentralen Nervensystems verursachen· Sie ist ein kräftiges, oral wirksames Analgeticum mit einem hohen therapeutischen Index. Sie besitzt auch entzündungshemmende und antipyretische Eigenschaften. Das Aktivitätsspektrum dieser neuen Verbindung unterscheidet sich etwas von demjenigen bekannter Analgetica, mit denen sie verglichen wurde, wie zum Beispiel Aspirin, Dextropropoxyphen, Codein und Morphin»
Bei der Maus ist die Verbindung im Phenylchinon-Windetest, im Haffner1 sehen Schwanzklammertest und im Heißplattentest aktiv, Sie ist jedoch im Schwanzhiebtest relativ unwirksam. Die Inäktivität der Verbindung beim Schwanzhiebtest ist auch bei Ratten au beobachten, was zeigt, daß die Verbindung,zumindest teilweise, durch die Einwirkung auf höhere Nervenzentren auf Schmerzen einwirkt·
Eine Analgesie wurde bei der Maus bei Dosen von 3 bis 3 mg/ kg Körpergewicht und bei oraler Verabreichung demonstriert. Diese Dosen liegen unterhalb denjenigen, die eine offene
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BAD ORIßiNAL ■
Depression des zentralen Hervensystems verursachen» Analgetica wie Codein und d-Propoxyphen sind bei Mäusen nur dann anal ge tisch, wenn sie in Dosen oder annähernd in Dosen verabreicht werden, die eine offene Symptomatologie hervorrufen.
Bei der Hatte wurde die analgetische Aktivität der neuen erfindungsgemäßen Verbindung im Phenylchinon-Windetest und im Drueksehmerztest (entzündete Pfote) bei Dosen von 4 mg/kg Körpergewicht und darüber demonstriert. Die Mindestdosjs/ die bei Hatten eine beobachtbare Depression des zentralen Nervensystems verursachte, war ungefähr 8 mg/kg, wenn sie oral verabreicht wurde- Me neue Verbindung war beim normalen Pfotendrucksehmerztest in Dosen über 8 mg/kg aktiv. Die größere Wirkung der Verbindung gegen den Schmerz der entzündeten Pfote, bezogen auf nicht-entzündlichen Somerz, erinnert an die Wirkung von Aspirin und anderen Salicylaten. Jedoch unterscheidet sich die vorliegende Erfindung bezüglich des analgetiechen Aktivitätsprofils von Aspirin und ist auch besser als Aspirin, da sie bei der Haus beim Schwanzklammertest und beim Heißplattentest wirksam ix.t., wogegen dort Aspirin unwirksam ist.
Die neue erfindungsgemäße Verbindung zeigt auch eine beträchtliche entzündungshemmende Aktivität bei Ratten in Dosen von 2 bis 8 mg/kg und darüber, wenn der Brauerhfefe- und der Carrageeninpfotenödemtest verwendet wurde. Außerdem erzeugte die neue Verbindung beträchtliche antipyretische Wirkungen bei Batten in Dosen von 3 bis 8 mg/kg. Bei diesen Studien wurde die Pyrese bei den Hatten durch subkutane Injektion vonBcauerhefe induziert.
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BAD ORIGINAL
Die Verbindung besitzt keine inteatinale spasraogenetische Wirkung und erzeugt auch keine Depression der Atmung bei Hunden und keinen Straüb-Schwanzeffekt bei Musen. Im Gegensatz zu Aspirin und anderen nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittel zeigte die neue erfindungsgemäße Verbindung keine Heizung der Magenschleimhäute von Batten bei der maximal zulässigen Dosis. Sie hätte keine beträchtliche
bei Bewußtsein Wirkung auf den Blutdruck vozy befindlichen Hunden, wenn sie in einer symptomatischen Dosis von. 50 mg/kg per os verabreicht wurde* Bei anästhesierten normotensiven Hunden wurde bei hohen Dosen von 25 mg/kg ein hypnotischer Effekt beobachtet, „wenn sie intraduodenal verabreicht wurde. Die Verbindung hatte keine konsistente Wirkung auf das Her»- minutenvolumen, auf die periphfire Resistenz, auf die Atmung oder auf die Intestinalmotilität bei Dosen bis zu 100 mg/kg und bei intraduodenaler Verabreichung.
Die Erfindung ist oral, topisch und parenteral wirksam und kann in Dosen im Bereich von 0,01 mg/kg Körpergewicht bis zu 10 mg/kg verwendet werden« Sie kann in den üblichen Dosierungsformen verabreicht weiden, wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln, injezierbare Suspensionen und Lösungen, Suppositorien und Syrupe. Sie kann auch äußerlich als Salbe v welche die gewünschte Menge des Wirkstoffs enthält, usw., verwendet werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung ist in dein folgenden Beispiel beschrieben.
Beispiel
1,1' -Methylen-bis &-( 3-chlorophenyl)-piperaziip
Eine Lösung von 982,5 g H-(3-Chlorophenyl)-piperazin i?a
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bad
4 1 ethanol wurde gerülirt und tropfenweise mit 250 ml Formalin während 30 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 at gerührt, abgekühlt und filtriert. Das Produkt wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei 730 g eines weißen Peststoffe mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 1210C erhalten wurden.
009882/2248
' ßAD ORIGINAL

Claims (2)

  1. Patentansprüche μ) 1,1 ·-Methylen-bis []4-(3-chlorophenyl)-piperazinl.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Yerbindung nach Anspruch dadurch, gekennzeichnet, daß man 3-Chlorophenylpiperazin mit Formaldehyd oder Methylen;)odid umsetzt.
    008882/2248
DE19702031274 1969-06-25 1970-06-24 1,1 Methylen-bis piperazin Pending DE2031274A1 (de)

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