DE2031232A1

DE2031232A1 - Substituierte Benzylthio , Phenyl mercaptomethyl oder Phenyldisulfid Sahcylsauren und Verfahren zu deren Her stellung

Info

Publication number: DE2031232A1
Application number: DE19702031232
Authority: DE
Inventors: Tsung Ymg Walford Gordon Lyn Witzel Bruce Edward Westfield N J Shen (V St A )
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-06-25
Filing date: 1970-06-24
Publication date: 1971-01-07
Also published as: NL7008630A; FR2053026B1; CH551955A; FR2053026A1; CA954876A; GB1270048A

Description

Substituierte Benzyl thio-, Phenylmereaptomethyl- oder Phenyldisulfid-Salicylsauren und Verfahren zu deren Herstellung

Die Entwicklung von entzündungshemmenden Verbindungen hat in den vergangenen zwei Jahrzehnten sehr viele neue Heilmittel hervorgebracht, von denen die meisten Steroide aus der fieihe der 11-oxygenierten Prägnane waren. Diese Verbindungen weisen, obwohl sie sehr wirksam sind, den Nachteil auf, dass sie viele Nebenwirkungen verursachen. Auf dem Markt besteht ein Bedürfnis nach in gleicher Weise wirksamen Verbindungen mit viel einfacherer Struktur, die geringere Nebenwirkung zeigen·

Im allgemeinen betrifft die vorliegende Erfindung neue substituierte (Benzylthio)-salicylsäuren, (Hienylmercaptomethyl)-salicylsäuren und Phenyldisulfid-salicylsäuren und Derivate davon und die Verwendung dieser Säuren und dieser Derivate zum Behandeln von Entzündungen· Von dieser Erfindung umfasste Verbindungen sind insofern nützlich, als sie entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen und bei der Verhütung und Inhi«- bierung von Ödemen und eranulomgewebebildung wirksam sind»

-.1 -■
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13 848. A

Einige dieser Verbindungen weisen zusätzlich einen nützlichen Grad von antipyretischer, analgetischer» diuretischer, antifibrin;olytiseher und hypo-glycämischer Wirksamkeit auf.

Die Erfindung betrifft neuartige, substituierte (Benzyl thio)-salicylsäuren, (Phenylmercaptomethyl)-Balicylsäuren und Fhenyldisulfid-sälicylsäuren und verschiedene Derivate davon, insbesondere die folgenden, neuartigen Verbindungen, die durch die Formel I beschrieben werden.

Weiterhin betrifft die Erfindung auch die Verwendung der neuartigen, substituierten (Benzylthio)-salicylsäuren, (Phenylmercaptomethyl)-salicylsäuren und Phenyldisulfid-salicylsäuren bei der Behandlung von Entzündungen» Diese Verbindungen sind '

Hierin bedeuten:

Hydroxy, Amino, Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Ithoxy, Butoxy oder Pentoxy),

Niedrigalkylamino (wie Methylamino, Propylamino oder Pentylamino),

Di-(niedrigalkyl)~&mino (wie Dimethyl amino, Dibutyl amino

oder Propylpentylamino), .

Diniedrigalkylaminoniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminoniedrigaikoxy, Hydroxyniedrigalkoatgr (wie ^-Bydrosypro^oagr, 2-Hydroxypropoxy oder 4-Hydroxybutosar)■,

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Polyhydroxyniedrigalkoxy (wie 2,3-Dihydroxypropoxy, 2,3 Λ»5,6-Pentahydroxyhexyloxy),
Niedrigalkoxyniedrigalkoxy (wie Äthoxyäthoxy), Phenylniedrigalkoxy (wie Benzyl oxy, Phenyläthoxy), Phenoxy,

substituiertes Phenoxy (wie Uiedrigalkoxyphenoxy, Diniedrigalkylaminophenoxy, Halogenphehoxy oder Hiedrigalkanoylaminophenoxy),
Niedrigalkanoylamino-niedrigalkoxy, Anilino,
Bydrazino,
Hydroxylamino,
N-Morpholino,

Hydroxyniedrigalkyl-amino oder einen Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure

mit Verknüpfung an dem N, wie Glycin, Phenylalanin, Prolin, Methionin, Taurin usw.;
Wasserstoff,

Acyl (vorzugsweise Niedrigacyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.),

Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl usw.)i Alkoxycarbonyl (-vorzugsweise Hiedrigalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl Ithoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl usw.), wobei die OEg-Gruppe stets ortho zu der GOOH-Gruppe steht Wasserstoff,

Halogen (wie. Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor),

Halogens.lkyl («vorzugsweise Halogenniedrigalkyl, wie QJrifluormethyl usw.),

Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Ithyl, Propyl, Isepropyl, Butyl, Pentyl usw.), Cycloalkyl (Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl usw.),

; ■- 3 - ■■ ■::'■

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846

Alkoxy

Isopropoxy, Butosy und
X Wasserstoff, Allgrl, Hydroxy» Alkoxy .(viM?Bngs«r©iSQ Isopropoxy oder Aeylosy ( Halogen («Le' Ghlcn?« iluör oder Halogenaliqfl " fluormatlsyl msw), Nitro„ imino«

bot· ).

Mercapto, Älkylme« ept©

Alkylstilfiayl Metlhylsulfiayl Alkylsulfoayl Methylsulf oayl, SuIfonajnldo, Sulfeayl«

alkyl, wie

ti.

848 .

Hydroxyalkyl (vorzugsweise ^droxyniedrigalkyl» wie

%äroxyaethyl, lfydroacySthyl* ^ydroxypropyl usw.), *■■ Alfcoxyalkyl (vorzugsweise ^

Methoaqymethyl, Methosyäthyl, XtkoxyÜthyl, usw.),

Mereapfcoalkyl (vorzugsweise Hereaptoniedrigalkyl^ wie Mercaptomethyi» Mercaptoätljyl osw.}» Alkylmercaptoallcyl (vorzugsweise Niedrigalkylmsrcaptoniedxigalkyl, wie Methylmercaptomethyl, Äthylmercaptoäthyi, Ithylaercaptopropyl usw.)» Cyano,

Oarboay»

Carbalkoxy (Carbometlioxy, Carboätliosy usw»)i Carbamoyl,

Aryl (wie Phenyl, SJolyl, Salicyl _f Halogenplieiiyl usw,)» Aralkyl (wie Benzyl),

Aryloxy, ■ -,

Aralkoxy, .

-S-CJBg-

wobei der A-Eeet in der 4- oder 5-Stellung des Salicylsäure«· anteils gebunden ist* Ton der Erfindung umfasst werden auch die nichttosdsehen pharmazeutisch, annehmbaren Salze dieser Verbindungen.

Auch diejenigen Verbindungen der oben definierten. Erfindung, bei denen X ;
fluor» ^l

■ - 5 -008882/2270

me .

SelfinylcaM© ₉

-■"D

Irallsyi» " Aryloxy«,
Araltesy od©i? Acetyl

bedeutete sisp.Ä sagte AusfGbxaiigsfdm

ggQaisg© §₉

werden koanen, sind Ü@|©aige®, &©$" I@^n©l 2₉ IqI tens
E₁ Hydroxy,

Hietoigalkosy,

Vaseerstoff_t Acetyl,
ÄLedrlgalkyl, ]Jiedrigalkosycarbo2iyl

■ - 6 -

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13 848 Λ

H- Wasserstoff,

Halogen,

Hiedrigalkyl, '

5Grifluormethyl,

Hiedrigalkoxy; ·

X Halogen, ·

MLedrigalkoxy,

BiMedrigalkylamino,

Niedrigalkyl,

Niedrigalkylthio und die Qxidationsprodukte von Niedrigalkylthio, wie Niedrigaliylsulfonyl und Bfiedrigalkyl-

sulfinyl·
A hat die oben beschriebene Bedeutung.

Einige repräsentative und bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die unten aufgeführten j

5-(p»o oder m-Fluorb'enzylthio)-ßalicylsäure 5-(p»o oder m-Dimethylaminobenaylthio)-salicylsSure 4-(p,o- oder m-Fluorphenylthiomethyl)-salicylßäure 5~(p»o oder m-Fluorbenzylsulfinyl)«salicylsäure p_To oder m-Pluorphenyl-J'-carbo^-^'-hydroa^yphenyldisulfid oder m-MethylsulfonylbenzylsulfonylT'-salicylsäure.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen und bei der Verhütung und Inhibierung von Ödemen und Granulomgewebebildung wirksam sind, wie sich an der Verminderung von Ödemen In der Rattenpfote 2seigt, die durch Injektion eines Entzündung hervorrufenden (phlogistischen) Mittel» in die Hattenpfoto hervorgerufen werden- ' .

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Behandlung von Entzündungen durch Verringerung der Entzündung und'

13 84-8 .

Schmerzlinderung bei solchen Erkrankungen, wie rheumaartiger Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Heber, verwendet werden·

Die Verbindungen der Formel I wiesen auch antipyretische, analgetische, diuretische, antifibrinolytische und hypoglycämische Wirksamkeit auf und werden, wenn diese Wirksamkeit ausgenützt werden soll, in derselben Weise und in denselben Dosie^iangsbereichen verabreicht und verwendet wie bei ihrer Verwendung zur Behandlung von Entzündungen, wie weiter unten erörtert wird.

Die Behandlung von Entzündungen gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird bewerkstelligt, indem den Patienten eine Zusammensetzung einer Verbindung der Formel I, insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen, in einem nichttoxischen-, pharmazeutisch annehmbaren Träger, vorzugsweise in Tabletten- oder Kapselfcraa oral verabreicht wird«»

Der nichttosisehe, pharmazeutisch annehmbare !Eräger kann bei spielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit seiüQ Beispielhaft für feste Träger sind Lactose ₉ HaisstSEke-, Gelatine, Talkum, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiraastearat,. Terraalba, Saccharose, Agar₉ Pectin, Gab-o-eil and ifeaaie ΙΧΚ/αΛ>·ί.ιΛ JIa JJCJ,ts_pj.t;J,Iifci.J. U AUA iiUooigo J₁XcIgUJ. SiJkHiU. £»X UJJ,HofeU JU 5

Olivenöl, Sesamöl und Wasser.. In äfenlielier Weise,, können der Träger oder das Verdünnungsmittel eia fersogei'üiagematerial^ wie Glyceryl-monostearat od©r Glyceryl-äist@a3?at., alleiB, oder mit einem Wachs enthalten«

Verschiedene phaxnaseiitisclie IPomen

lichen Mittel können veicwendet wrdem Weaa ein fester Träger verwendet wird, können cü@" Mittel die Fora

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von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pastillen oder Bhombuspas ti Ilen, die nach pharmazeutischen. Standard-Methoden hergestellt werden, annehmen. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups oder einer flüssigen Suspension vorliegen«

Die aktiven Verbindungen der Formel I und die erfindungsgemässen MIttel werden in einer Menge verabreicht» die ausreicht, um Entzündungen zu behandeln, d· h. um Entzündungen zu vermindern. Vorteilhafterweise enthält das Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I, in einer Menge von etwa 1 mg bis 100 mg je kg Korpergewicht je Tag (50 mg biß 7 g de Patient je Tag), vorzugsweise von etwa 2 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag (100 mg bis

3 g je Patient je Tag)ο

Das erfindungsgemässe Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung an einen Patienten (Tier oder Mensch) einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung im Gemisch mit einem der oben beispielhaft angegebenen, nichttoxischen, pharmazeutischen Träger. Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von 1 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht je Tag, vorzugsweise von etwa 2 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht je Tag und insbesondere von

4 mg bis 20 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Der rascheste und wirksamste, entzündungshemmende Effekt wird bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosierung von etwa 4 bis 20 mg/kg/Tag erhalten. Es versteht sich jedoch, dass, Obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben werden, das Dosisniveau für jeden beliebigen speziellen Patienten von

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der Wirksamkeit der speziell engewendeten Verbindung abhängt. Auch werden von dem Fachmann auf dem Gebiet der therapeutischen Verwendung von Arsaeimitteln, insbesondere von denjenigen der Formel I, viele andere Faktoren» welche die Wirkungen der Heilmittel modifizieren, ss» B. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Diät,.Verabreiehungsdauer,. YerabreieSiingsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Heilmittelkombination, Beaktionsempfindliehkeiten und Schwere der speziellen Erkrankung, in Rechnung zn stellen sein«

Erfindungsgemäss© Verbindungen koanen gemäss dem folgenden" Fliessäiagraraieii hergestellt werden: ■■

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HOOC

HO

-S

(II)

COOH

A-CH.

OH +

(V)

COOH

SH

OH

COOH OH

SH

(VI) SH

(VIII) ■

+ CH₂Cl

(ix)

CHI)

s—s

(IV)

-COOH -OH

COOH

(VU)

0OH

OH

•a,

^iH2

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Hierbei haben X und- IU die cfeen beseUxiebenen Bedeutungen und A bedeutet Halogen«** Wenn als® eine .gubstitssiest®

disulfidphenyl-carbonsliire

soll« kenn ein Shiolsulfonat der formel 'II

captan oder dem !ktrioasalz <äes gesetzt werden.

Wenn eine substituierte C VII) -erwünscht ist, ka»a ©ia© ff©: mel III mit einem substituiert dung des gewünschten B?oö.iÄt©s

Wenn echlieselich eine

(Formel X) erwünscht ist, kiaaea, ©la©

cylsäure (Pomael V) tta<ä ®ia des Mercaptans (Formel ¥3)

Speziellere Heaktions"beSiajgi Beispielen gezeigt· Mesa der Formeln IV₁ YH «ad schiedenen Verbindungen nigen, die Stibstitaenten in können sie aus anderen den gewünschten Sutetitmeatea kommlichen, zum Stand der Seclmife ©

hergestellt werden. 3Eä.nige weaig© Beispi©!© welche diese Arbeitsweisen beschreiben«, laefe

substituierte Verbindungen der Fomel I, die vorher angegebenen Bedeutungen haben,, von den in entsprechender Weise stoffen, hergestellt werden.

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Diejenigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen B^ eine solche Gruppe bedeutet, dass das Eiprodukt ein Beter ist (d. h. B^ bedeutet Alkoxy), werden nach einer beliebigen Veresterungsarbeitsweise unter Verwendung eines Veresterungsmittele, das die geeignete B-Gruppe enthält, hergestellt. Beispielsweise können die erfindungsgemassen Salicylsäure-* Verbindungen mit dem geeigneten BiedrigalkanoX (vorzugsweise Methanol) in Gegenwart einer starken Säure, Nie HCl oder Schwefelsäure und dergleichen, unter Bildung der gewünschten Verbindung umgesetzt werden. Die Umsetzung kann bei Bäumt em- - * peratur während eines längeren Zeitraums oder bei erhöhten Temperaturen verlaufen.

Diejenigen erfindungsgemassen Verbindungen, bei denen B* eine solche Gruppe bedeutet, dass die Endverbindung ein Amid ist (d. h. B*j bedeutet Amino oder substituiertes Amino), können nach irgendeiner geeigneten Amidierungsreaktion hergestellt werden. Beispielsweise kann die Salicylsäure-Verbindung (vorzugsweise der Methyl- oder Ithylester) sit Ammoniak,. Ammonium-hydroxid oder einer Aminverbindung bei irgendeiner geeigneten Temperatur (Baumtemperatur bis BQekflusstemperatür) umgesetzt werden. Venn die Aminogruppe erwünscht ist, | wird die Umsetzung vorzugsweise mit Ammoniak in einer Bombe bei Temperaturen von etwa 100° C unter Bildung der gewünschten B^ (Amino)-Verbindung durchge führt.

Die Salze der Säure-Endverbindungen der vorliegenden Erfindung können nach irgendeiner der bekannten Metathese-Arbeitsweisen hergestellt werden· Beispielsweise kenn die Salicylsäure-Verbindung mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., oder mit einem Amin, wie Diathylaminoäthanol usw., und dergleichen umgesetzt werden.

- 13 -

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13 848,

Es folgt eine laste iron Erfindung mit weitere» ■ spiele sollten leii, und nicht als Biiig!pi<§Iia_s ^@1©1κι Ü@

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ehlorid .(outer Yen o-, m- oder
methyl»carbona.t ent

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13 ms

p-Nitrobenzyl-chlorid, die (Halogenmethyl)-biphenyle, die Hienoxybenzyl-cbloride, m-Chlormethylacetophenon, p-Benzylbenzylchlorid, o-, m- oder p-iCrifluomiethyl-benzyl-bromid, die (Methyl thio)-benzyi-chloride oder Methyl-(chlormethyl)-benzoat anstelle des oben genannten Benzylchlorids verwendet, erhält man die entsprechenden substituierten (Benzylthio)-salicylsäuren. .

Venn man polysubstituierte Bensylhalogenide, wie 2,3-» 2,4- oder 2,5-Difluorbenzyl-chlorid, iErimethoatybenzyl-chlorid, i Pentachlorbenzyl-bromid oder !Detrachlorbenzyl-chlorid, vervendet, erhalt man die entsprechenden polysubstituierten (Benzyl thio)-salicylsäuren·

Beispiel 2

^- (p-Fluprphenylmercgptomethyl)--salicylsäure ■

Venn man Methyl-S-chlormethyls&licylat und p~Fluorbenzolthiol %de in Beispiel 1 miteinander umsetzt, erhält man 5-(p-Pluorphenylmercaptomethyl)-salicylsäure. Dieses Material weist einen Schmelzpunkt von 1JO bis 13Ί⁰ 0 auf-

Venn man andere substituierte Thiophenole, wie o- und m-Fluorbenzolthiol, die iühiocresole, p-!Crifluormethylthiophenol, die Methoxybenzolthiole, o-, m- und o-Chlorbenzolthiol und dergleichen anstelle des oben genannten p-Fluorbenzolthiols verwendet, erhält man die entsprechend substituierten Salicylsäuren.

Venn man Methyl-4-chlor-^-chlormethylsalicylat, Methyl-5-chlormethyl-4-methosysalicylat, Methyl-5-chlormethyl-4-methylsalicylat, Methyl-J-chlormethyl-^fluorsalicylat oder Methyl-5-chlormethyl-3-trifluormethylsalicylat (hergestellt

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13 848 '*

auf dem Wege über die Chlormethylierung des entsprechenden Salicylats nach der Arbeitsweise von Bauer (C A, 18 (1924·) 3189) anstelle von Methyl»5-ehlormethylsalicylat bei den oben angegebenen Arbeitsweisen verwendet, erhält man die entsprechenden, substituierten Salicylate·

Beispiel 5

ß- (4·' -FluqrbenzylsulfinylQ-salicylsaure .

A. Zu einer gekühlten Losung von 0,01 Mol 5--(4-^!-Fluorbenzylthio)-salicylsäur© in Methanol™Aceton wird eine Losung von 0,01 Mol Natriummetaperjodat in der Mindestmenge Wasser gegeben, und das Gemisch wird "bei odea? oat erhalt Raumtemperatur so lange gerulirt, Ms die Ausfällung von Hatriismoodat vollständig ist· Bas Jodat wird durch Filtrieren entfernt, . die Lösungsmittel werden im Yakuwm entfernt _δ and d©r Rückstand wird in Chloroform «nd Ither aufgenommen«. Die organischen Losungsmittel werden vereinigt, getrocknet «and ©ia» geengt. Die leinigong erfolgt auf dem ¥©ge über Samlen·= Chromatographie des M©tfoyl@st@rs oder diarch Umtei^tallisie=· ren der Säure» Man erhalt 5
cylsäure.

^, (4«-»Fluorbenssylsul-f onyl )-

Β· " Wenn 2 Äquivalente

3A verwendet werden und

wird, oder wenn die Methylmereapto-Verladung alt in Essigsäure oxidiert wird₉ erhält man 5-(4'-(RtIoAeMyI--sulfonyl ^salicylsäure®

Andere Wege, die au diesen Terbindungen führen," sind in der Literatur bekannt and gehören sam Staad ά®τ feetaik*

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13 848 ■ ■ .'

Beispiel 4

Methyl^-Cp-cyanobenzylthio^salicylat

Eine Mischung aus 0,02 Mol Methyl-5-(p-brombenzylthio)-salicylat, 0,03 MojL Kupfer(I)-cyanid und N-Methylpyrrolidon wird von Luft befreit, mit einer Stickstoff atmosphäre bedeckt und langsam auf 18Q° C erhitzt. Man halt das Gemisch 3 Stunden lang bei dieser Temperatur, lässt es sich abkühlen und verteilt es zwischen Benzol-Chlorwasserstoffsäure (7 %), die 0,03 m Msen(III)-chlorid enthält. Die Benzolschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt und der Rückstand an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Äther-Petroläther-Systems als.Eluierungsnüttel (v/v 5-80 zither) chromatographiert. Man erhält Methyl-5-(p-cyanobenzylthio)-salicylat.

Beispiel 5

5-(p-Carboxybenzylthio)-salicylsänre

Eine Lösung von 0,10 Mol Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser wird unter Rühren mit 0,02 m Methy3r/5-(p-carbomethoxybenzylthio7-salicylat versetzt, und das erhaltene Gemisch wird sacht erhitzt, um es in Lösung zu bringen, bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt und filtriert und der pH-Wert des Filtrate wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure eingestellt. Die 5-(p-Carboxybenzylthio)-salicyleäure wird gesammelt.

Beispiel 6 Methyl- S- (p-carbaaLVlbenzylthio )-ealicylat Sine Mischung aus 0,02 m Hethyl-5-(p-cyanobenzylthio)-eali-

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13 848 . 11

cylat und 50 ml Polyphosphorsäure wird auf einem Wasserdampftrichter 2 Stunden lang erhitzt, abgekühlt und au Wasser gegeben. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform gut extrahiert, die Chloroformschicht getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingeengt. Man erhält rohes Methyl-5-(pcarbamylben2ylthio)-salieylat» das durch Säulencteomatographie oder Umkristallisieren der entsprechenden Salicylsäure gereinigt wird.

Beispiel 7

2—Acetoxy- 5- (B-~fluorT]ih®gylaegca'ptoffiet;hyl--bens5oesäuz^>_e

A. Zu einer Mischung aus O₉(M- m 5~(p-B.uorphenylii©re.aptomethyl)-salicylsäure in 15 ml wasserfreiem lyridin werden 28 ml Essigsäure-anhydrid gegeben ₉ and das erhaltene Gemisch wird auf dem Wasserdampf trichter 1₉5 Stmadea lang erhitzt· Das Gemisch wird während dieser Zeit frei vrö' Feuchtigkeit -gehalten. Beim AbMIM©n vxxü. das Gemisch zo, einem gerührten 500 ml-Anteil Wasser gegeben, und das wässrige System wird Chloroform gut extrahiert« Die Chloroformaussüge werden mit In-ChIorwasserstoffsäure und Wasser'gewaschen uaä dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Bwrch Einengen der filtrierten Losung erhält man 2-Aeetosy-5-Cp«^Mfluorphenylmercaptomethyl )»benssoesäure ·

Wemi man Propionsäure«» oder.Biitteaisawre-aiiSiyäricl aastell® von Essigsäure-aahyteid in dem- oben stehenden Beispiel verwendet, so erhält men die entsprechende Propionoaqr» oder Butyroxy- Verbindungen.

Wenn ma»· die Salicylate⁵®» ä®% Beispiele 1 oder 2 · iaastelle der oben genannten 5-(l-^l^|aöil⁾Ä©^Hyl®ereaptoBethyl)~ealicyl säure verwendet, erhält maa, Ä@ estaprechenden Acyloxybensoesäuren.

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13 848 -

Kethyl^-carboxy-*- (p-fluorphenylmerc aptomethyl) -phenylcarbonat »«------»«_-----------—^--_-_-__-—_—

Zu einer Mischung aus 0,01 m 5-(p-^luorphenylmercaptomethyl)-salicylsSure, 0,02 m Dimethylanilin und 50 ml Benzol -werden 0,011 m Methylchlorformiat im Verlaufe 1 Stunde unter beständigem Schütteln und Buhlen gegeben. Wenn der Chlorearbonat-Geruch im wesentlichen verschwunden ist, werden 100 ml In-Clilorwas s erst off säure zugefügt, und das Gemisch wird filtriert. Die Benzolschicht wird abgetrennt, getrocknet und filtriert, ( und das Losungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält Methyl-2-carbo^7-4- (p-fluorphenylmerc aptomethyl )-phenylcarbonat.

Beispiel 8

Hethyl-S-Cp-fluorphenylmereaptomethyD-salicylat

Zu einer Lösung aus 100 ml wasserfreiem Methanol, die 0,5 S wasserfreien Chlorwasserstoff (oder konzentrierteSchwefelsäure) enthält, wird 5- (p-Fluorphenylmerc aptomethyl ^salicylsäure gegeben, und das erhaltene Gemisch wird mehrere Stunden l>ang auf Eückflusstemperatur erhitzt· Bas Lösungsmittel I wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Material zwischen Chloroform-verdünnter IFatriumbicarbonatlosung verteilt, und die Schichten werden getrennt. Die Chloroformschicht wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Methyl-5-(p-fluorphenylmercaptomethyl)-salicylat bleibt als öl zurück.

Wenn man Xthanol anstelle von Methanol bei der oben genannten Heaktion verwendet, erhält man den entsprechenden Äthylester.

Wenn man die Salicylsäuren der Beispiele 1 oder 2 anstelle

- 19 009882/2270

J ί

13 848

von 5-" oben sprechenden M

Sie
in

Su einer

Wenn asu

oben, sage ehenäen Pheiiyi

B e i a pil

rrl

salicylamid gesammelt.

Venn man Honomethylamin, Dimethylamin, Äthyl amin, Diethylamin, Morpholin* Piperidin usw. anstelle von Ammoniumhydroxid verwendet, erhält man die entsprechendenAmide.

ähnliche Amide kSnnen ebenfalle erhalten werden, indem das geeignete isdn and die verschiedenen Ausgangsstoffe der Beispiele 1 oder Z verwendet werden.

B e i s t> i e 1 11 ■ " .

Natrium-S-CO-fluorphenylmerca-ptomethyl^-Balicylät

lösungen von 5-(p-Pluorphenylmeroaptomethyl)-salicylsäure in Methanol und Natriumhydroxid (1 Äquivalent) in Vaseer werden gemischt« erhitzt, um Losung herbeizuführen, and filtriert« and. das TiItrat wird im Vakuum eingeengt. Natrium-5-(pfluorphenylmercaptomethyl)-salicylat bleibt zurück.

Venn man Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid in

dem oben, stehenden Beispiel verwendet» erhält man daa ent-

sprechende Kaliumsals. "

\**ή.Λ

Venn 2 Äquivalente der oben angegebenen Basen verwendet werden^ erhält man die entsprechenden Binatrium- und Dikaliumsalze.

Be j s Pi e 1 12

p-(Methoxynethyl)-benzyl-chlorid und pengylthio7—salicylgätipe *.'...'

Eine Mischung au» 24,4· g Benzyl-iiethyl-äther und 18 g 4O9itgen Formaldehyd· wird bei 5° C mit einem raschen Strom

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4a

Raumtemperatur mit Wasserstoff (2,81 kg/em ) in Gegenwart von 1,0 g Pd (10 %) C umgesetzt, wobei die umsetzung abgebrochen wird, nachdem die Wasserstoffaufnähme d«a theoretischen Wert erreicht hat. Das Gemisch wird filtriert, der Kuchen gut mit Methanol gewaschen, das Filtrat im Vakuum verdampft und der Rückstand an einer ßilicagelsaule unter Verwendung eines Methanol-Methylenchlo'rid-ßystems (v/v 0 - JO % Methanol) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhalt Methyl-5-(p-aminobenzylthio)-SÄlieylat·

B e 1 st i e 1 15

5- (p-Benzyloxybenaylthio ^-salicylsäure

Eine Mischung aus 0,01 m 5-(p-%dro2ybenBylthio)--8alicylsäure, 0,02 m wasserfreiem laliumcarbonat und 50 ml wasserfreiem Methanol wird etwa JCS Änutea isÄg, durch ein Calciumchlorid-!Erocknungsrohr geschütst, gssührt« 0,02 m B@a«ylchlorid wird zugefügt, das Gemisch νι;Μ β Stunden lang unter Rückfluss gekocht, 2 g Kaliumhydroxid und iOO ml Wasser werden zugefügt, und das Gemisch wird 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht, kalt filtriert und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert· Me Saure wird gesammelt und durch Umkristallisieren oder Chromatographieren ihr es. Methylesters gereinigt. Man erhält 5-(p-Benzyloatybenzylthio)-salicylsäure.

B e i s τ i e 1 16

5-(p-i^ethylsulfiny37-benzylsulfinyl )-s alicylat

Wenn man Methyl-5-(p-methylthiobenzylthio)-salicylat mit Hatriummetaperjodat nach der Arbeitsweise des Beispiels 3

_BAD

009882/2270 ^m

1 I J til

13 848

benzylsüilfinyl)-ealicylg.te - ■ . -.

Bei Verwendung" Ton folgeiLdea Qiromatog^i man

Venn masi 4 oxid in

50° ö diuebfOhxt,

mea 5 hart men 2

.Β elisjp i ©

©₀©1 a

is

15 848

einer Stickstoffatmosphäre verdampft, 50 ml Wasser werden zugefügt, und das erhaltene ^-Carboay-J-nydroxjphenyl-A·'-fluorphenyl-disulfid wird gesammelt·

Wenn man andere substituierte Benzolthiole, wie o- und m-Fluorbenzolthiol, o-, m- oder p-Chlorbenzolthiol, o-, m- und p-Tolyithiol, m- üfcifluormethylbenzolthiol, o~, m- oder p-Methoxybenzolthiol oder Methyl~p-nercaptobenzoat usw«, anstelle des oben angegebenen p-Fluorbenzolthiols verwendet» erhält man das entsprechend substituierte Disulfid·

Verschiedene Ester, Acetate, Amide und Salze der oben erhaltenen Salicylsäure!! können hergestellt werden, indem die Salicylsäuren mit den geeigneten Mitteln gemäss den Beispielen 7, 8, 9». 10 und 11 unter Bildung der gewünschten Endprodukte umgesetzt werden.

Beispiel 19 Methyl-^- (p-f luorphenylsulfonylmethyl )-aalic.vlat

(Beispiel 8) in Essigsäure werden mit 1,5 g Wasserstoffperoxid versetzt. Das Beaktionsgemisch wird in ein Wasserbad von 55° 0 gebracht· Das Bad wird im Verlauf eines Zeitraums von 1 1/2 Stunden langsam auf etwa 80° 0 erhitzt. Das Reak» tionsgemisch wird etwa 1 Stunde lang bei 80° C gehalten und dann direkt auf einem Wasserdampf trichter etwa 2 Stunden lang erhitzt· Bas Reaktionugemisch wird dann zu 75 ^l gerührtem Eiswaseer gegeben. Ein weisser Niedere chi ag, der sich bildet, wird abfiltriert und getrocknet. Das Material wird dann aus Benzol umkrietallieiert. Man erhält 280 mg Methyl-$-(p-fluorphenyleulfonylmethyl)-salicylat (Ip. 151,5 bis 153°

■- 25 -■- " ■■■·■

..009832/2270. '■■·

LUa W^T^3<MMM^c

Sf₅

©Ιο

Claims

Hledrigalkoxy,
KLedrigalkyiamino ι
Di-(rdedriga>kyl)-amlno, Di-niedrigalkylaniiio-niedrigalkylamiiio, Di-niedrigalkylamino-niedrigalkoay,

PolyhydiOxyniedrigalkoxj¹, Niedrigaikoxy-niedrigalkoxy, Phenoxy,

substituiertes Phenoxy, . Nieärigalkanoylamino~niedrigalko2y, Qydrazino,
Anilino,
K-Morpholino,

Eydioxyniedrigalkylamino oder einen Beet einer natürlich vorkommenden Aminosäure mit Verknüpfung an dem N,
Wasserstoff,
Acyl,

; . ' - 27 -0098 82/2 27 0

1

Alkyl,

die stellt« χ Wasserstoff«

Alkoxy W3&

S..

Acyloxy,

Cartalkoxy, Carbamoyl,

Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, -CH₂-S-

-CH₂-SO- -S-CH₂- -SO-CH₂-

-S-Sr, .

wobei der A-Eest in der 4- oder 5-Stellung des Salicyl säure- Anteils gebunden ist, sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze daVon«

2. Verbindungen der !Formel

in der bedeuten: Hydroxy, Miedrigalkoaty, Diäthylaminoäthoxy, Amino, Nledrlgalkylamino, Di-niedrigalkylamino oder N-Morpholino, Waseeretoff, Acetyl,

- 29 -

009882/2270

INSPJ=CTEO

848

•SQ"

-S-S-

und E₅ Wasserstoff

oder Bimetfeylaaiaö nsfi

OB

13 848

4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass und E, Wasserstoff,
d

X Fluor und

A -GH₂S- ^{in der} **~ °äe^r 5-Stellung des SaZicylsaure-

ringes ;

bedeuten, so dass eich 4- oder ^(Fluorhenzylthio)-Salicylsäure ergibt*

5· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet _f dass

B^, IL-) und B» Wasserstoff, |

X Fluor, und '

A -CH₂-SO₂- in äer ¹^- oder 5-Stellung des ßalicylsäureringes

bedeuten, so dass sich Λ- oder J-C^laorbenzylsulfonyl)-salicylsäure ergibt.

6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R^» E₂ und R, Wasserstoff, '

X Fluor und
A -GB₂-SO- in der 4- oder 5-Stellung des SaIicylsäureringes

bedeuten, so dass sich A- oder 5-(Fluorbensyl8ulfinyl)-salicylsäure ergibt. I

7· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass S_-1, E₂ und B, Wasserstoff,
X Fluor und
A -S-S-

bedeuten, so dass sieh 4- oder 3-Carbosy- 3- oder 4-hydroxyphenyl-fluorphenyl-disulfid ergibt«

8. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, class E₂ und Ε, Wasserstoff, .

Fluor und

- 31 -0098 8 2/2270

A -B-CE₂- in

ringes ~ bedeuten, @o

9· Verbindungen H_-1, Eg «nt H. X Fluor

"bedeuten« methyl)

10» ¥er"bindun

Fliaor

11· Bat SEltai«»g8li Oehslt

in der

Amino, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylamino,

Di-(niedrigalkyl)-amino, ,

Di-niedrigalkylamlno-niedrigalkylamino, Di-niedrigalkylamino-niedrigalkoxy, Bydro^-nledrigalkoxy,

Polyhydrosyniedrlgalkoacy, ,

Medrigalkoxy-nietoigalkosy, Phenoxy,

substituiertes Phenoxy, A

Fiedrigalkanoylamino-nledrigalkozy, Bydrasino, -■■ _

N-Morpholino,

Anilino, ·

Hydroxyniedrigalkylamino oder einen Beat einer natürlich vorkommenden Aminosäure mit Verknüpfung an dem N, ■ ' * .'.'.·. BU> Wasseret off, Acyl,

Alkyl oder Alkoscyearbonyl,

fi» Vaseerstoff, j

Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Cycloalkyl oder

X Veßserstoff, Halogen,

Shrdroxy, Alkoxy,

Halogenalkyl,

- 35 -

009882/2270

fpiavl

Iralkoaqr oder

-CH₂-BO-

-SO-CH₂- -SO₂-CH₂- oder -S-S-,
wobei der A»Heet ia

12o «uwsuMuuugiuiimBiuJiaMuistd i,-a«i->t9iyvJÄp (j^Ji-ό¹

c Μ«, «,

in der bedeutenJ R_-1 hydroxy, Niedrigalkoxy, Diäthylaminoäthoxy, Amino, . Riedrigalkylamino,

Di-niedrigalk3rla1nd.no oder

Morpholino, Ep Wasserstoff1 Acetyl, Niedrigalkyl oder

(Hiedrig)-alko3£ycarbonyl, B* Wasserstoff,

Halogen, Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder

Hiedrigalkoxy, X Halogen, Niedrigalkoxy, Di-niedrigalkylamino, Niedrigalkyl, iriedrigalkyltfcio, Hiedrigalkylsolflnyl oder

Hiedrigalkyleulfonyl und A -CH₂-S- -

-CH₂-SO- -S-CH₂-

- 55 -

009882/22 7

848

-SO-CH₂-

-SO₂-CH₂- oder

wobei der Α-Rest in der 4- oder 5-Stellung des Salicylslurt-Anteile gebunden ist» oder eines niohttoxlsonen, pharmaseutisch annehmbaren Salzea davon.

13· Mittel nach Anspruch 12« dadurch gekennzeichnet, dass

H^, H₂ und R, Wasserstoff,
X Fluor, Methyls ulf onyl, Methylsulf inyl, Methylthio

oder Dimethyl amino und
A -CH₂-S-,

-CH₂-SO₂-

-CH₂-SO-

-S-CH₂-

-SO-CH₂-

-SO₂-CH₂- oder

-S-S-bedeuten.

Verfahren zum Herstellen von 4- oder 5-^lfcorphenylmercaptomethyl)-salicylsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- oder 5-Ohlormethyl-salicylat mit p-Fluorbenzolthipl umsetzt.

Verfahren zum Herstellen von 4- oder 5-(Flu©rphenyl-8ulfiny]_rmethyl)-salicyls&ure, dadurch gekennseichnet» dasB man 4- oder ^-(p->Fluorphenylaercaptomethyl)-salicylsäure mit Wasserstoffperoxid umsetst.

16. Verfahren zum Herstellen von 4- oder 5-(Fluorphenyl-

- 36 -

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ßulfonylmethyl)-salicylsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 4~ oder 5-(p-KLttorphenylmercaptomethyi>salicylsäure mit Natriumliyperjodat umsetzt.

- 37 -009882/227 0