DE2023459B2 - Verfahren zur herstellung von tyrosinderivaten - Google Patents

Description

R_:

worin R, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen. R₂ Wasserstoff oder die Methylgruppe. R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet und worin einer der Substituenten R₄ und Rj eine Hydroxygruppe und der andere eine niedere Alkanoylgruppe mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen darstellt, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennz e i c h η e t. daß man eine in der L- oder DL-Form vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel

R-

R,,

R₁

--CH₂-C-COOH (II)
H

worin R₁. R, und R₁ die vorstehende Bedeutung haben und einer der Substituenten R„ und R-WasserstolT und der andere eine niedere Alkanoyloxygruppe mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators und eines wiirmeabführenden Mittels umlauert.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in der L- oder DL-Form vorliegenden Tyrosinderivaten der allgemeinen Formel

R₄ CH₂-C-COOH H)

R, ^H

worin R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen. R_: Wasserstoff oder die Methylgruppe. R,, -_x - CH₂- C-COOH ill)

H
N

R.;

worin R₁. R₂ und R₁ die vorstehende Bedeutung haben und einer der Substituenten R„ und R- Wasserstoff und der andere eine niedere Alkanovloxygruppe

ίο mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, in an ^cich bekannter Weise in Gegenwart eines Fncdel-Crafts-Katalysators und eines wärmeabführenden Mittels umlagert.
Als Friedel-Crufts-Katalysatoi kann eine starke Lewis-Säure verwendet werden.

Besonders bevorzugt kann als I riedel-C rafls-Katalysator ein Bortrih.ilogenid. /. B. Boririfluorid oder Bortribromid, ein Aiuminiumtrihalogenid. z. B. AIuminiumtrichlorid oder Aluminiumtribromid. ein Titantetrahalogcnid. z. B. Titantetrachlorid, ein Zinntetrahalogenid. z.B. Zinntetrachlorid, ein Antimon- »rihalogenid. z. B. Antimontrichlorid. ein Antimonpcntahalogenid. z. B. Antinionpentachlorid. oder ein Fisentrihalogenid. z. B. Eiscntrichlorid oder Eisentribromid. verwendet werden.

Als wärmeabführendes Mittel (Verdünnungsmittel) kann beispielsweise ein inertes anorganisches Material, z. B. Sand, oder ein aprotisches. gegen Friedel-Crafts-Katalysatoren inertes Lösungsmittel verwendet wer-

50 den. Als inertes Lösungsmittel kann man beispielsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Nitrobenzol. halogeniertes Benzol, z. B Chlorbenzol, einen halogenieren aliphatischen Kohlenwasserstoff wie

ss Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachloräthan. oder Schwefelkohlenstoff verwenden.

Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen etwa O C und etwa 200 C. vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 20 C und

ho etwa 180 C durchgeführt.

Bei Verwendung von O.N-Diacctyltyrosin als Ausgangsmaterial der Formelll und bei Verwendung von Aluminiumchlorid als Friedel-CraftsKatalysator und Nitrobenzol als Lösungsmittel hat es sich beispielsweise als zweckmäßig erwiesen, das Reaktionsgemisch etwa 6 Stunden auf etwa 100 C zu erhitzen. Feiner hat es sicn als zweckmäßig erwiesen, bei Verwendung von O.N-Diacetyl-tyrosin als Ausgangs-

maieria! der Formei i i und bei Verwendung von Aluminiumchlorid als Friedel-Crafts-Katalysator und eines inerten anorganischen Materials, z. B. Sand, das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde auf etwa 140 C zu erhitzen.

Als Ausgangsmaterialien der Formel 11 werden bevorzugt solche verwendet, worin R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff bedeuten.

Als besonders bevorzugte Beispiele hierfür können Verbindungen genannt werden, worin R₂ Wasserstoff und R₆ Acetyloxy bedeutet, worin R₂ Wasserstoff und R₆ Propionyloxy und solche, worin R₂ die Methylgruppc und R₆ Acetyloxy bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ausgangsmateriaiien der Formel II, welche in I.-Form vorliegen.

Aus verschiedenen Druckschriften ist die Friessche Umlagerung von einigen einfachen Phenoiesiern, wie Phenylacetat. m-Kresylacetat oder Phenylpropionat, unter der Einwirkung von Aluminiumchlorid zu stellungsisomcren Hydroxyketonen bekannt.

überraschenderweise treten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, trot/ der durch die Carboxylgruppe und Aminogruppc substituierten Seitenkette, keine Nebenreaktionen ein; man erhält vielmehr unter Beibehaltung der optischen Aktivität der entsprechenden Alkanoyiox\phenylalanindcrivate in einfacher Weise, nämlich durch Frics-Umlagcrung. die Verbindung der allgemeinen Formel 1.

Die Verfahrensprodukte stellen neue Verbindungen dar. welche insbesondere als Ausgangsm;iterialien für die Herstellung von pharmakologisch wirksamen 3.4-Dihydroxyphenylalanin-Verbindungen der Formel weiterem Rühren mit Natriumchlorid gesättigt. Nach 10 Minuten Rühren (bei 10—15") wird filtriert und die wäßrige Phase des Filtrates samt dem abfiltrierten Sand noch 5 Minuten mit 400 ml Essigester gerührt. Die vereinigten Essigesterphasen werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand des rohen Reaktionsproduktes (11 g) wird in Aceton gelöst und durch portionenweise Zugabe von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 8,8 g rohes Kristallisat mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 140 C; D²⁰ = +21 (1 g in 10 ml Aceton). Das nach Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther erhaltene L · N.3 - Diacetyl - tyrosin schmilzt bei 147 ; [\]\. = +27 (10% in Aceton).

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete L-O^-Diacetyl-tyrosin kann wie folgt erhalten werden:

50 g L-Tyrosin werden in 150 ml 2 n-Natronlauge aufgeschlämmt. Unter Rühren und äußerer Eiskühlung werden iOOml Essigsäureanhydnd und 2 n-Natronlauge innerhalb einer Stunde gleichzeitig zugetropft. wobei die jewe'lige Zutropfgeschwindigkeit so eingestellt wird, dati ein pH von 7.5 bis 7 eingehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird mit 4 n-Schwcfel-

;s säure auf pH 2 eingestellt und durch Anreiben kristallisiert. Nach 30 Minuten bei 0 C wird filtriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet Man erhält L-O,N-Diacetyl-t\ rosin mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172 C.

HO R₂

HO '---CH; C —COOH (111)

R ^UUl

sowie von deren Salzen verwendet werden können.

Die Verfahrensprodukie (Verbindungen der Formel I und deren Salze) lassen sich leicht in Verbindungen der Formel III durch eine chemisch eigcniirliize oxydative Umlagerung überführen; vgl. die DT-OS 20 23 461.

Als besonders wichtiger Vertreter der Verbindungen der Formel III ist L-Dopa zu nennen.

Die Ausgangsmatcrialien des erfindungs^-mäßen Verfahrens (Verbindungen der Formel II und deren Salze) gehören einer bekannten Gruppe von Verbindungen an und können in bekannter Weise hergestellt werden.

Die freien Aminosäuren der Formel 1 sind bekanntlich amphoter. Die Carboxylgruppe kann mit Basen die entsprechenden Salze bilden,und die Aminogruppe ist zur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt.

Beispiel 1

10 g L-O.N-Diacelyl-tyrosin werden mit 20 g Aluminiumchlorid fein verrieben und mit 80 g Secsand vermischt. Das Gemisch wird innerhalb 90 Minuten auf 140 C erhitzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur belassen; das kalte Reaktionsgemisch wird in einer Reibschale fein verrieben und in ein gerührtes Gemisch von 20 ml konzentrierter Salzsäure, 25OmI Eis und 500 ml Äthylacetat eingetragen. Schließlich wird unter In einem 500-ml-Vierhalskolbcn werden 21.2 g L-O.N-Diacetyl-tyrosin. 160 ml Nitrobenzol und 40 g Aluminiumchlorid im ölbad 6 Stunden auf 100 C

is (InnenKmperatur) erhitzt. Der ursprünglich flüssige Ansatz erstarrt nach einiger Zeit beim Erhitzen. Nach dem Abkühlen zersetzt man das Reaktionsprodukt mit 40 ml konzentrierter Salzsäure und 400 g Eis. Es wird mit Natriumcl· <>rid gesättigt und einmal mit 800 ml Äthylacetat und dann einmal mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. DieÄthylacctaiextrakte schüttelt man mit 80 ml 2 η-Natronlauge und dann mit 20 ml 2 η-Natronlauge aus und wäscht die vereinten alkalis :hen Lösungen mit 500 ml Petroläther.

Beim Ansäuern der alkalischen Lösung unter Eiskühlung auf pH I mit konzentrierter Salzsäure scheidet sich ein hellbraunes öl ab. das alsbald kristallisiert. Man saugt ab und wäscht mit wenig kaltem Wasser. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxyd erhält man log L-N.3-Diacetyl-tyrosin mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144 C. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, bis Natriumchlorid ausfällt. Es scheidet sich erneut ein öl ab, das allmählich kristallisiert. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxyd beträgt die Ausbeute 1.0 g, Schmelzpunkt 116 bis 131 C. Gesamtausbeute 17.0 g.

Eine Probe des ersten Kristallisals wurde aus

Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umgelöst:

[\] = +22.1 (Aceton, c = 1".,).

fco L-NJ-Diacetyl-tyrosin kann wie folgt in L-3-Acetyltyrosin-hydrochlorid übergeführt werden:

100 ml halbkonzenlricrle Salzsäure werden unter Begasung mit Argon etwa 15 Minuten unter RückfluÜikühlung zum Sieden erhitzt. Danach trägt man

<>? 8.8 g L-N.^-Diacetyl-tyrosin in die Salzsäure ein und kocht noch weitere 40 Minuten ebenfalls unter Begasung mit Argon. Beim Abkühlen der Lösung fällt das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgesaugt und das

Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxyd/Kaliumhydroxyd erhält man L-3-Acetyl-tyiosinhydrochlorid; Schmelzpunkt 217^r'; [i] = +3,9 (c = 10% in Wasser).

Beispiel 3

Entsprechend Beispiel 1 erhält man, ausgehend von DX-O.N-Diacetyl-'x-methyl-tyrosin, das DX-N,3-Diacetyl-*-methyl-tyrosin, welches nach Umkristallisation aus Aceton-Äther bei 207 bis 210 C schmilzt.

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete DX-ChN-Diacelyl-x-methyl-tyrosin kann wie folgt erhalten werden:

In einem 3-1-Becherglas werden 45 g DX-Methyltyrosin unter Eiskühlung in 127,5 mi 2 n-Natronlauge aufgeschlämmt. Zum gekühlten Gemisch tropft man 72 ml Essigsäureanhydrid und etwa 500 ml 2 n-Natronlaugc innerhalb einer Stunde so zu, daß ein pH von 6.5 bis 7,5 eingehalten wird. Nach beendeter Zugabe läßt man 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, kühlt dann nochmals auf 0 bis 5 C ab und stellt mit etwa 100 ml konzentrierter Salzsäure auf pH 2 ein. Nach dem Anreiben kristallisiert das Produkt (DX-O.N-Diacetyl-\-mcthy!-tyrosin)inetwa 30 Minuten bei 0 C aus. Es wird abgesaugt, wobei man mit wenig Eiswasser einmal nachwäscht. Das Fntrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Aceton extrahiert. Nach dem Abdampfen des Acctons löst man den öligen Rückstand in 60 ml Wasser auf. Nach dem Abkühlen und Anreiben kristallisiert weiteres DX-O.N-Diacctyl- \-methyl-tyrosin aus. Man trocknet über Phosphorpen toxyd'Kaliumhydroxyd. Ausbeute 46,0 g: Schmelzpunkt 220 C.

Beispiel 4

Entsprechend Beispiel 2 erhält man. ausgehend von L-O-Acctyl-tyrosin-hydrochlorid das L-3-Acctyllyrosin-hydrochlorid, welches nach Umkristalüsation aus 5 η-Salzsäure bei 217 C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 5

Entsprechend Beispiel 2 erhält man ausgehend von L-N,ü-Dipropionyl-tyrosin, das L-N,3-Dipropionvltyrosin. welches bei 82 bis 90 C schmilzt: [\]; = +37.6 (c = 1 in Methanol). Diese Verbindung kann entsprechend Beispiel 2 in das L-3-Propionyl-tyrosin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 212' C (unter Zersetzung); [>];' = - 1,0 Ii = I in Wasser) übergeführt werden.

Das als Ausgangsmatcrial verwendete L-N,ODipropionyl-tyrosin (Schmelzpunkt 152 bis 153 C; [■k]f = +41,9° [c = 1 in Methanol]) kann in Analogie zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 1 aus L-Tyrosin erhalten werden.

Beispiel 6

20 g Aluminiumchlorid (gepulvert) und 10.6 g D,L-Ö.N-Diacetyl-m-tyrosin werden in SOmI Nitrobenzol gelöst. Man erhitzt das Gemisch 6 Stunden auf

ίο 100'C und trägt es nach dem Abkühlen in 200 ml Eiswasser und 20 ml konz. Salzsäure ein. Nach dem Sättigen mit Kochsalz wird die wässerige Phase mit 400 ml und dann mit 200 ml Essigester extrahiert. Der Essigesterauszug wird anschließend mit 80 ml

i> und dann mit 20ml 2η-Natronlauge extrahiert. Man wäscht die wässerig-alkalische Lösung zweimal mit je 250 ml Petroläther, säuert sie mit konz. Salzsäure auf pH 1 an, wobei das Produkt ausfallt. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz

von Aktivkohle erhält man 4 g reines D.l -N.4-Diacctyl-m-tyrosin als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 196 bis 198 C".

Beispiel 7

Entsprechend den vorstehenden Beispielen wurden nach dem crfindungsgcmälten Verfahren folgende Verbindungen erhalten:

L - 3 - Acetyl - 5 - chlor - tyrosin - hulroehlorid. Schmelzpunkt 231 C (Zers'l.

^yiJ DX^-Acelyl-m-tyrosin-hulroehlorid. Schmelzpunkt 217 bis 220 C,

DX-.V Acetyl-*,5-dimethyl-tyrosin-hui rochlorid. Schmelzpunkt 251 bis 255 C.
L - 3 - Acetyl - 5 - brom - tyrosin - hulrochlorid. Schmelzpunkt 223 bis 224 C.
D.L - 3 - Acetyl - 5 - fluor -t\ rosin - hulrochlorid. Schmelzpunkt 238 C.

L - 3 - Acetyl - \ - methyl - tyrosin - hulroehlorid. Schmelzpunkt 233 C.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 5,3 g (0.02 Mol) L-N.O-Diacetyllyrosin. 80 ml Nitrobcnzol und 19 g (0.1 Mol) Titan-

4s tclrachlorid wird unter Rühren 5 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 5 C gießt man das Gemisch auf 80 g Eis. Es wird dreimal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der harzartige, fast schwar/e Rückstand enthält etwa 20% L-.^N-Diacctyl-tyrosin.

Claims (1)

1. 't

   Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von in der L- oder R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet und worin einer der Substituenten R₄ und R₅ eine Hydroxygruppe und der andere eine niedere Alkanoylgruppe mit mindestens zwei Kohlenstoff-

   Verlahren zur Herstellung von in der l- oaer rwivui.^.g.^r- ■■- .-..,„,„-

   DL-Form vorliegenden Tyrosinderivaten der all- 5 atomen darstellt, sowie von Salzen dieser Verbin-

   gemeinen Formel

   R,

   -CH₂-C-COOH (I)

   R,

   IO

   dunsen.

   Die niederen Alkylgruppen und Alkanoylgruppen können bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Hexyl od^r Acetyl.

   Von den Halogenatomen Fluor, Chlor. Brom. Jod ist das Chlor bevorzugt.

   Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein in der L- oder DL-Form vorliegendes Tyrosinderivat der allgemeinen Formel