DE2022206A1

DE2022206A1 - Neue Phenyl-azolyl-fettsaeure-derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2022206A1
Application number: DE19702022206
Authority: DE
Inventors: Dr Buechel Karl Heinz; Karl Dr Meiser; Manfred Dr Plemple
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-05-06
Filing date: 1970-05-06
Publication date: 1971-11-18
Also published as: DE2022206C3; IE35032L; IL36487A; FR2100635B1; SE369718B; CH560719A5; US3872117A; IL36487A0; BE766800A; HU165484B; GB1298432A; FR2100635A1; NL7106223A; IE35032B1; DE2022206B2; AT303035B

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG

LEVERKUSEN-!^.* g Pweju-AbteUun« S/lM

Neue Fhenyl-azolyl-fettsäure-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Phenyl-azolyl-fettsäure-derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel insbesondere Chemotherapeutika.

Es wurde gefunden, daß basische Phenyl-azolyl-fettsäurederivate der allgemeinen Formel (I)

R _R1

I /

C)N I

Τ" ^C -^(CH2^}m -

I₇ R²

worin

R und R gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff oder Alkylgruppen stehen und

12
wobei R und R zusammen mit dem Amins ticks to.ff-

atom auch gemeinsame Bestandteile eines 5-7 gliedrigen heterocyclischen Ringes sein können und

R für einen gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen fünfgliedrigen heterocyclischen

Rest steht und

k ■

R für Wasserstoff, die Alkyl-, Alkoxy- oder die

Alkylmerkaptogruppe sowie für elektronegätive

Le A 13 01?

1 0 9 B Λ 7 / 1 9 Λ 1

ORlOSNALINSPECTED

Substituenten steht und 5

R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen-, cycloaliphatischen- oder aromatischen

Rest bedeutet und

6 V "

R und R gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff oder Alkylreste stehen und Y für Sauerstoff oder die -N-R-Gruppe steht,

worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest

bedeutet und

η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und m eine ganze Zahl von O bis 6 und χ eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeuten

sowie deren Salze eine gute Wirksamkeit gegen human-, tier- und pflanzenpathogene Pilze und Hefen sowie gegen Bakterien und Protozoen, wie z. B. Trypanosomen und Trichomonaden besitzen. ·

1 2
Die Alkylreste R und R enthalten 1-6, vorzugsweise 1-4, insbesondere 1-3 Kohlenstoffatome. Sie können geradkettig oder verzweigt sein und eine Doppel- oder Dreifachbindung

1 2 enthalten·. Als besonders bevorzugte Reste R und R seien der Methyl-, der Äthyl und der n- und iso-Propylrest genannt.

1 2
Wenn R und R zusammen mit dem Aminstickstoff einen 5-7 gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, so kann der heterocyclische Ring außer dem Aminstickstoffatom als weitere Heteroatome (vorzugsweise als ein weiteres Heteroatom) Sauerstoff oder Schwefel und als weitere Keterogruppen (vorzugsweise als eine Heterogruppe) die N-Alkylgruppe enthalten, in der die Alkylkomponente aus 1-4, vorzugsweise aus 1 oder 2 Kohlenstoffatomen besteht. R und R bilden gemeinsam mit dem Aminstickstoffatom bevorzugt 6-gliedrige Ringe, die vorzugsweise in p-Stellimg zum Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel oder als Heterogruppe die

Le A 13015 -2-

1 0 : 'U 7 / 1 9

3 · 202^206

N-Alkylgruppe, In der die Alky !komponente aus 1-4, vorzugsweise aus 1 öder 2 Kohlenstoffatomen "besteht, enthalten. Als "besonders bevorzugter heterocyclischer Ring sei der.Morphdlinring aufgeführt.

Als gegebenenfalls substituierte stickstoffhaltige fünfgliedrige heterocyclische Reste R seien der gegebenenfalls substituierte Imidazolyl-^Pyrazolyl-, 1,2,4-Triazolyl- und der 1,3,4-Triazolylrest aufgeführt. Insbesondere seien solche Reste mit folgenden Formeln genannt:

! I ' I I

R» N R" R¹ N_v Rt N_v R¹ N_v R"

V Vn n/ n- VV

ι »Ι ■■■■-·· ti Τι η

¹I N_il NJi

R"¹. R"

worin

R*, R" und R"' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 Kohlenstoffatom darstellen. Besonders bevorzugte Reste sind der unsubstituierte Imidazolyl- und der unsubstituierte 1,2,4-Triazolylrest.

Alkyl-, Alkoxy- und Alky !mercaptogruppen R enthalten 1-4, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom. Die Alkylgruppen bzw. Alkylkoaponenten können geradkettig oder verzweigt sein und eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten.

,4 Als Beispiele elektronegativer Substituenten (R ) seien die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, die Nitro-jdie CF,- und die CN-Gruppe sowie die SO-Alkyl- und die SOU-Alkylgruppe genannt, wobei die Alkylkompone"nten aus' 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehen und geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein können. Als besonders bevorzugte Substituenten R stehen Wasserstoff, Chlor und Brom.

Le A 13 019 -3-

10934771941

Gegebenenfalls substituierte aliphatisch^ Reste Ir fcind geradkettige oder verzweigte Alkylreste, die aus 1-8, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen bestehen, die eine oder mehrere, vorzugsweise eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten können und die als Substituenten einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei der bei R aufgeführten Reste tragen können.

Cycloaliphatische Reste R bestehen aus 3 bis 6, vorzugsweise

5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Sie können eine oder mehrere, vorzugsweise eine Doppelbindung und als Substituenten einen oder mehrere, vorzugsweise einen der bei R aufgeführten Reste enthalten. . . ,

Gegebenenfalls substituierte aromatische Reste R enthalten

6 oder 10 Kohlenstoffatome im Arylteil und können durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 der bei R aufgeführten Reste substituiert sein. Als bevorzugter aromatischer Rest R steht der Phenylrest, insbesondere der unsubstituierte oder durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylrest.

r ty

Alkylreste R und R' können geradkettig oder verzweigt sein, gesättigt oder ungesättigt sein und 1-4, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom enthalten.

In der -N-R-Gruppe (Y) steht R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt steht R für ein Wasserstoffatom. η steht bevorzugt für 1 und m bevorzugt für 0 und χ bevorzugt für 2 oder 3. . .

Als Salze der Verbindungen der Formel (I) sind solche mit physiologisch verträglichen Säuren bevorzugt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure,

Le A 13 013 ~4~

^^^*™ ' " Γ I III I MHSMMWW _%, ^

10 9 8 4 7/1941

Phosphorsäuren, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren wie z. B, Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure,1,5~Naphthalin-disulfonsäure usw.

Da die Verbindungen der Formel (I) zweibasisch sind, können sowohl Salze mit ein oder zwei Säureresten hergestellt werden, wobei die stark basische Seitenkette es erlaubt, völlig neutrale und hydrolysebeständige Salze herzustellen, die sich insbesondere für Injektionszwecke hervorragend eignen.

Nachfolgend seien beispielhaft einige der Verbindungen . ■ aufgeführt.

a) Diphenyl-imidazoiyl-essigsäure-dimethylamino-äthylester Schmp. 46° C.

b) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamino-äthylesterchlorhydrat Schmp. 185⁰C

c) Diphenyl-·imidazolyl-essigsäure-i-dimethylamino-2-propylester-dichlorhydrat Schmp. 20O⁰C

d) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-2-dimethylamino-2,3-dimethyl-3~butylester-dichlorhydrat.

Schmp, 130⁰C.

e) Dipheny^imidazolyl-essigsäure-morpholino-äthylesterdichlorhydrat

Schmp. 198° C f ) Diphenyl·*-imidazolyl-ess igsäure-1 -raorpholino-2-propyl-ester

Schmp« 128°C g) Diphenyl^imidazolyl-essigsäure-diäthylaminopropylester OeI

h) Diphenyl-r-imidazolyl-essigsäure-methyl-äthylamino-äthylester . _: o©i [,·. -■..'■ ■■■■■. ; ; . · .,,-■■-

i) 4,4 ^l·Dioί^lor-diphenyl-imida201yl-■essigsäure-diraethylamino-

Xe Ap QI^ -5-

10984771941

INSPECTED

k) Diphenyl-1,2,4~triazolyl-essigsäure-morpholino-2~propylester

Schnip. 118⁰C
1) 4,4'-Dibrom-diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamino-

äthyl-estor-dichlorhydrat
m) 4,4^l-Di£luor-diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamino-

äthyl-estor-dichlorhydrat
η) 4_t4^l-Dime^l:hyl-diphenyl-imidazolyl-esf5igsaure-1-diinethylairi.ino-

2-propylester-diehlorhydrat
ο) Fhenyl-tert-butyl-imidazolyl-essigsauro-i-dimethylaraino-Z-

propylester-dichlorhydrat
ρ) Phenyl-isopropyl-imidazolyl-essigsaure-i-dimethylamino-2-pro-

pyl-ester-dichlorhydrat
q) Phenyl-tert-butyl-1 ^^-triazolyl-essigsäure-i-dimethylamino-

2-propylester-dichlorhydrat
r) Phenyl~4-chlorphenyl-imidazolyl-essigsäure-1-dimethylatoino-2-

propylester-dichlorhydrat
s) Phenyl-2-chlorphenyl-imidazolyl-essigsäurQ-i-dimethylamino-2-

propylester-dichlorhydrat
t) Phenyl-tert-butyl-imidazolyl-essigsäure-morpholino-äthylester·«

dichlorhydrat
u) 4,4^l-Dinitro-diphenyl-imidazolyl-e,3sigsäure-1-dimethylamino-2-

propylester-dichlorhydrat
v) 4,4'-Dimethoxy-diphenyl-imidazolyl-essigsäure-1-morpholino-2-

propylester
w) Diphenyl-imidazolyl-essigsäiire-i-dimethylamino-3-propylaraid

Schmp. 120° C
x) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-1-diäthylamino-3-i?rOpylamid

Schmp. 113° C ' .

y) Diphenyl-iraidazolyl-essigsäure-i-dimethylamino-2-propylamid z) 4,4^l-Dichlor-diphenyl-imidazolyl-essigsäure-1-dimethyl-amino~ 2-propylamid.

Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man a) Halogenderivate der allgemeinen Formel (II)

Le A 13 015 -6-

109847/1941

Hal p6 -ι ■ ' ■

(R⁴) I I /^R

¹^*=* C-(CH₉) -COY—(C) N . II

in der

'"•5 '7

R^p R' .

R¹, R², R⁴, R⁵j R , R⁷, Y, n, m und χ die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom steht,

mit gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen fünfgliedrigen heterocyclischen Basen in Gegenwart einer säurebinden-" den Base oder eines Überschusses der eingesetzten heterocyclischen Base bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 140° C umsetzt oder

b) in dem man Halogenderivate der allgemeinen Formel (II)

mit· Alkali- oder Silbersalzen gegebenenfalls substituierter stickstoffhaltiger fünfgliedriger heterocyclisch^ Basen in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 100° C, umsetzt oder

c) in dem man Oxyverbindungen der allgemeinen Formel (ill)

III

in der

R , R , R , R⁵, R , R⁷, Y, n, m und χ die oben angegebene Bedeutung besitzen mit gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen fünfgliedrigen heterocyclischen Basen unter Wasserabspaltung _ „umsetzt oder

Le A 13 015 -7-

1098 47/ 1 9 4 1

d) in dem man die Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel (ΙΊΙ) mit etwa der äquivalenten Menge eines Thionyl-bisazols der allgemeinen Formel (IV)

T-SO-T IV

worin

T für einen gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen fünfgliedrigen heterocyclischen Rest steht,

in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 120 C umsetzt oder

e) in dem man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

C—(CH₉) -COOZ V ι ^ m

R^?

in der

χ A 5
R , R , R , η und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und

Z für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlensto ffatomen steht mit Aminen der allgemeinen Formel (VI) R⁶ _R1,

I /

Q-(C)_x-—N VI

^{X X}~2

wobei

r'

Λ ρ C IJ

R , R , R , R' und χ die oben angegebene Bedeutung

besitzen und

Q für die OH- oder die NRH-Gruppe steht, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt,

umsetzt und aus den nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz herstellt.

Le A 13 015 -8-

- -109 847/194 1

Bei der Verfahrensvarianten a) werden.die Reaktionskomponenten, wenn eine säurebindende Base(z.B. tert. Alkylamine, wie z. B. Triäthylamin) zugesetzt wird, etwa in molaren Verhältnissen eingesetzt. Yiird als säurebindende Base die heterocyclische Verbindung verwendet, so müssen je 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel II,in der als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom steht, etwa 2 Mol der heterocyclischen Base eingesetzt werden.

Die Reaktion wird in einem inerten, polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als.für das Verfahren a) geeignete Lösungsmittel liönnen beispielhaft genannt werden: niedere Alky!nitrile, wie z. B. Acetonitril, aromatische Lösungsmittel wie z. B, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, aber auch niedere aliphatische bzw. cycloaliphatische Lösungsmittel, wie z. B. Cyclohexan, niedere Dialkylketone, wie z. B. Aceton, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktion wird bei etwa 20 bis etwa 14O° C, vorzugsweise bei etwa 50 bis etwa 100° C vorgenommen.

•Bei der Verfahrensvarianten b) werden die Reaktionskomponenten vorzugsweise in etwa molaren Verhältnissen umgesetzt.

Als Lösungsmittel für das Verfahren b) dienen inerte organische Lösungsmittel, z. B. aromatische Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol aber auch niedere aliphatische bzw. cycloaliphatische Lösungsmittel wie z. B. Cyclohexan.

Die für diese Reaktion geeigneten Temperaturen liegen bei etwa 20 bis etwa 120° C, vorzugsweise bei etwa 50 bis etwa 100° C.

Bei der Verfahrensvarianten c).werden die Reaktionskomponenten in etwa molaren Mengen eingesetzt. Die Umsetzung kann nach den -üblichen- Methoden -wie z. B. in der Schmelze -oder -mit Hilfe

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der azeotropen Wasserabspaltung in Gegenwart höhersiedender Lösungsmittel wie z. B. Xylol, Chlorbenzol usw. beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann es weiterhin zweckmäßig sein, zur Erleichterung der Wasserabspaltung wasserentziehende Mittel wie z. B. Erdalkalioxyde (JYIgO, BaO, CaO) und/oder Aluminiumoxyd zuzusetzen.

Bei der Verfahrensvarianten d) werden die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formeln (III) und (IV) in einem inerten organischen Lösungsmittel etwa in molaren Mengen eingesetzt. Als geeignete Lösungsmittel seien beispielhaft genannt: aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, niedere Dialkyläther wie z. B. Diäthyläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z. B.Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff und niedere Alkylnitrile, wie z. B. Acetonitril. Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel wird Acetonitril verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 120° C vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 80° C durchgeführt.

Bei der Verfahrensvarianten e) können die Reaktionskomponenten tier Formel (V) und (Vl) in etwa molaren Mengen zur Umsetzung gebracht werden. Zweckmäßigerweise wird jedoch ein Überschuß an Aminoalkanol bzw. Diaminoalkan, der bis zum 30-fachen der eingesetzten Menge der Verbindung der Formel (V) betragen kann, verwendet. Die Reaktion wird bei etwa 0 bis .etwa 100° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (etwa 20⁰C) durchgeführt.

Als Beispiele gegebenenfalls substituierter stickstoffhaltiger fünfgliedriger heterocyclischer Basen (Verfahrensvarianten a) und c) seien Imidazole, Pyrazole, 1,2,4-Triazole und 1,3,4-Triazole insbesondere solche mit den allgemeinen Formeln

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R"

ν-—ν

I i

N"
H

	11	R"' N	H	R" /	2022206
—]		ι		R¹
H	R' '

in denen R¹, R" und R"¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen, aufgeführt. '

Besonders bevorzugt werden das unsubstituierte Imidazol und das unsubstituierte 1,2,4-Triazol eingesetzt. Die Silberoder Alkalisalze der für die Verfahren a) und c) verwendeten heterocyclischen Basen werden für die Verfahrensvariante b) eingesetzt. Die bei der Verfahrensvarianten d) als Reaktionskomponente eingesetzten Thionyl-bis-azole der allgemeinen Formel IV enthalten als Azolylreste vorzugsweise gegebenenfalls substituierte Imidazolyl-, Pyrazolyl-, 1,2,4-Triazolyl- und 1,3,4-Triazolylreste insbesondere solche der allgemeinen Formeln

I j j j

R'/\^R" R¹ N R¹ N R' NR"

Rnt R" R^nt R»

worin R^f, R" und R"¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Die für die Herstellung der neuen Verbindungen benötigten Ausgangsverbindungen sind bekannt bzw. nach bekannten Verfahren erhältlich.

Der Verlauf der erfindungsgemäßen Verfahren ist beispielhaft aus den folgenden Formelbildern ersichtlich: Le A 13015 -11-

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CH,

COOCH-CH₀-N 0

I ²V-/

l-o

Cl

^CH3 r-v

COOCH-CH₂-N 0 _C_ JT\

Cl

CH₃ COOCH-CH₂-N^O

-HCl V=

N.

CH₃

N Ag

AgCl
Θ .

V-/

CH

CH,

COOCH-

OH

N H

CH -N

=i .-SO,

OH

-p

' H COOCH₂CH₂N'

N-

Le A 13015

-12-

1098A7/1941

2Q22206

COOCH,

Cl-ANJ

Cl + HO-CH₂-CH₂-N_n

CE₃

-CH^OH

COOCH₅CH₅-N A

Cl-//

Die Durchführung der erfindungsgemäßen'Verfahren sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert:

Le A 15 015

-13-109847/1941

IHSPE(TFEP

Beispiel 1
Diphenyl-imidazolyl-essigsäureri-morpholino-2-propyle'ster (VII)

C
COO-CH-CH₉-N. 0

56 g Diphenyl-chloressigsäure-1-morpholino-2-propylester (Hydrochlorid (VIII)) werden mit 37 g Imidazol in 370 ml Acetonitril 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 800 ml Wasser unter Zusatz von verdünnter Salzsäure sauer gestellt und zweimal ausgeäthert. (Die Ätherphase wird verworfen). Öle wässrige Lösung wird mit Sodalösung alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Äther wird anschließend zweimal mit je 200 ml Wasser ausgeschüttelt und dann kurz getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers im Vakuum wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung VII besitzt einen Schmelzpunkt von 128° C. Das Hydrochlorid der Verbindung kann in der üblichen Weise erhalten werden.

Der als Ausgangsmaterial eingesetzte Diphenyl-chloressigsäure-1-morpholino-2-propylester (Hydrochlorid (VIII)) wird wie folgt erhalten: CH-, nvt rm

|^H3 /^CH2"^CH2\ COO-CH^CH₀-N Ό · HCl

C Q VIII

Cl

53 g (0,2 Mol) Diphenyl- oL -chlor-essigsäure-chlorid (Chem.Ber.22, 1538) werden in 200 ecm Essigester gelöst. Dazu

Le A 13015 -14-

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werden unter Eiskühlung· 29»5 g N-(2-hydroxypropyl)-morpholin ■ zugetropft. Das hierbei erhaltene OeI wird nach Rühren über Nachtbei etwa 50 C kristallin. Nach Abkühlen wird das Hydrochlorid abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Es werden 64 g der Verbindung VIII erhalten, die bei 210° C unter Zersetzung schmilzt. Die übrigen Verbindungen dieses Typs sind auf analoge Weise erhältlich. Aus den Hydrochloriden können die freien Basen nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Beispiel 1a

Den Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-1-morpholino-2-propylester (VII) erhält man auch, wenn man 17,5 g des fein gepulverten Silbersalzes von Imidazo! mit 36» 8 g Diphenyl-chloressigsäure-1-morpholino-2-propylester in absolutem Benzol suspendiert und unter Rühren und Lichtausschluß etwa 4 Stunden zum Sieden erhitzt.

Nach Absaugen von Silberchlorid und Chlorhydrat wird mit verdünnter Salzsäure aufgenommen, wobei das Silberchlorid zurückbleibt.

Die wässrige Lösung wird mit Sodalösung alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach Trocknen der Ätherlösung und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert Schmelzpunkt 128°C. .

Beispiel 2

4,4'-Dichlordiphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamino-äthylester (IX)

COO-CH -CH₂-N(CH₃)₂ · 2 HCl

IX

Le A 13015 -15-

TOP 8 £77-1-9 41

33 g 4,4' -Dichlordiphenyl-chloressigsaure-dimethylamino-athyl-· ester (Hydrochlorid (X)) werden mit 21,1 g Imidazol in 210 ml Acetonitril. 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und zweimal ausgeäthert (Die Ätherphase wird verworfen). Die wässrige Lösung wird mit Sodalösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird noch zweimal mit je 125 ml Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird dreimal mit absolutem Äther ausgekocht, wobei ein halbfester Rückstand bleibt. Mit ätherischer Salzsäure wird das Chlorhydrat, das halbfest anfällt, erhalten , das mit Essigester versetzt nach einiger Zeit kristallisiert.

Man erhält auf diese Weise das Hydrochlorid des 4,4^f-Dichlordiphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamino-äthylester vom Schmelzpunkt 170° C (Zers.). Die freie Base kann aus dem Hydrochlorid in üblicher Weise erhalten werden.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 4,4'-Dichlordiphenyl-.chloressigsäure-dimethylamino-äthylester (Hydrochlorid (X)) wird wie folgt erhalten:

COO-CH₉-CH₉-N(CH^)₉ · HCl

ι C. C- JC-

P / \ Π

Cl ■ ^Λ

Le A T3O15 -16-

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33,4 g (0,1 Mol) 4,4ⁱ-Dichlor-diphenyl-£t,-chloressigsäurechlOrid —(dargestellt-analog Ber. 22, 1538 aus 4,4'-Dichlorbenzilsäure und Phosphorpentachlorid mit dem Fp. 55°) werden in 120 ecm Essigester gelöst. Dazu werden unter Eiskühlung 9,2 g (0,1 Mol) Ν,Ν-Dimethyl-äthanolamin zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Chlorhydrat des _t

4,4^f~Dichlor-diphenyl- o0 -chlor-essigsäure-dimethylaminoäthylesters abgesaugt und gewaschen. Ausbeute 34 g vom Schmp. 153 C.

Die übrigen Ausgangsverbindungen dieses Types s.ind in analoger Weise erhältlich. Die freien Basen können nach den üblichen Methoden erhalten werden.

Beispiel 3

Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamino-äthylester (XI)

C-COOCH₂CH₂N XI

Zu einer lösung von 18,2 g (0,1 Mol) Thionyl-bis-imidazol Angew. Che4 21» ²^ (1961) in 500 ml Acetonitril werden bei 35° C 29,8 g (0,1 Mol) Benzilsäure-dimethylamino-äthylester, in wenig Acetonitril gelöst, langsam eingetropft. Es wird

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109847/1941 original

sofort SO₂ entwickelt. Zur Beendigung der Gasentwicklung wird anschließend noch 3 Stunden bei etwa 80° C gerührt. Die erkaltete Reaktionsmischung wird im Vakuum vollständig eingedampft, der Rückstand mit 500 ml Äther versetzt und gründlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Kaliumcarbonat wird mit ätherischer Salzsäure gefällt. Das Hydrochlorid des Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylaminoäthylesters wird aus Isopropanol umkristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt von 185-186°C. .

Zur Darstellung der freien Base löst man das Hydrochlorid in Chloroform und schüttelt mit 10 9<j-iger wäßriger Natronlauge. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand kristallisiert auf Zusatz von. Petroläther.

Aus Petroläther : Essigester =4:1 kann umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 85-86⁰C.

Beispiel 4

4,4*-Dichlordiphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamino äthylester

Cl-

-COOCH₂CH₂N . 2 HCl IX

ci_/-y^N_v ^CH3

Zu einer Lösung von 0,01 g Natrium in 50 ml Dimethyl-aminoäthanol werden 10 g (0,023 Mol) 4,4'-Dichlordiphenyl-imidazolylessigsäuremthylester gegeben und 7 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird der Überschuß an basischem Äther gelöst, sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Kaliumchlorid getrocknet und anschließend mit· ätherischer Salzsäure gefällt. Das auf-diese ¥eise erhaltene Dihydrochlor^d des 4,4'-Dichlordiphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamino-äthylester

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109847/1941

v;ird aus Xthanol-Essigester unkristallisier^t und "besitzt .· einen Schmelzpunkt von 170⁰C (Zers.). Die freie Base kann auf die übliche Weise erhalten werden.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 4,4^f—Dichlcrdiphenylimidazolyl-essigsäuremethylester wird folgendermaßen erhalten:

162,6 g (0,434 Mol) 4,4^I-Dichlor-diphenyl-brom-essigsäurG— methylester (dargestellt aus A^'-Dichlor-benzilsäure-methylester und Phosphorpentabromid (IC q c 190° C))werden mit 90 g (1,32 Mol) Imidazol in 1 Liter Acetonitril 14 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird zur Entfernung von Imidazol zweimal mit je 1,3 Liter Wasser geschüttelt, dann in 950 ml Methylenchlorid aufgenommen und erneut mit 1,8 Liter Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird das Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird viermal mit je 250 ml Äther ausgekocht, die ätherische Lösung wird nach Klären mit Kohle mit ätherischer Salzsäure gefällt. Die Fällung wird mit. absolutem Äther digeriert, in Methylenchlorid augenommen, nach Filtrieren mit Essigester versetzt. Beim Abdampfen des Methylenchlorids auf dem Wasserbad kristallisierte das Chlorlrydrat des Bis-(4-chlorphenyl)-imidazolyleGSigsäure-methylesters vom Schmelzpunkt 150 C (unter Zersetzung) in farblosen Kristallen aus.

Wenn man das Chlorhydrat mit Methylenchlorid und Sodalösung schüttelt, erhält man eine Lösung der Base. Nach Trocknen dieser wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus trockenem Äther umkristallisiert. Man erhält so die farblosen Kristalle des Bis-(4-chlor-phenyl)-imidazolyl-essigsäure-methylesters vom Schmelzpunkt 132° C.

Le A 13015 -19-

109847/1941

Diphenyl-1,2,4~triazolyl-1-essigsäure-1-morpholino-2-propylester (XII) .

COO-CH-CH₂-N ^ * CHp

XII

35 g der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung VIII werden mit 15,6 g 1,2,4-Triazol in 230 ml Acetonitril 20 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird mit 500 ml Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt und zweimal ausgeäthert (Die Ätherphase wird verworfen). Die wässrige Lösung wird mit Sodalösung alkalisch gemacht und dreimal ausgeäthert. Der Äther wird anschließend zweimal mit je 125 ml Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äther oder Essigester umkristallisiert. Man erhält so den Diphenyl-1,2,4-triazolyl-essigsäuremorpholino-2-propyl-ester vom Schmelzpunkt 118°C, dessen Hydrochlorid auf die übliche Weise hergestellt werden kann.

Beispiel 6 CONHCH₂-CH₂-CH₂-N(Ch₃)₂ · 2HCl

XIII

36,7 g der wie anschließend beschrieben erhaltenen Verbindung (XIV) werden mit 27 g Imidazol in 270 ml Acetonitril 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser gelöst, mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt und zweimal ausgeäthert, (Die Ätherphase wird verworfen.) Die wäßrige Lösung wird mit Sodalösung alkalisch gemacht und ausgeäthert. Der Äther wird noch zweimal mit je 150 ml Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der feste aus der Verbindung XIII bestehende Rückstand wird aus etwa 750 ml Ligroin umkristallisiert. Die so erhaltene Verbindung XIII besitzt einen

109847^941

Schmelzpunkt von 12O⁰C. Das Hydrochloric! der Verbindung kann in der üblichen Weise erhalten werden.

Die als Ausgangskomponente benötigte Verbindung XIV wird wie folgt erhalten:

XIV

g (0,2 Mol) Diphenyl-Qi-chlor-essigsäure-chlorid werden in 200 ml Essigester gelöst. Dazu werden unter Eiskühlung 21 g (O₁2 Mol) i-Araino-3-dimethylamino-propan eingetropft. Nach Rühren über Nacht wird das Hydrochlorid abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Die Verbindung XIV besitzt einen Schmelzpunkt von 135° C und wird in einer Ausbeute von 67 g erhalten. Aus dem Hydrochlorid kann nach üblichen Methoden die freie Base erhalten werden. Die übrigen Ausgangsverbindungen dieses Types sind in analoger Weise herstellbar.

Beispiel 7 ·'

39|5 g äer vie unten beschrieben erhaltenen Verbindung XVI werfen mit Zl g Imidazol in 270 ml Acetonitril 17 Stunden unter Rttekfluö erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel Es wird aus Ligroin umkristallisiert. Die so erhaltene Verbindung XV besitzt einen Schmelzpunkt von 113° C. Die freie Base kann in der üblichen Weise in das Hydrochlorid umgewandelt werden, ·

Bie als. Ausgangskomponente benötigte Verbindung XVI wird wie £©lgt erhalten:

^e A ,13019 -21-

1 098 47/1941

CONH-CH₂-CH₂-CH₂-N(C₂H₅)₂ · HCl

53 g (0,2 MoI) Diphenyl-.«^, -chlor-essigsäure-chlorid werden in 200 ml Essigester gelöst. Dazu werden unter Eiskühlung 27 g (0,2 Mol) i-Amino-3-diäthylamino-propan zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird das Hydrochlorid abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Die Verbindung XVI besitzt einen Schmelzpunkt von 130° C und wird in einer Ausbeute von 67 g erhalten. Die freie Base kann aus dem Hydrochlorid nach üblichen Methoden hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen des gleichen Typs sind in analoger Weise erhältlich.

Beispiel 8 ' CH₃

COO-CH-CH₂ - N(CH₃)₂

31|3 g Diphenyl~hydroxy-essigsäure-(dimethylamino-isopropyl)-ester (J. pr. Q4],1j5,258)werden mit 13,6 g Imidazol vermischt lind etwa 5 Stunden auf 180° C erhitzt.

Zur Entfernung überschüssigen Imidazols wird mit viel Wasser digeriert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid des Diphenyl-imidazolylessigsäure-1-dimethyl-amino-2-propylesters gefällt, das aus Isopropan
schmilzt.

Isopropanol-Essigester umkristallisiert wird und bei 200° C

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109847/1941

Beispiel 9

Der Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamino-äthylester vom Schmelzpunkt 85-86° C (sowie dessen Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 185-186° C) wird gemäß Beispiel 1 aus Diphenylchlöressigsäure-dimethylamino-äthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 175° C (hergestellt aus Diphenyl-^-chloressig— säurechlorid und Dimethylaminoäthanol) und Imidazo! erhalten.

Beispiel 10

Der Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamino-äthylester Schmelzpunkt 85-86° C (und dessen Hydrochlorid, Schmelzpunkt 185-186⁰C ) wird gemäß Beispiel 4 aus dem Diphenyl-imidazolylessigsäure-methylester (Schmelzpunkt 155⁰C) und Dimethyl-aminoäthanol hergestellt.

Der als Ausgangsverbindung benötigte Diphenyl-imidazolylessigsäure-methylester wird wie folgt erhalten:

13 g Diphenyl-chloressigsäure-methylester (0,05 Mol) (Kp₀ ^ 140° C, dargestellt aus Diphenylchloressigsäurechlorid und Methanol nach Ber. 2£, 1537), v/erden mit 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt/Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus wenig Essigester umkristallisiert. Man erhält so den Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 155° C (unter Zersetzung).

Beispiel 11 \

Das Dihydrochlorid des Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-1-dimethylamino-2-propyl-esters vom Schmelzpunkt 200° C wird aus -Diphenyl- οί, -chloressigsäure-i-dimethylaraino^-propylesterhydrochlorid und Imidazol gemäß Beispiel 1 erhalten. Die freie Base kann auf die übliche Weise aus dem Salz hergestellt werden.
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■ 1 OSiU 7 Π 94 1

Beispiel 12

Aus Diphenyl- 06 -chlor-essigsäure-dimethylamino^^-dimethyl-3-butylester-hydrochlorid (Schmelzpunkt 160°) und Imidazol wird das Dihydrochlorid des Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-1-dimethylamino-2,3-dimethyl-3-butylesters vom Schmelzpunkt 130° C gemäß Beispiel 1 erhalten, aus dem die freie Base in üblicher Weise erhältlich ist.

Beispiel 13

Gemäß Beispiel 1 ist das Dihydrochlorid des Diphenyl-imidazolylessigsäure-morpholino-äthylesters vom Schmelzpunkt 198° C aus Diphenyl- cc -chloressigsäure-morpholino-äthyl-ester-hydrochlorid (Schmelzpunkt 120° C) und Imidazol erhältlich. Die freie Base kann auf die übliche Weise erhalten werden.

Beispiel 14

Aus Diphenyl-<?£ -chloressigsäure-diäthylamino-propylesterhydrochlorid (Schmelzpunkt 123° C) und Imidazol wird gemäß Beispiel 1 der Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-diäthylaminopropylester als Öl erhalten. Die freie Base kann in der üblichen Weise in Salze überführt werden.

Beispiel 15

Gemäß Beispiel 1 wird aus dem Diphenyl-^-chloressigsäuremethyl-äthylamino-äthylester-hydrochlorid (Schmelzpunkt 98⁰C) und Inidazol der Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methyl-äthylamino-äthylester als Öl'erhalten, aus dem in üblicher Weise Salze hergestellt werden können.

Beispiel 16

Gemäß Beispiel 4 wird aus dem 4,4^l-Dibrom-diphenyl-imidazolylessigsäure-nethylester (Schmelzpunkt 135° C) und Dimethylamino-äthanol der 4,4^l-Dibrom-diphenyl-imidazolyl-essigsäuredinethylamino-äthylester erhalten, aus dem in üblicher Weise _.Salze .hergestellt werden können.

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BAD ORIGINAL

10 9 8 4 7/1941

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 4,4'Dibrom-diphenylimidazölyl-essigsäure-methylester wird folgendermaßen erhalten:

19,4 g 4_>4^l-Dibrom-diphenyl-bromessigsäure-methylester (dargestellt aus 4,4^t-Dibrom-diphenyl-essigsäure-methylester und Bromsuccinimid) werden mit 8,4 g Imidazol in 8,5 ml Acetonitril 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal mit -je 110 ml Wasser geschüttelt und dekantiert. Der Rückstand wird dann in ca. 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und erneut mit 80 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Methylenchlorids wird dasselbe im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand■wird viermal mit je 100 ml absolutem Äther ausgekocht. Der Äther wird mit ." Kohle geklärt und mit' ätherischer Salzsäure gefällt. Das klumpig ausfallende Chlorhydrat wird zweimal mit ab&olutejn Äther digeriert, dann in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Filtrieren wird mit Essigester versetzt und das Methylenchlorid auf dem Wasserbad abgedampft. Nach dem Abkühlen kristallisisert das Chlorhydrat des Bis-(4-bromphenyl)-imidazolyl-essigsäuremethylesters vom Schmelzpunkt 140° C in farblosen Kristallen ' aus.

Das Chlorhydrat wird mit Methylenchlorid und Sodalösung geschüttelt. Die Lösung der Base in Methylenchlorid wird getrocknet= und im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand'wird aus wenig absolutem Äther umkristallisiert. Man erhält so die farblosen Kristalle des Bis-(4-brom-phenyl)-imidazolyl-essigsäuremethylesters vom Schmelzpunkt 135° C.

Beispiel 17 '

Gemäß Beispiel 4 wird aus dem Bis-(4-fluorphenyl)-imidazolylessigsäure-methylester (Schmelzpunkt 128° C) und Dimethyl- · aminoäthanol der 4,4'-Difluor~diphenyl-imidazolyl-essigsäuredimethylamino-äthylester erhalten, aus dem in üblicher Weise Salze erhalten werden können.

Le A 13015 .... ' -25-

1098 47/194

Der als Ausgangsverbindung verwendete Bis-(4-fluorphenyl)-imidazolyl-essigsäure-methylester wird wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt:

Aus 40,1 g 4,4^l-Di-fluor-diphenyl-bromessigsäure-methylester (PL Q ^ 143°, dargestellt aus 4,4'-Difluor-diphenyl-essigsäuremethylester und N-Bromsuccinimid) und 23,6 g Imidazol in 236 ml Acetonitril erhält man das Chlorhydrat des Bis-(4-fluor-phenyl)-imidazolyl-essigsäure-methylesters vom Schmelzpunkt 147° C Daraus stellt man mit Sodalösung in Methylenchlorid die freie Base vom Schmelzpunkt 128 C her.

Beispiel 18

Aus dem Bis-(4-tolyl)-imidazolyl-essigsäure-methylester (Schmelzpunkt 140 C) und Dimethylamino-2-propanol wird gemäß Beispiel 4 der 4,4'-Dimethyl-diphenyl-imidazolyl-essigsäure-1-dimethylamino-2-propylester hergestellt, aus dem in üblicher Weise Salze erhalten werden können.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte Bis-(-tolyl)-imidazolylessigsäure-methylester wird analog wie die beim Beispiel 4 beschriebenen Ausgansverbindung hergestellt:

Aus 13»3 g 4,4'-Ditolyl-u6-bromessigsäure-methylester und 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril wird das Chlorhydrat des Bis-(4-tolyl)-imidazolyl-essigsäure-methylesters vom Schmelzpunkt 140° C (unter Zersetzung) in färblosen Kristallen erhalten, aus dem in üblicher Weise die Base freigesetzt wird.

Beispiel 19

Gemäß Beispiel 4 wird aus dem Phenyl-tert.-butyl-imidazolylessigsäure-methylester und Dimethylamino-2-propanol der Phenyl-tert.-butyl-imidazolyl-essigsäure-1-dimethylamino-2-propylester erhalten, aus dem in üblicher Weise Salze hergestellt werden können.

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109847/1941

Beispiel 20

Gemäß Beispiel 4 wird aus Phenyl-isopropyl-imidazolyl-essigsäure-f>thylester und Dimethylamino-2-propanol der Phonyl~isopropyl-imidazolyl~essigsäure-1-diraethylamino-2-propylcBter erhalten, aus dem in üblicher Weise Salze hergestellt werden können. ' ι

Der all? Ausgangsverbindung eingesetzte Phenyl~isopropylimidazolyl-essigsäure— äthylester wird folgendermaßen erhalten:

12 g Phenyl-isopropyl-chloressigsäure-äthylester (Kp_Q , 95° C) (0,05 Mol) werden mit 10.g Imidazol und 100 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im VakuunTwird mit 50 ml Wasser behandelt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Das Methylenchlorid wird getrocknet und im Vakuum abdestllliert. Man erhält so den Phenyl-isopropyl-imidazolyl-essigsäure-äthylester als OeI.

Beispiel 21

Gemäß Beispiel 4 wird aus Phenyl-tert.-butyl-1,2,4-triazolylessigsäure-methylester und Dimethylamino-2-propanol der Phenyl-tert.-butyl-1j2,4-triazolyl-1~dimethyl-amino-2-propylester erhalten, aus dem Salze in üblicher Ifeise hergestellt werden können.

Beispiel 22

Gemäß Beispiel 4 wird aus Phenyl-4-chlorphenyl-imidazolylessigsäure-methylester und Dimethylamino-2-propanol der Phenyl-4-chlorphenyl-imidazolyl-essigsäure-1-dimethylamino-2-propylester erhalten, aus dem nach üblicher Methode Salze hergestellt werden können.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte Phenyl-4-chlorphenylimidazolyl-essigpäure-methylest.er (Schmp. 135°) wird aus Phenyl-p-chlorphenyl-chlpressigsäure-methylester (aus p-Chlorphenyl-magnesium-bromid und Benzoylameisensäure-äthylester,

Le A 13 015 -27-

109847/1941 ^⁰ ^QmmAL

anschließende Behandlung rait Thionylchlorid (Kp_n _o 16O⁰C) und Imidazol in Acetonitril bei Siedetemperatur erhalten^

Beispiel 23

Der Phenyl^-chlorphenyiMmiansolyl^essigsaure·- 1-dimethy.1amino~2~prcpylester wird gemäß Beispiel 4 aus Phenyl^-chlorphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester .(Schmp. 138 C) und Dimethylamino-2-propanol erhalten. In üblicher Weise können Salze hergestellt werden.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte.Phenyl-2-chlorphenyl-iraidazolyl-essigsäure methylester (Schmp. 78 C) wird aus dem Phenyl-P.-chlorphenyl-chloressigsäure-methylester und Imidazol in Acetonitril erhalten.

Beispiel 24

Der 4,4^t-Dinitro-diphenyl-imidazolyl~essigsäure-1-dimethyl-amino-2-propylester wird aus 4,4'-Dinitro-

diphenyl-imidaüolyl-essigsäure-äthylester (Schmp. 13Q⁰C) und Dimethylamino-2-propanol gemäß Beispiel 4 erhalten.

Der als Ausgangsverbindung benötigte 4,4'-Dinitro-diphenylimidazolyl-essigsäure-äthylester wird aus 4,4^!-Dinitro-diphenylbromessigsäure-äthylester (Schmp. 130° C),(dargestellt aus 4,4'-Dinitro-diphenyl-essigsäure-äthylester und N-Bromsuccinimid) und Imidazol in Acetonitril hergestellt.

Beispiel 29

Gemäß Beispiel 4 wird der 4,4'-Dimethoxy-diphenyl-imidazolylessigsäure-1-morpholino-2-propylester aus dem 4,4'-Dimethoxydiphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester (Schmp. 131 C) und Morpholino-2-propanol erhalten.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzt 4,4^l-Dimethoxy-"diphenyl~ imidazulyi-etssi^säure-methylester (Sahmp. 131° C) wird aus 4,4'-Dimethoxy-benzilsäure-methylester (Schmp. 110⁰C) durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid und anschließende Umsetzung mit·Imidazol erhalten. · ^:- · ' '·' ■ '."··■ ·'

Le A 13015 -28- ....

109847/1 94 1 8AOORiGlNAL

Wie bereits erwähnt, zeigen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zugänglichen neuen Verbindungen und zwar sowohl die freien Basen als auch deren Salze chemotherapeutische Wirksamkeit. Ihre chemotherapeutische Wirkung wurde an einigen für die Substanzgruppe repräsentativen Verbindungen im Tierversuch (oral und parenteral) und in vitro geprüft. Sie zeigen in beiden Fällen eine sehr gute und im Wirkungsspektrum' breite Aktivität gegen human- und tierpathogene Pilze, was ihre Verwendung in der Human- aber auch in der Veterinärmedizin ermöglicht.

a) Wirkung in vitro:

In der Tabelle 1 sind beispielhaft die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der Präparate a) - k) (S. 5 und 6) gegen verschiedene Pilzspezies zusammengestellt. Die MHK-Angaben sind in V"'/ml Substrat ausgedrückt.

Als NährSubstrate dienten

a) für Dermatohpyten

Sabouraud's Milieu d'epreuve .

b) für Sproßpilze
Histoplasma
Coccicioides u. a.
Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon

Die Bebrütungstemperatur lag bei 28⁰C und die Bebrütungszeit betrug 24-96 Stunden.

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Tabelle 1

Verbindung MHK in £/ml bei

Trieb.. Candida Microsporon Asper- Penicillium ment. . gillus

. a)	100	100	100	100	100
b)	100	100	100	100	100
c)	100	10	100	50	100
d)	100	10	50	50	50
e)	20	4	20	20	20
f)	40	4	40	40	20
g)	100	100	100	100	100
h)	<1	20	1	1	4
i)	4	4	4	4	10 '
k)	100	100	100	50	50

' Trichophyton mentagrophytes

b) Wirksamkeit in vivo:

1. Experimentelle Candidose der weißen Maus:

₁ von 18-22 g Gewicht (Pellet-Futter, Wasser ad libitum) werden mit 0,2 ml einer Suspension von Candida-albicans-Zellen, die in 1 ml 5 x 10 Keime enthält (24-Stunden-Kultur, zentrifugiert und gewaschen) durch Injektion in die Schwanzvene infiziert. In der Tabelle 2 sind beispielhaft an einzelnen Präparaten die Überlebensraten behandelter Tiere im Vergleich zurunbehandelten Kontrollgruppe zusammengestellt:

Le A 13015

-30-

10 9 8Λ7/1941

Tabelle 2 -

Verbindung Überlebensrate in % am 6. Tage nach der

Infektion

unbehandelte mit 100 mg/kg 2 χ täglich Kontrollgruppe behandelte Gruppe

c 5 90

d - 0 - 75

e 0 80

f 5 40

i 5 80

Die Therapie erfolgte oral oder parenteral in Dosen von 100 mg/kg Körpergewicht 2 χ täglich, beginnend mit dem Tag der Infektion (3 Stunden, vor und 4-6 Stunden nach Infektion) bis zum 5. Tag nach der Infektion. Pro Therapiegruppe wurden 50 Tiere eingesetzt. ·

Aus diesem Ergebnis läßt sich eine gute therapeutische Wirkung der genannten Präparate auf Systemmykosen durch Sproßpilze bei oraler oder, parenterale Applikation folgern.

2. Experimentelle Trichophyton quinckeanum-Trichophytie der weißen Maus:

Speziell mit den Präparaten e, h und i kann bei oraler Gabe von 2 χ 50 mg/kg Körpergewicht vom 1. bis 10. Tag nach der Infektion das Angehen der experimentellen Mäusetrichophytie ■ durch Trichophyton quinckeänum weitgehend verhindert werden. Von danbehandelten Tieren zeigten am 16. Tag nach der Infektion 4-7 von 20, bei den unbehandelten Kontrolltieren 17-19 von 20 typische Scutula an der Infektionsstelle.

3. Lokalanwendung bei der.experimentellen Mentagrophyten-Trichophytie am Meerschweinchen:

_Die Präparate wurden in 1 96-iger Lösung in Polyäthylenglycol 400 oder Dimethylsulfoxid/Wasser 4:6 lokal vom 3.-16. Tag

Le A 13015 -31-

109ΠΛ7/1941

nach der Infektion täglich einmal durch Auftragen auf die Infektionsstelle an Meerschweinchen mit experimentell auf den geschorenen Rücken gesetzten Dermatomykosen durch Trichophyton raentagrophytes angewandt. Speziell mit den Präparaten e, f, h, i kann bei dieser Applikationsform die Dennatomykose in ihrem Verlauf deutlich abgekürzt werden: Sehen am 12.-16. Tag nach der Infektion kam es bei den behandelten Tieren zur Abheilung, während bei der unbehandelten Kontrollgruppe die Infektion am 30. Tag nach der Infektion noch bestand.

c) Angaben zur Pharmakokinetik bei Mäusen und Ratten:

Die Präparate werden nach oraler Gabe gut und rasch resorbiert, bei Dosen von 100 mg/kg Körpergewicht treten Blutspiegelmaxima 3-5 .Stunden nach Gabe auf, deren Höhe 3,5-7 y/ml Serum beträgt, Die Serunihalbwertszeit bei Mäusen beträgt 6-7 Stunden, die Elimination erfolgt - in teilweise metabolischer Form vorwiegend über die Faeces via Galle.

Die akute Giftigkeit der genannten Substanzen liegt bei .oraler Applikation zwischen 450 und 900 mg/kg Körpergewicht bei verschiedenen Tierspezies.

Als Indikationsgebiete für die Präparate sind vorgesehen a) in der Humanmedizin:

co) Dermatomykosen durch
Trichophyton-Mikrosporon-Epidermophyton-Arten
/S) Organ- und Hautmykosen durch . Sprp.ßpilze, z. B. Candida albicans,

Sporotrichum Schenckii Histoplasma capsulatum Blastomyceten

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Haut- und Organmykoseh durch
Schimmelpilze, z. B. Aspergillus-Arten, • . Penicillium

■ Chromomyceten u. a. pathogene Pilze, b) in der Veterinärmedizin

für Organ- und Dermatomykosen,
herovrgerufen durch Dermatophyten

Hefen und
Sproßpilze sowie Schimmelpilze.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen für die orale oder parenterale Behandlung Mengen-von etwa 100 mg bis ■ etwa 300 mg pro Kilogramm.Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Veraalten · gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte" obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen. .

Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder Sprays, wäßrige oder nicht wäßrige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen

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in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten DosierungsSpielraum zu erreichen.

In Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Aethanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Komibnationen Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in nicht-wäßrigen Trägern ζ. Β pflanzlichen Fettölen wie z. B. in Sesam, oder Erdnußöl, Maisöl und Baumwollsamenöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid sowie alle nicht wäßrigen Träger,durch die die Wirksamkeit der Wirkstoffe nicht herabgesetzt wird und die in den angewandten Dosen nicht toxisch sind, eingesetzt werden., ebenso wie, falls erforderlich, sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen.

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Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isptonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen. Injektionszubereitungen können weiterhin Lokalanästhetika oder Stoffe enthalten, die die Ausbreitung der Wirkstoffe fördern,wie z. B. Hyaluronidase.

Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.

Für die lokale Anwendung können Puder; die feste Trägerstoffe enthalten, aber auch Lösungen, Emulsionen, Suspensionen in wäßrigem und nicht-wäßrigem Medium vorwiegend in Konzentrationen von etwa 0,5 bis 5 %_t vorzugsweise 1' %,Verwendung finden

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

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"109 8*771941

Claims

Patentansprüche

worin

2

R und R gleich oder verschieden sein können und für

. Wasserstoff oder Alkylgruppen stehen und

1 2
wobei R und R zusammen mit dem Aminstick-

stoffatom auch gemeinsame Bestandteile eines 5-7 gliedrigen heterocyclischen Ringes

sein können und 3

R für einen gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen fünfgliedrigen heterocyclischen

Rest steht und
4
R für Wasserstoff, die Alkyl-, Alkoxy- oder die

Alkylmerkaptogruppe sowie für elektronegative Substituenten steht und

R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen-, cycloaliphatischen- oder aromatischen Rest bedeutet und

r ty

R und R' gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff oder Alkylre-ste stehen und Y für Sauerstoff oder die -N-R-Gruppe steht,

worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest

bedeutet und

η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und m eine ganze Zahl von 0 bis 6 und χ eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeuten sowie deren Salze.

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ORIGINAL WSWECTiD
2. Basische Phenyl-azolyl-fettsäure-derivate gemäß Anspruch 1,

wobei

1 2 ■■"■'■

R und R gleich oder verschieden sein können'und

Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis. 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und

12

R · und R zusammen mit dem Aminstickstoffatom einen

Morpholinring bilden können und

R für einen Imidazolyl- oder einen 1,2,4-Triazolylrest steht,

R für Wasserstoff oder ein Halogenatom"steht und

R einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Phenylrest bedeutet und

R und R gleich oder verschieden sein können und für für Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und

Y Sauerstoff oder die -NH-Gruppe bedeutet und

η 1 bedeutet und

m für O steht und

χ 2 oder 3 bedeutet und deren Salze,.... _v
3. Basische Phenyl-azolylfettsäure-derivate der Gruppe

Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamino-äthylester, Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamino-äthylesterchlorhydrat,

Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-i-dimethylamino-2-propylester-dichlorhydrat,

Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-P.-dimethylamino^, 3-dimethyl-3-butylester-dichlorhydrat

Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-morpholino-äthylesterdichlorhydrat,

Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-1-morpholino-2-propyl-ester, Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-diäthylaminopropylester Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-raethyl-äthylamino-äthylester

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4,4'-Dichlor-diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylaminoäthyl-ester-dichlorhydrat,

Dipheny1-1,2,4-triazolyl-essigsäure-morpholino-2-propyl~ ester,

Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-i-dimethylamino-3-propylamid,

Diphen3^rl-imidazolyl-essigsäure-2-diäthylamino-3-propyl-. amid
4. Verfahren zur Herstellung basischer Phenyl-azolyl-fettsäurederivate der allgemeinen Formel

j3 _D6 ^

(R⁴)

^, C (CH₂)_m-C0Y-(C)_x -I

worin

2

R und R gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff oder Alkylgruppen stehen und

1 2
wobei R und R zusammen mit dem Aminstickstoff-

atom auch gemeinsame Bestandteile eines 5-7 gliedrigen heterocyclischen Ringes sein können und

R für einen gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen fünfgliedrigen heterocyclischen

Rest steht und

R für Viasserstoff, die Alkyl-, Alkoxy- oder die

Alkylmerkaptogruppe sowie für elektronegative Substituenten steht und

R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen-, cycloaliphatischen- der aromatischen Rest bedeutet und

R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder Alkylreste stehen und

Y für Sauerstoff oder die -N-R-Gruppe steht,

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worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet und

η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und m eine ganze Zahl von O bis 6 und χ eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeuten sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel

Hai / R⁶ „1

I
C -(CH₂) -COY -(C)

5· I ^XR²

-N R⁷

in der

R¹ , R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Y, n, m und χ die oben angegebene Bedeutung besitzen und

Hai für Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom steht, mit gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen fünfgliedrigen heterocyclischen Basen in Gegenwart einer .säurebindenden Base oder eines Überschusses der eingesetzten hetero-cyclischen Base bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 140 C umsetzt oder
b) Halogenderivate der allgemeinen Formel

f R¹

R⁴ Hal
I
C R^? R², R⁵

R^c ⁿ R' *

in der

R¹, R², R^, R⁵, R , R⁷, Y, η, m und χ die oben

angegebene Bedeutung besitzen und

Hai für Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom steht, mit Alkali- oder Silbersalzen gegebenenfalls substituierter stickstoffhaltiger fünfgliedriger heterocyclischer Basen in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 100° C, umsetzt oder

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c) Oxyverbindungen der allgemeinen Formel

R⁶ R¹

-R⁷

in der

R , R², R , R , R , R , Y, n, m und χ die oben angegebene'Bedeutung besitzen mit gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen fünfgliedrigen heterocyclischen Basen unter Wasserabspaltung • umsetzt oder

d) Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel

OH ■ R⁶ _R1 (CH₂) COY -(C) n'

I Γ5

Iy K

Ti I

n. ft

•in der

1 ? k 6 6 7
R , R , R , R , R , R , Y, n, m und χ die oben

angegebene Bedeutung besitzen mit etwa der äquivalenten Menge eines Thiqnyl-bis-azols der allgemeinen Formel · .

T-SO-T
worin

T für einen gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen fünfgliedrigen heterocyclischen Rest steht,

in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 120⁰C umsetzt oder

e) Verbindungen der allgemeinen Formel

R³
.C—(CH₂)_m -COOZ

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in der .

"3 4 5

R , R , R , η und m die oben angegebene Bedeutung

besitzen und " . '

Z für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht mit Aminen der allgemeinen Forme"! • .-■· R⁶ ■ * ,

I /R¹
Q (C)_x—n;

I₇ V

R'
wobei

R₁R, R , R- und χ die oben angegebene Bedeutung besitzen und

Q für die OH- oder die NRH-Gruppe steht, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt,

umsetzt und aus den nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz herstellt.
5. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
ß. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff. . . '
7* Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 3 als Wirkstoff!. ·
8. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.

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9. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff verwendet.
10. Verfahren zur Hersteilung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 3 als Wirkstoff verwendet.

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