DE2016484C3 - Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von Mikrokapseln - Google Patents
Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von MikrokapselnInfo
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- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
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Description
15
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit von Mikrokapseln mit proteinenthaltenden
Kapselwänden in Wasser.
Aus der US-PS 6 50 760 ist es bekannt, der zur Herstellung von Mikrokapseln bzw. zum Einhüllen von Pillen
oder Tabletten verwendeten Gelatine ein proteolytisches Enzym, nämlich Pepsin, zuzusetzen. Dadurch
soll die Löslichkeit der beispielsweise ein Medikament enthaltenden Gelatinekapseln erhöht werden. Auf
Grund der Anwesenheit des aktiven Enzyms weisen diese Gelatinekapseln jedoch den Nachteil auf, daß keine
unbegrenzte Lagerzeit dieser Kapseln möglich ist und in Abhängigkeit von der Länge der Lagerungszeit
mit einem unterschiedlichen Grad der Wasserlöslichkeil zu rechnen ist.
Abgesehen davon ist die Einlagerung des Enzyms in die Kapselwände bei Mikrokapseln mit sehr dünnen
Kapselwänden nicht möglich, da dadurch die Permeabilität und Stabilität der Kapselwände wesentlich beeinträchtigt
würde.
Der Erfindung liegt deshalb nicht nur die Aufgabe zugrunde, die obengenannten Nachteile zu vermeiden,
sondern auch ein Verfahren anzugeben, mit dem Mikrokapseln ohne wesentliche Beeinträchtigung der Permeabilität
der Kapselwände wasserlöslich gemacht werden können.
Dies wird dadurch erreicht, daß beim Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit von Mikrokapseln mit proteinenthaltenden
Kapselwänden in Wasser durch Bereitung einer wäßrigen Dispersion der Mikrokapseln
und unter Verwendung eines proteolytischen Enzyms erfindungsgemäß das proteolytische Enzym der Dispersion
zugesetzt und nach Erreichen des gewünschten Degradationsgrades des proteinenthaltenden Wandmaterials
entaktiviert wird.
Durch die erfindungsgemäße Behandlung der Mikrokapseln wird das in den Kapselwänden enthaltene Polypeptid
teilweise hydrolysiert. Dadurch wird die Löslichkeit der Kapselwände in Wasser erhöht. Es hat sich
als sehr schwierig, bzw. unmöglich erwiesen, Kapseln herzustellen, indem man Gelatine zunächst einer Enzymbehandlung
nach der Erfindung unterzog und die so behandelte Gelatine dann zur Kapselherstellung
verwendete.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Behandlung von Mikrokapseln, deren Kapselwände beispielsweise
aus verschiedenen Arten von Gelatine, aus Gelatine und Gummi arabicum oder Zein bestehen. Es
ist auch dann anwendbar, wenn das in der Kapselwand enthaltene Polypeptid chemisch vernetzt ist, z. B. mit
einem Aldehyd. Die Mikrokapseln können Düngemittel, Nagetiervertilgungsmittel, Insektenvertilgungsmittel,
Pharmazeutika, Medikamente und zahlreiche andere Stoffe enthalten.
Bevorzugt verwendete Enzyme sind z. B. Pepsin, Trypsin, Rein (Feigenprotease), Bromelain (Enzym der
Ananasfrucht), Papain, Rennin und Chymotrypsine.
Da Enzyme in der Natur vorkommen, sind sie in ihrer Wirksamkeit unterschiedlich. Hieraus ergibt sich
die Notwendigkeit, die Enzymkonzentration und andere anzuwendende Reaktionsbedingungen, die für eine
wiederholte und reproduzierbare Kapselwandbehandlung nach der Erfindung erforderlich sind, vorher experimentell
zu ermitteln. Das Tasten der enzymatischen Aktivität und Wirksamkeit der Reaktion an einem bestimmten
Substrat isl einfach und wird mittels dem Fachmann bekannter Verfahren durchgeführt. Bei diesem
Test werden Mikrokapseln der jeweils zu behandelnden Art in unterschiedliche Konzentrationen der
Enzymlösung getaucht, deren pH-Wert und Temperatur so gewählt sind, daß sie den optimalen Werten für
das jeweils verwendete Enzym nahekommen. Man verwendet wäßrige Enzymlösungen, und die wäßrige Flüssigkeit
bewirkt, daß der kapselwandbildende Stoff aufquillt und von der Enzymlösung durchdrungen wird.
Nach dem Eintauchen der Kapselmuster wird ein Teil der Kapseln jeweils in regelmäßiger, Abständen (z. B.
alle 15 Minuten) aus der Enzymlösung entnommen. Man trocknet diese Kapseln und taucht dann die getrockneten
Kapseln in Wasser mit einer bestimmten Temperatur, z. B. 30°C. Die Zeit, die erforderlich ist, um
die Kapselwände in diesem Wasser aufzulösen, wird als Funktion der Eintauchzeit in die Enzymlösung aufgezeichnet.
Exakte Einzelheiten des Verfahrens in bezug auf pH-Wert, Zeit und Enzymkon/entration lassen sich
infolge der Unterschiede der für die Kapsehvand verwendeten Polypeptide und der für die Behandlung verwendeten
Enzyme nicht vollständig festlegen.
Die für die erfindungsgemäße Enzymbehandl'ing anwendbaren
pH-Bereiche können für verschiedene Proteine und verschiedene Enzyme beträchtlich variieren.
Trypsin ist beispielsweise bei einem pH-Wert zwischen 5 und 9 wirksam und hat seine maximale Wirksamkeit
bei einem pH-Wert von etwa 7, während Papain bei einem pH-Wert von etwa 5 am wirksamsten ist.
Die Wirksamkeit der Enzyme hängt auch von der Temperatur des Behandlungssystems ab. So ist z. B.
Rennin unter einer Temperatur von etwa 15°C oder über einer Temperatur von etwa 55°C nicht als proteolytisches
Enzym wirksam. Papain hat seine größte Wirkung in einem Temperaturbereich zwischen etwa 60
und 90° C.
Die Entaktivierungstemperatur verändert sich mit dem Alter des Enzyms, dem Zustand des Substrats, dem
pH-Wert, der Temperatur und der Konzentration der Behandlungslösimg. Beispielsweise wird Pepsin in Lösung
bei einer Lösungstemperatur von etwa 70°C schnell zerstört. Trypsin verliert etwa 75% seiner
Funktionsfähigkeit, wenn es sich etwa 3 Stunden lang bei Raumtemperatur in Lösung befindet. Die erfiridungsgemäße
Behandlung ist bei einer Temperatur durchzuführen, die unter der Temperatur liegt, bei der
eine schnelle Lösung des kapselwandbildenden Stoffes erwünscht ist. Anderenfalls löst sich der kapselwandbildende
Stoff mit dem Abbau der Gelatine.
Nachdem der gewünschte Degradationsgrad des proteinenthaltenden kapselwandbildenden Stoffes erreicht
ist, kann das erfindungsgemäße Verfahren durch Entaktivierung der Enzyme zum Stillstand gebracht
werden. Die Entaktivierung von Enzymlösungen kann
-j
beispielsweise durch eine Temperaturänderung des Systems, Änderung des pH-Wertes, Zugabe von Peroxyd,
Zugabe von Chelierungs- oder Abscheidungsmitteln, 7. B. Äthylendiamintetraessigsäure, oder Erhöhen der
lonenkonzentralion herbeigeführt werden. Bei der vor- s
liegenden Erfindung sollte eine Entaktivierung nicht durch Temperaturerhöhung durchgeführt werden, da
durch Erwärmung des Systems die behandelten Kapselwände gelöst werden. Falls erwünscht oder erforderlich,
können in Verbindung mit den für die Erfindung geeigneten Enzymen auch Coenzyme oder Aktivatoren
verwendet werden. Solche sind ebenso wie ihre Wirkungen, z. B. im Fall von mit Cystein aktiviertem Papain,
allgemein bekannt, so daß sie nicht näher beschrieben zu werden brauchen.
Im folgenden Beispiel wird die Behandlung von Mikrokapseln
beschrieben.
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Die Mikrokapseln, die der erfindungsgemäßen Be handlung unterzogen werden sollten, wurden folgendermaßen
hergestellt: 180 ecm einer Π gewichtsprozentigen Lösung von Gelatine wurden mit 180 ecm
einer 11 gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung von Gummi arabicum in ein Gefäß gegeben, das 500 ecm
destilliertes Wasser enthielt. Als Gelatine wurde säureextrahierte Schweinehautgelatine mit einem isoclektrischen
Punkt bei etwa pH 8 bis 9 und einer Bloomstärke von etwa 285 bis 305 g verwendet. Das Gelatine
und Gummi arabicum enthaltende wäßrige System wurde unter Rühren auf eine Temperatur von etwa
500C erwärmt. Der pH-Wert der Lösung lag bei 4.5.
Dann setzte man der wäßrigen Lösung unter Rühren 250 ecm einer Petroleumdesiillatfniktion zu. Es wurde
so stark gerührt, daß der Durchmesser der erhaltenen Petrolemdestillatlröpfchen etwa 100 bis 300 μηι beirug.
Bei weiterem Rühren und langsamem Abkühlen der Emulsion auf eine Temperatur von etwa 15°C bildeten
sich Mikrokapseln. Als Kernmaterial kann jeder beliebige wasserunlösliche flüssige oder feste Stoff verwendet
werden. Der kapselkernbildende Stoff darf nicht mit den zur Behandlung des kapselwandbildenden Stoffes
verwendeten Enzymen reagieren, d. h. er darf die Enzyme nicht entaktivieren oder er darf nicht so beschaffen
sein, daß die Enzyme ihn so stark abbauen oder mil ihm reagieren, daß er unbrauchbar wird.
Während man die Dispersion der Mikrokapseln weiterrührte und auf einer Temperatur von 15° C hielt,
setzte man 2 g Pepsin zu und rührte 90 Minuten lang weiter. Dann schreckte man das Kapselherstellungssystem
unter weiterem Rühren auf etwa 5 bis 10°C ab und beendete das Rühren. Die wäßrige Herstellungsflüs*igkeit
wurde abdekantiert und durch das gleiche Volumen wäßriger Nairiumsulfatlösung mit einer Temperatur
von etwa 25°C ersetzt. Nach 12stündigem Rühren
wurden die Kapseln in einem Büchner-Trichter abfiltnert und der erhaltene Filterkuchen in Stücke zerteilt
und auf einem Sieb im Luftstrom getrocknet. Die so behandelten Kapseln lösten sich innerhalb von etwa
5 bis 10 Minuten in Wasser mit einer Temperatur von 25 bis 28°C. Zur Lösung von unbehandelten Kapseln in
der gleichen Zeit mußte die Temperatur auf 38 bis 40° C erhöht werden.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Erhöh :ng der Löslichkeit von Mikrokapseln mit proteinenthaltenden Kapseiwänden in Wasser durch Bereitung einer wäßrigen Dispersion der Mikrokapseln und unter Verwendung eines proteolytischen Enzyms, dadurch gekennzeichnet, daß das proteolytische Enzym der Dispersion zugesetzt und nach Erreichen des ge- ίο wünschten Degradationsgrades des proteinenthaltenden Wandmaterials entaktiviert wird.
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