DE2016057A1 - Neue eckige Klammer auf (Thenylidenamino)-oxy eckige Klammer zu -alkylcarbonsäuren und deren Salze und Ester - Google Patents
Neue eckige Klammer auf (Thenylidenamino)-oxy eckige Klammer zu -alkylcarbonsäuren und deren Salze und EsterInfo
- Publication number
- DE2016057A1 DE2016057A1 DE19702016057 DE2016057A DE2016057A1 DE 2016057 A1 DE2016057 A1 DE 2016057A1 DE 19702016057 DE19702016057 DE 19702016057 DE 2016057 A DE2016057 A DE 2016057A DE 2016057 A1 DE2016057 A1 DE 2016057A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- same meaning
- salts
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 11
- -1 (Thenylidenamino) -oxy Chemical group 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HTZGPEHWQCRXGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chlorothiophen-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 HTZGPEHWQCRXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 101100165798 Arabidopsis thaliana CYP86A1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- SAKFSNNHUKWFBY-UHFFFAOYSA-N n-[1-(5-chlorothiophen-2-yl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)C1=CC=C(Cl)S1 SAKFSNNHUKWFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNLEFAJCBPCPQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(5-methylthiophen-2-yl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)C1=CC=C(C)S1 PSNLEFAJCBPCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
Description
PHN. 5910.
Anmeldor: N. V. Γ-:...U v...GL.,.V.iF:-'.r^lcK
A;.,e: PHU- 3910
A;.,e: PHU- 3910
Die Erfindung bezieht sich auf neue ((Thenylidenaaino)-oxyJ alkylcarbonsäuren
und deren Salze und Ester.
Es ist bekannt, dass rheumatische Erkrankungen zu den schwer- |
sten Krankheiten gehören. Ee sind zwar Mittel bekannt, mit denen diese
Erkrankungen bekämpft werden können; diese haben aber meistens ungünstige
Nebenwirkungen. So hat die sehr stark wirksame [~N-(p-ChlQrbenzoyl)-5-methoxy-indolylOj
-essigsäure eine hohe Toxizität, woduroh der therapeutische
Index letzten Endes doch einen niedrigen Wert aufweist.
Sie Erfindung bezieht sich auf neue [_(Thenylidenamino)-oxyJ alkylcarbonsäuren
und Salze und Ester derselben der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt) t von denen eine starke entzündungshemmende Wirkung
und eine stark· anaig·tisohe Wirkung gefunden wurde· Si··· Verbindungen
009842/1975
-2- PHH. 3910.
haben ausserdem eine sehr geringe Toxizitat,
In der Porael I haben die Symbole folgende Bedeutungen» H1
und R- Wasserstoff! Halogen oder Methyl, R, eine gegebenenfalls verzweigte
Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff,
Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen« Alkallmetallatome oder Ammoniumgruppen.
Dabei sind unter Aamoniuragruppen zu verstehen: NH,, (C2Hc)2NH2,
(C2H5)3NH, (C2H4OH)3IIH, (C2H4OH)(CH3)2HH, (C2H4OH)2(C2H5)NH u.dgl.
Insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der
ε R' Brom oder Chlor und Rl Wasserstoff, Brom oder Chlor ist, haben eine
sehr starke Wirksamkeit. Dies gilt namentlich für [^ -Methyl-S-chlor·^-
thenylidenamino)oxyj -essigsäure und ihre Salze.
Auf Grund ihrer Eigenschaften können die Verbindungen naoh der Erfindung zur Bekämpfung von rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew,
Arthritis psoriatica, Kollagenkrankheit, ernster Osteoarthrose, akuter
Gicht, Periarthritis humeroscapularis, akuter steriler nicht-infizierter
Buraitis, Thrombophlebitis, akuter Polyarthritis rheumatica u.dgl. verwendet
werden.
fc Die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen
zur Beklmpfung dieser Erkrankungen hangen vom Grad der Erkrankungen
ab. Es wird de* behandelnden Arzt aber in der Regel nicht sohwer fallen, die richtig· Behandlung zu finden. Ik allgemeinen wird Patienten
eine Menge von 50 bis 1000 mg täglich verabreicht, erforderlichenfalls auf mehrere Portionen verteilt. In der Regel ist eine Meng· von 100 bit
500 mg tXglioh genügend.
Di· entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen wurde im
Carrageeninversuoh festgestellt, der nach einer Abwandlung des von Winter,
Risley und Nuss in Proo. Soo. Exp. Biol. HLt544 (1962) beschriebenen
009842/1975
-3- ' PHN. 3910.
Verfahrene durchgeführt wurde.
Die Reduktion der durch Carrageenin herbeigeführten Schwellung
dient in diesem Versuch als ein Mass für die entzündungshemmende Wirkung.
Der Versuch wird bei männlichen Ratten mit einem Gewicht von
etwa 220 g durchgeführt. 16 Stunden vor dem Durchführen des Versuchs werden die Tiere nüchtern gesetzt. Die zu prüfenden Stoffe werden in
einer 1 $-gen Tragacanthlösung suspendiert und oral verabreicht. Sofort
nach Verabreichung des Stoffes erfolgt eine Wasserbelastung bis zu 5 nil
pro Tier· Eine Stunde nach Verabreichung des Versuchsstoffes oder gegebe.
nenfalls nach erfolgter Wasserbelastung wird intraplantar 0,05 ml einer
1^-igen CarrageeninlSsung verabreicht und wird die Dicke der Pfote
(Dorsal-Plantar-Abetand) mittels eines speziell für diesen Zweck entworfenen
Mikrometers bestimmt.
Drei Stunden nach Verabreichung des Carrageenins wird die
Dicke des entwickelten Oedems bestimmt. Die Schwellung der Pfote wird in
io des Nullstundenwertes ausgedrückt. Der Hemmungsprozentsatz wird berechnet
nach der Beziehung.
i» Kontrolltiere - fo Testgruppe
$> Kontrolltiere - 100.
Aus den Ergebnissen einer Reihe von Dosierungen wurde ein ED^Q-Wert errechnet, d.h. diejenige Dosierung, bei der eine Reduktion
von 50 io in bezug auf die Kontrollgruppe erhalten wird.
Die anaigetisehe Wirksamkeit der Verbindungen wurde nach
einer Abwandlung des von Randall und Sellito (Arch. Int. Pharmacodyn.
109.409 (1957)) beschriebenen Verfahrens bestimmt.
Die Herabsetzung des Schmerzschwellwertes, die duroh zunehmen-
009842/1975
-4- PHN. 3910.
den Druck auf eine mit Hefe infizierte Rattenpfote herbeigeführt wird,
dient als Kriterium für die analgetische Wirkung.
Der Versuch wird bei männlichen Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 150 g durchgeführt. Eine Stunde vor der Verabreichung des Versuchspräparate
wird den Tieren intraplantar 0,1 ml einer 20 Jfe-gen Hefesuspension
eingespritzt. Die zu prüfenden Verbindungen werden in einer 1 %-igen Tragacanthlösung suspendiert und oral verabreicht. 1, 2 und 4
Stunden naoh der Verabreichung des Versuchestoffes wird der Schmerz-
ψ schwellwert bei zunehmenden Druck auf die infizierte Pfote gemessen.
Vergleichsweise wird die Schmerzreaktion einer nicht mit Pharmakon behandelten Gruppe von Tieren bestimmt.
Die erzielten Ergebnisse werden in $ des mittleren Kontrollwertes
ausgedrückt.
Aus den Ergebnissen einer Reihe von Dosierungen wurde ein ED,-Q-Wert errechnet, d.h. diejenige Dosierung, bei der eine Erhöhung von
100 io des Schmerzschwellenwertes erhalten wird.
Die Verbindungen nach der Erfindung kSnnen mittels an sich
fc bekannter Verfahren hergestellt werden.
Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auoh auf ein Verfahren zur Herstellung neuer I(ThenylidenaminoJ-oxyJ-alkylcarbonsSuren
und deren Salzen und Estern, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, und R2 Wasserstoff, Halogen oder
Methyl darstellen, R, eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit
bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, Alkyl mit bit zu 5 Kohlenstoffatomen,
Alkalimetallatome oder Ammoniumgruppen darstellen, Mittels zur Herstellung dieser Art von Verbindungen bekannter Verfahren und
diesen Verfahren analoger Verfahren hergestellt werden.
009842/1975
-5- PHN. 5910.
Die Verbindungen nach der Erfindung können z.B. dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel II, die mit Hydroxylamin
aus dem entsprechenden Keton erhalten werden kann, mit einer Verbindung
der Formel III reagieren lässt, wobei in den Formeln R1 bis R-.
die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, M ein Metallatom, z.B.
Na oder K, Hai ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und R' Wasserstoff,
Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Alkalimetall darstellen, und wobei die erhaltenen Säuren erwünschtenfalls in Salze umgewandelt werden
können. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Alkoholen u.dgl., bei Temperaturen
zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches und
in Gegenwart eines SSurebinders, z.B. eines Aethanolats, durchgeführt.
Sie Verbindungen nach der Erfindung können auch dadurch hergestellt
werden, dass ein« Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V zur Reaktion gebracht wird, wobei die
Symbole in den Formeln die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben.
Die Reaktion wird gleichfalle vorzugsweise in einem polaren inerten
Lösungsmittel, z.B. eines der obenerwähnten Lösungsmittel, durchgeführt»
Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen Zimmertemperatur und
dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formel VI-, in der R1., R- und R. die
gleiohe Bedeutung wie in der Formel I haben und R' eine gegebenenfalls
verzweigte Propylen- oder Aethylengruppe darstellt, können dadurch hergestellt
werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung
der Formel VII reagieren liest, wobei die erhaltenen Säuren erwünuchtenfalls
verestert oder in ihre Salze umgewandelt werden» Sie Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie a.B. N-Methyl-
009842/1975
-6- PHN. 3910.
2-pyrrolidon, Benzol u.dgl., bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur
und dem Siedepunkt des LCsungsaittels, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel YI können auch dadurch erhalten
werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VIII reagieren lässt, in der R·1 eine Aethenyl- oder eine Propenyl-1-,'-2-
oder-3- Gruppe ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten
lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, z.B. Aethanol, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0*C und dem Siede-"
punkt des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der Formel I können auch daduroh erhalten,
werden, dass ein Nitril der Formel IX, in der R. bis R, die gleiche Bedeutung
wie in der Formel I haben, mit Lauge verseift und das erhaltene Salz erwünsohtenfalls in andere Salz·, in die freie Säure oder in einen
Ester umgewandelt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen , bei Temperaturen bis zu dem Siedepunkt
des Reaktionsgemisches durchgeführt.
ψ dasn ein Halogenalkylnitril mit einer Verbindung der Formel II in einem
polaren Lösungsmittel umgesetzt wird»
Kohlenstoffatomen darstellt und R1 bis R, die gleiche Bedeutung wie in
der Formel I haben, kSnnen auoh dadurch erhalten werden» dass ein Nitril
der Formel IX mit einem Alkohol R·1OH in Gegenwart einer Sture sur Reaktion
gebracht wird, wonaoh das Reaktionsprodukt mit Wasser »ersetzt wird.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in
Aether, wie Di is op ropy lit her, durchgeführt. Di· ReakUonsttmperatur
liegt zwischen 0 und 40*C.
009842/1975
-7- PHN. 3910.
Säuren der Formel I können, gegebenenfalls über die Säurechloride,
mit Alkoholen in die entsprechenden Ester der Formel I umgewandelt werden. Aus den Estern der Formel I können durch Verseifung die
Säuren der Formel I erhalten werden.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch an sich bekannte
Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten, wie z.B. Tabletten,
Pillen, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten, Salben, Suppositorien, Dragees
u.dgl., verarbeitet werden. Die Erfindung bezieht sich daher weiterhin
auf die Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie auf die Präparate an sich. .
Als Trägermaterialien eignen sich die Stoffe, die in der
Pharmazie üblich sind.
Die Erfindung wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher
erläutert. '
1· jjj[o& -Methyl-4-brom-2-thenylidena»ino)-oxyj «essigsäure
Eine Löeung von 4»2 g 4-Brom~2-acetylthiophen in 6,2 ml
Aethanol wurde mit 2,2 g Hemihydrochlorid der 2-Amino -oxy-essigsäure
und dann mit einer warmen Lösung von 4*90 g wasserfreiem Natriumacetat
in 8 ml Wasser gemischt. Das Reaktionegemisch wurde anschliessend 3
Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nachdem eine geringe LSsungsmittelmenge
im Vakuum abdestilliert worden war, kristallisierte das Natriumealz
des Reaktioneprodukts aus. Dieses Krietallisat wurde abfiltriert, wonach
das Filtrat im Vakuum weiter eingeengt wurde. Der abfiltrierte Feststoff wurde zusammen mit dem erhaltenen Rückstand in 100 ml Wasser, 20 ml
2n Natronlaug· und 30 ml Aether gelöst. Die Aethersohioht wurde abgeschieden
und die alkali sch1 e Schicht wurde noch zweimal mit 40 ml Aether
extrahiert. Dann wurde die alkalische Wasserschicht mit 10 ml konzen-
009842/1975
-8- PHN. 3910.
trj?rtqr Se]7»?8«re angesäuert und wieder dreimal mit Aether extrahiert.
Der letztere Aettierextrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Die so erhaltene [_(c*Methyl-4-brom-2-thenylidenamino)~oxyj
-essigsäure wurde aus etwas Benzol kristallisiert (2 g aus 10 ml), wonach es bei 140 - 141*C schmolz.
2. [(i>c-Methyl-5-Chlor-2-thenylidenamino)-oxy] -essigsäure
Eine Lösung von 6,4 g 5-Chlor-2-acetylthiophen in 100 ml
80 %-gem Aethanol wurde mit 4,4 g Hemihydrochlorid der Aminooxyessigeäure
' und 9>8 g wasserfreiem Natriumacetat gemischt, wonach das Gemisch eine
Stunde unter Rückfluss gekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im
Vakuum eingeengt, wonach der Rückstand mit 75 ml 2n Natronlauge gemischt
wurde. Dieses Gemisch wurde zweimal mit Aether gewaschen. Die alkalische
Wasserschicht wurde dann mit 125 ml 2n Salzsäure angesäuert und anschliessend
dreiaal mit Aether extrahiert. Dieser ätherieohe Extrakt wurde dreimal
mit etwas Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Aus der getrookneten Lösung wurde das Lösungsmittel duroh Eindampfen entfernt, wonaoh der Rücketand mit einem Gemisch aus Benzol
und Petroläther kristallisiert wurde. Dadurch kristallisierte die f(°c-Methyl-5-chlor-2-thenylidenamino)-oxyJ
-essigsäure alt einem Schmelzpunkt von 116 - 132*C aus. Auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weis·
wurden erhalten!
3* [(oc~Methyl-2-thenylidenamino)-oxyj -essigsaure alt Schmelzpunkt
3* [(oc~Methyl-2-thenylidenamino)-oxyj -essigsaure alt Schmelzpunkt
91 - 11θ·0
4. [(<κ-Methyl-3»4-dibrom-2-thenylid*naaino)-oxyJ -essigsäure mit
4. [(<κ-Methyl-3»4-dibrom-2-thenylid*naaino)-oxyJ -essigsäure mit
Schmelzpunkt 166 - 168*C
5* jl0t-Methyl-2,5-dich.lor-3-thenylid*namino)-oxy] -essigsäure ait
5* jl0t-Methyl-2,5-dich.lor-3-thenylid*namino)-oxy] -essigsäure ait
009842/1975
-9- PHN. 3910.
6» Jfoc,5- Dlniethyl-2-thenylidenamino)-oxyj -eesigs&ure
Einer Lösung von 1,85 g Natrium in 150 ml Aethanol wurden
nacheinander unter Rühren 6,2 g 5-Methyl-2~acetylthiophenoxim und 7,8 g
Bromessigsäure zügesetat. Das Gemisch wurde dann eine Stunde gerührt,
wonach das Aethanol im Vakuum entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt und dieses Gemisch wurde dreimal mit Aether
extrahiert. Die wässrige alkalische Lösung wurde dann mit 2n Salzsäure angesäuert und wiederum dreimal mit Aether extrahiert* Der letztere Aethei
extrakt wurde viermal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreien
Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther
kristallisiert. Sie so erhaltene \(Ot ,5-Diioethyl-2-thenylidenamino)-oxy| essigsäure
schmolz bei 126— 127*C. .
7· 4- K0^-Methyl-5-chlor-2-thenylidenamino)-oxyJ -buttersäure
7· 4- K0^-Methyl-5-chlor-2-thenylidenamino)-oxyJ -buttersäure
Einer Lösung vor 0,26 g Natrium in 15 ml absolutem Aethanol
wurde 2,0 g 5-Chlor-2-acetylthiophenoxim zugesetzt. Nachdem da· Oxim gelöst
worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdeatilliert und
der erhaltene Rückstand unter Erhitzung in 10 ml N-Methylpyrrolidon-2 gelöst.
Dieser Lösung wurde 0,87 ml Butyrolacton zugesetzt. Das Gemisch
wurde 4 Stunden !unter Rückfluss gekocht* Dann wurde das warme Reaktionsgemisoh
in Wasser ausgegossen und die wässrige Lösung filtriert. Das
Piltrat wurdt mit "Essigsäure angesäuert und der dadurch niedergeschlagene
Feststoff wurdt abgesaugt. Dieser Feststoff wurd· in Aceton gelöst, wonaoh
di· Aoetonlöeung mit Norit behandelt und nach FiItri·rung wieder
•Ingeengt wurde. Der Rückstand wurd· ansohli«s«tnd au· 30 #-ger Eesig-•Mur·
kri«tallisi«rt, woduroh die 4- [(ot-Methyl-5-chlor-2-th«nylidenainir
-oxyj -buttersäure alt SOtmtlzpunkt 92 - $6*0 erhalten wurd·.
009842/1975
-10- PHN. 3910.
θ. 2- j_(c>C-Methyl-5-chlor-2-thenylidenainino)-.ox3r] -essigsäuremethylester
Eine L8sung von 1,0 g 2- [0*-Methyl-5-chlor-2-thenylidenaaino)-oxyj
-eesigsSure in 10 ml Methanol wurde mit drei Tropfen konzentrierter
Schwefelsäure gemischt und dann 18 Stunden lang unter Rückfluss
gekocht. Anschliessend wurde das Methanol im Vakuum abdestilliert und der
erhaltene Rückstand in 25 ml Aether gelöst. Die ätherische Lösung wurde
nacheinander mit Wasser (dreimal mit 10 ml), mit 10 ml 2n Natronlauge und L· wieder dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Dann wurde sie über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und naoh Filtrierung im Vakuum eingeengt; Der Rückstand, der aus 2- Qoc-Methyl-5-chlor-2-thenylidenaaino)-oxy] essigsäuremethylester
bestand, wurde aus 47 ml Petroläther mit einem Siedepunkt von 40 - 60*C kristallisiert. Schmelzpunkt 99 - 101'C.
9. Tablette mit 0„? g [(oc-Methyl-5-chlor-2-thenylidenamino)-oxyJ -
essigsäure
200 g Rc£-Methyl-5-chlor-2-thenylidenamino)-oxyj -essigsäure
wurde mit 190 g see· Calclumphosphat, 90 g mikrokristalliner Cellulose
und 120 g eines Gemisches aus 200 Teilen Maisstärke, 32 Teilen Talk und W 4 Teilen Magnesiumstearat gemischt, bis ein homogenes Gemisch erhalten
war. Dann wurden au· diesem Gemisch Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewioht von 600 mg geprägt.
10. Suppositorium mit 0,1 g f(oc-Methyl-5-ohlor-2-thenylid*namino)-
oxy] -essigsäure
100 ag |_(c<-Methyl-5-ohlor-2-thenylidenamino)-oxyJ -essigsäure
wurde alt 1,5 g Suppositorienmasse au ein·» Suppositorium verarbeitet.
11. Injektionsflüisifkeit
100 ag Qoc-Methyl-5-ohlor-2-thenylidenaaino)-oxyJ -essig-009842/1975
-11- PM. 5910.
säure wurde in einer äquimolaren Menge 1η Natronlauge gelöst und die
Lösung dann mit 15 g Benzylalkohol gemischt. Die Lösung wurde anschlieesend
mit destilliertem Wasser zu einem Volumen von 1000 ml verdünnt. Dann
wurde sie durch ein Bakterienfilter filtriert und wurden Ampullen von
oder 2 ml aseptisch mit dieser Lösung gefüllt.
009842/1975
Claims (22)
- -12- PHN. 3910.P_ ATENTANSPRÜCH EtVerfahren zur Herstellung neuer ["(ThenylidenaminoJ-oxyJ alky!carbonsäuren und von deren Salzen und Estern, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), in der R1 und R„ Wasserstoff, Halogen oder Methyl darstellen, R, eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkalimetalle oder Ammoniumgruppen darstellen, mittels zur Herstellung dieser Art von Ver- m bindungen bekannter Verfahren und diesen Verfahren analoger Verfahren hergestellt werden.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 und R„ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und M ein Metallatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R- die gleiohe Bedeutung wie in der Formel I hat, Hai ein Halogenatom und Rt Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Alkalimetall darstellen, zur Reaktion gebracht vird, wobei erwUnschtenfalls die erhaltenen Sturen in p. Salze umgewandelt werden.
- 3· Verfahren nach Anspruoh 1, daduroh gekennzeichnet, dass «in« Verbindung der Formel IV, in der R. und R„ die gleich· B«d«utung wie in der Formel I haben, mit einer Verbindung der Formel V* in der R, und R. die gleiohe Bedeutung wie in der Formel I haben, zur Reaktion gebracht wird.
- 4* Verfahren nach Anspruoh 1, daduroh gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel VI, An der R1, R2 und R. die gleich· Bedeutung wie in der Formel I haben und Ri eine gegebenenfalls verzweigte Propylenode:r Aethylengruppe darstellt, daduroh hergestellt werden, dass «in· Ver-BAD 009842/1975-13- PHN.-3910.bindung der Formel II, in der IL und R2 die.gleiche Bedeutung wie in der Fonie1 I haben und M ein Metallatom darstellt, mit einer Verbindung der Foruel VII, in der Ri eine gegebenenfalls verzweigte Propylen- oder Aethylengruppe darstellt, zur Reaktion gebracht wird, wobei die erhaltenen Salze erwünschtenfalls in Säuren, Ester oder andere Salze der Formel I umgewandelt werden·
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel VI, in der R1, R« und R. die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und R' eine gegebenenfalls verzweigte Propylen- oder Aethylengruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel II, in der M ein Metallatom darstellt und R. und R„ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I habeα, mit einer Verbindung der Formel VIII, in der Rl1 eine Aethehyl- oder eine Propenyl-1-, -2- oder -3- Gruppe ist und R. die gleiche Bedeutung via in der Formel I hat, zur Reaktion gebracht wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch T, dadurch gekennzeichnet, das· eine Versindung der Formel IX, in der R. bis R, die gleiche Bedeutung wie in der Formel I heben, mit Lauge verseift und das erhaltene Salz erwünschten falle in ancere Salze, in die freie Saure oder in einen Beter umgewandelt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel X, In der R1 bis R, die gleiche Bedeutung wie in der Formel I heben und R!1 eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellt, daduroh hergestellt werden, la·» eine Verbindung der Formel IX, in der R1 bi· R- die gleiche Bedeutung wie in der Formel I Hab·«, in Gegenwart einer Siure alt einem Alkohol Rl1 OH tür Reaktion gebraoht wird, wobei R4' tin· Alkylgruppe alt bi· su 5 Kohlenstoffatomen\ -''-: ■'■■:"::--- ' BAD ORIGINAL '-14- PHN. 3910.darstellt, wonach das Reaktionsprodukt mit Wasser zersetzt wird.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Sauren mit Alkoholen der Formel R'' OH1 inder R'' eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in die entsprechenden Ester umgewandelt werden·
- 9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» und 71 dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Ester durch Verseifung in die entsprechenden Säuren und ihre Salze umgewandelt werden.
- 10. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 Wasserstoff, Halogen oder Methyl, R, eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkalimetalle oder Ammoniumgruppen darstet len.
- 11. Verbindungen der Formel Ia, in der R' Chlor oder Brom, RAWasserstoff, Chlor oder Brom und R. Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 5Kohlenstoffatomen, Alkalimetall oder Ammoniumgruppen darstellen·
- 12. Kot-Methyl-4-broiB-2-thenylidenaniino)-oxy] -essigsaure und P ihre Salze·
- 13. KoC-Methyl-5-chlor-2-thenylidenamino)-oxyj -essigsaure und ihre Salze·
- 14. j(o6-Methyl-2-thenylid»namino)-oxy] -essigslure und ihre Sal»·.
- 15. |(oc-Methyl-3,4-dibrom-2-thenylidenamino)-oxy[ -essigsture und ihre Sals··
- 16. [£oc-Hethyl-2,5-diohlor-3-thenylidenamino)-oxyJ -essigsaureund Ihr· Sals·«
- 17. Jö«x-5-Dimethyl-2-thenylidenamino)-oxy| -eseifsKure undihr« Sals··009842/1975 BAD originalN.V. Philips'Gloeilaapenfabrieken
- 18.tereMure und ihre Salze.
- 19 · 2-f a^»thyl-5^5hlor-2-th«mylid*neffllno ) -oxyl-essig-» säuremethylester.
- 20. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate» dadurch gekennzeichnet» daß eine Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 17 in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
- 21. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach eine« der Ansprüche 10 bis 19 mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt, oder in diesen Materialien gelöst wird.
- 22. Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 19 als Wirkstoff.BAD ORIGINAL009842M975Γ3C=N-O-R,,-COOR,-16-PHN. 3910= N - O - CH0 - COORQ — \J\J\JJ\t Ia= N - O - MIIHal -= OIII IV2N - O - R3 - COOR= N - 0 - R31 -6 - R «-C = 0
1OR2 QHΓ3.C=N-O-R,,-CNVIVII VIIIIX0 «- R^ _ COOR^"0098Α2/1975
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL6905499 | 1969-04-10 | ||
| NL6905499A NL6905499A (de) | 1969-04-10 | 1969-04-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2016057A1 true DE2016057A1 (de) | 1970-10-15 |
| DE2016057B2 DE2016057B2 (de) | 1976-12-23 |
| DE2016057C3 DE2016057C3 (de) | 1977-08-18 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES378348A1 (es) | 1973-02-01 |
| CH551435A (de) | 1974-07-15 |
| AT296278B (de) | 1972-02-10 |
| CH542225A (de) | 1973-11-15 |
| AU1349970A (en) | 1971-10-14 |
| ES405385A1 (es) | 1975-09-01 |
| US3709911A (en) | 1973-01-09 |
| CH542226A (de) | 1973-11-15 |
| FR2042318B1 (de) | 1973-06-08 |
| FR2042318A1 (de) | 1971-02-12 |
| BE748682A (fr) | 1970-10-08 |
| GB1245549A (en) | 1971-09-08 |
| NL6905499A (de) | 1970-10-13 |
| IL34255A0 (en) | 1970-06-17 |
| DE2016057B2 (de) | 1976-12-23 |
| AT301534B (de) | 1972-09-11 |
| AT299185B (de) | 1972-06-12 |
| CH549591A (de) | 1974-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2523103A1 (de) | Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE1960910C3 (de) | Benzylidenamino-oxyalkancarbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2128375C3 (de) | Basische substituierte Alkylidenamino-oxyalkyl-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2016057A1 (de) | Neue eckige Klammer auf (Thenylidenamino)-oxy eckige Klammer zu -alkylcarbonsäuren und deren Salze und Ester | |
| EP0160173B1 (de) | Benzothiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel | |
| DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
| CH640540A5 (de) | Thieno-thiazinderivate. | |
| DE1695633A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxazinderivaten | |
| DE2059949B2 (de) | Thienyl-fettsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2016057C3 (de) | Eckige Klammer auf (Thenyliden (2)- amino)-oxy] -alkylcarbonsäuren, deren Salze und Alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1927786A1 (de) | Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2141124A1 (en) | Heterocyclic substituted pyrazole-4-acetic acids | |
| DE2128887B2 (de) | beta geschweifte Klammer auf Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu thienyl (3) geschweifte Klammer zu propionsaureaminoalkylester, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben ent haltende Arzneimittel | |
| DE2015265A1 (de) | Arylalkansäuren und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT311953B (de) | Verfahren zur Herstellung der neuen 5-N-Pyrrylsalicylsäure und ihrer Salze | |
| DE3641907A1 (de) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen derivate | |
| DE2029991C3 (de) | 2-Hydroxy-5-aminobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE2809183C2 (de) | 3-(1-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH478762A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsäuren | |
| DE2848926A1 (de) | Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
| AT203004B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Piperidyl-(2)-phenylcarbinols und von deren Salzen | |
| AT265245B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern und ihren Salzen | |
| AT288398B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden | |
| CH544070A (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenäthylamiden | |
| DE2206961A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Phenyläthylamin-Derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EGA | New person/name/address of the applicant | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |