DE2014514A1 - Benzophenon - Google Patents
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Description
Benzophenon
Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter, substituierter
Benzophenone als Inhibitoren bakterieller Idpasen.
Die bakteriellen Idpasen, speziell von CorTnebacterium acnes und Staphylococcus albus gebildet, hydrolysieren Sebumtriglyceride
unter Bildung freier Fettsäuren, die beim Auftreten auf der Haut des Menschen als ein primärer Faktor bei der Pathogenese
von Acne vulgaris anerkannt worden sind. Die vorliegende
Erfindung ist auf den Einsatz bestimmter, substituierter Benzophenone als Inhibitoren für die Idpaseaktivität der bakteriellen
Flora gerichtet. Bei ortlicher Aufbringung der substituierten
Benzophenone gemäss der Erfindung auf von Acne vulgaris
befallene Bereiche inhibieren diese die Bildung freier Fettsäuren
durch die bakteriellen Idpasen. Auf diese Weise wird der
Gehalt des Sebum an freier Fettsäure herabgesetzt.
Die Erfindung bezweckt dementsprechend die Inhibierung bakterieller
Idpasen durch Einsatz der substituierten Benzophenone und stellt hierzu ein solche substituierten Benzophenone ent-
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20U5U
haltendes Pharmazeutikum zur Verfügung· Die Erfindung macht
veiter neue Verbindungen verfügbar, die bakterielle Idpasen mit wesentlicher Aktivität inhibieren.
Die Erfindung ist speziell auf die Verwendung von Verbindungen
der Formel
als Inhibitoren für bakterielle Idpaee gerichtet, worin jedes
R Methyl oder Halogen bedeutet, H1 Wasserstoff, Methyl oder
Halogen, R" Hydroxy, Methyl oder Halogen und η eine ganze Zahl
von 1 bis 3 ist, wobei im Falle von η gleich 2 R" von ein und
demselben oder verschiedenen Substituenten gebildet werden kann.
Spezielle Verbindungen gemäss der Erfindung sind 2,3f »4,6-Tetremethyl-4
· -hydroxybenzophenon, 2,4-, 6-iürimethyl-4' -fluorbenzophenon,
2,4,6-!Ifrimethyl-4'-hydroxybenzophenone 2,4,6-Trimethyl-2'
-hydroxybenzophenon, 2,6-Dimethyl-3' -fluor-4' -hydroxybenzophenon,
2,^,6-!Erifluor-3'-methylbenzophenon, 2,6-Dibrom-3
* -methyl-4* -hydroxybenz ophenon, 2,6-Dichlor-4 · -hydroxybenzophenon, 2,4,6-Trichlor-3'-methylbenzophenon, 2,2* ,4,6-Tetrachlor~4'-methylbenzophenon,
2,4,A-* ,6-Tetrafluorbenz ophenon,
2>6-Dimethyl-2' ,^'-dichlorbenzophenon, 2,6-Dimethyl-4-fluor-3',
5' ~dichlorbenzophenon, 2,6-Dimethyl-3' -bydroxy-4' -f luorbenzophenon,
2,3* ,4,6-Tetramethyl-4-'-fluorbenzophenon, 2,4,6-Trimethyl-2'-fluor-4'-hydroxybenzophenon,
2,2',4,6-Tetrtmethyl-4'
-hydroxybenzophenon, 2,4,6-Trimethyl-2f -hydroxy-4 · -fluorbenzophenon,
2,6-Dimethyl-4' -fluorbeneophenon, 2,6-Dimethyl-4,4'
-difluorbenzophenon, 2,3',6-Trimethyl«-4' -fluorbeneophenon,
2,3', 6-Trimethyl-4-f luor-4' -hydroxybenzophenon, 2,3' 16-Tri-
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■ \ . 20U5U
methyl-4-f luor-V -hydroxybenzophenon, 2 ,4 ,4f, 6-Tetramethyl-3' -hydroxybenzophenon, 2,4,5* ,e-Tetramethyl^1-hydroxybenzophenon,
2»3' »*»5* ,6-Pentamethylbenzophenon und 2,31A,5',6-Pentamethyl-4'-hydroxybenzophenone was jedoch keine erschöpfende Aufzählung
darstellt.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in einem pharmazeutischen Mittel Anwendung finden, das sich zur örtlichen Auftragung zwecks symptomatischer Bekämpfung von Acne vulgaris
eignet. Z. B. lasst sich eine hydrophile Salbe mit einem Gehalt
an 2,3* »4,6|-Tetramethyl-4'-hydroxybenzophenon (5 Gew.%), Dipropylenglykol und Polyathylenglykol herstelle*, indem man das
2,3\4,6-!I!etramethyl-4*-hydroxybenzophenon zu einer warmen lösung von Dipropylenglykol in Polyathylenglykol ("Carbowax11,.
Molekulargewicht 1000) hinzufügt. Beim Bewegen bildet sich eine wolkige Suspension· Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine
Salbe guter Konsistenz erhalten. Salben können mit einem Gehalt an den substituierten Benzophenonen von 5 bis 20 Gew«% hergestellt werden· .
Als Träger für den Wirkstoff kann auch ein Präparat des Cremetyps dienen. So kann man ein Polyathylenglykol (Hol«gew. 200
bis. 300) mit einem Gehalt von 6 % an 2,6-Dimethyl-3'-fluor-4lhydroxybenzophenon mit Benzylalkohol, Benzylbenzoat und Natrium·
etearat mischen, wobei eine durchscheinende, viscose Creme, erhalten wird. Cremes dieser Art lassen sich mit einem Gehalt an
dem substituierten Benzophenon von 3 bis 20 Gew.% herstellen.
Die Wirkverbindungen gemäßß der Erfindung können auch in pharmazeutischen Mittel in Form von Festsalbe-Stiften (man löst das
Benzophenon in einem nicht flüchtigen, nichttoxischen, viecosen,
organischen Lösungsmittel, wie Isopropylenglykol, und gibt dann
einen Härter, wie ein Polyglycerid, ein Polyathylenglykol oder Cetylalkohol, zu, wobei man die Mischung in der gewünschten Wei-
■ - 3 -
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se formen kann, sobald sie homogen ist) oder Lotionen eingemischt
werden. Die letzteren können Suspensionen des öl-in-Vasser-
oder Vaeeer-in-öl-Type sein, wobei man die allgemein in
der Pharmazie Verwendung findenden, nichttoxischen Wachse und Ester einsetzen kann«
Zur Bestimmung der Aktivität der verschiedenen substituierten
Benzophenone gemäss der Erfindung ermittelt man die Inhibierung
der bakteriellen Triglyceridlipase. Sa dieses (von Hautbakterien
erzeugte) Enzym Sebumtriglyceride (z. B. Tripalmitin) zu
freien Fettsäuren hydrolysiert, lässt sich eine radioaktive
Kohlenetoffmarkierung in dem Tripalmitinsubetrat ("Substate*)
leicht verfolgen.
Bas rohe S.-albus-Iipasepraparat wird aus einem Medium wachsender
Kulturen des Organismus gewonnen, steril filtriert und druckdialytisch auf das etwa 6fache konzentriert. Bas konzentrierte
Medium wird lyophilisiert und das erhaltene Material als Enzym verwendet·
Ale Substratmedium für die Inkubierung kann folgendes Medium
dienen:
Volumen, ml, für 1 Bestimmung
0,2m Kaliumphosphat-Iuffer (pH 7,0) 0,54
0,0125m Tripalmitin els Emulsion
und 2,6 jucurie; 0,56 g Tween 60;
0,44 g Span 20; Wasser auf 50 ml) 0,55
Enzym 100 mg/5»3 al 0,55
10 mg/O,5 ml substituiertes Benzo-
phenon (in Dimethylsulfoxid) . 0,01
Endkonzentration (0,2 mg/ml) 1,01
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Die obige Mischung wird in !Reagenzgläsern 60 Min· bei 37° C unter
Schütteln inkubiert. DarüberMnaus stellt man eine Kontrollprobe
her, die Über Puffer» ÜÜripalmitin und Enzym hinaus nur
0,01 ml Dimetnylsulfoxid enthält»
Nach der Inkubation wird die Reaktion durch Zusatz von 0,1 ml
10 η HgSO^ beendet und die Mischung mit 5 ml eines Ejctraktionagemisches
(50 ml Isopropanol, 7,5 ml Isooctan, 0V7|>
ml 1 η ^SO^) geschüttelt, worauf man nach 15 Min. Stehenlassen 3 ml
Isooctan und 2 ml Wasser zusetzt, !fach Schütteln und 5 Hin*
Schleudern entnimmt man 5,5 ml der oberen Phase. (Isooctan-Phase)
und behandelt mit Ί ml alkalischem Äthanol (50 ml Äthanol,
45 nil %0» 5 ml In JSaOB, 0>Ί % aaiymolblaa), um frjeie Pettsöuren
zu entfernen· Nach Schütteln und Schleudern werden 0,5 ml
der oberen Phase (Isooctan-Phase) entnommen und zur radioaktiven Auszahlung in 20 ml Phosphor übergeführt.
Man bestimmt die in dem Tripalmitin am Ende der Inkubationsperiode verbliebene Radioaktivität und errechnet die prozentuale
Inhibierung der hydrolyse des Tripalmitins. Ergebnisse:
Verbindung
23-M
hydroxybenzophenon
2,4,6-2fcimethyl-4 '-flaorbenzophenon
2,4,6-Trimethyl-4'-hydroxybenzophenon
2,4 r6-$rimetfcyl"-2' -hydroxybenzophenon
2,4,6-!Trimethyl-2l-brombenzophenon
Inhibierung, %t bei 0,2 mg/ml
8? 89
99 88
79
£1· Verbindungen gemäes der Erfindung sind allgemein erhüTfclich,
indem man ein Halogenid aromatischer Säure (vorzugsweise das
■■'■ --,5 - '
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, 20H5U 6
COX
worin Z einen Halogenrest "bedeutet und B und B1 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff der Formel
worin R" und η die gleiche Bedeutung wie oben haben, in Gegenwart eines molekularen Äquivalents an nichtwässrigem Alwvfniwnohlorid kondensiert.
Sie Reaktion läuft leicht ab und liefert reine Produkte in hoher Ausbeute. Man kann Benzol oder Schwefelkohlenstoff im Überschuss als Lösungsmittel einsetzen; die Umsetzung verläuft in
beiden Fällen einige Zeit exotherm und kann, durch kurses Rückflussbehandeln zu Ende geführt werden.
Venn das Bensophenon-Endprodukt einen Hydroxylsubetituenten enthält (d. h. B" 5ydroxy ist), verändert das Vorliegen dieser
phenolischen Hydroxylgruppe das obenbeschriebene Reaktionsverhalten \ da die phenolische Hydroxylgruppe zu Anfang mit einem
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Äquivalent Aluminiumchloridreagiert, nass «an des letztere im
Überschuss einsetzen.
Nach einer ebenfalls anwendbaren Abänderung dieser Umsetzung erhält
man durch Erhitzen von Phenolestern mit Aluminiumchlorid
phenolische Ketone. Diese Umsetzung läuft nie folgt ab:
Hierin haben R1 R't R" und η die gleiche Bedeutung wie oben.
Obwohl diese umsetzung sich in erster linie eignet * wenn der
5ydro3cylsubstituent eich am Ende in der ^' -Stellung befindet«
liefert die Reaktion die Hydroxylgruppe auch in der 2'-Stellung,
■ ..' "■ ■■"■.■.■-?- - . ■;'■■ ,. ■■.;':
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.Wird die Hydroxylgruppe in der 5'-Stellung gewünscht, soll die
Hydroxylgruppe der reagierenden aromatischen Verbindung wahrend der umsetzung blockiert und später nach der Bildung des Ketone
entfernt werden·
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen gemäße der Erfindung·
Eine 24-g-Probe 2,4-,6-Trimethylbenzoesäure des Handels wird
6 Std. in 25 ml Thionylchlorid rückflussbehandelt, das 1 Tropfen
Dimethylformamid enthält. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, dampft unter Vakuum überschüssiges Thionylchlorid ab und spült
das Produkt dreimal mit 10 ml Benzol, um die letzten ühionylchloridspuren zu entfernen· Dabei werden 30 g rohes 2,4,6-Xrimethylbenzoylchlorid gewonnen·
Man versetzt 3 S &es rohen 2,4,6-Trimethylbenzoylchlorids mit
einer 2-g-Frobe o-Kresol, rührt die anfallende Lösung, bis (in
etwa 30 ICn.) die Chlorwasserstoff entwicklung nachläset, erhitzt die Lösung nun 15 bis 30 Min· auf etwa 80° C1 um die
Reaktion zu Ende zu führen, entfernt den verbliebenen CbJLorwasserstoff bei vermindertem Druck, gieest die Reaktionsmiechung
dann in kalte, 10#Lge Natronlauge und extrahiert zweimal mit
Äther.
Die ätherische Schicht wird zweimal mit Wasser rückgewaschen,
mit MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingeengt· Der Ester, das
(2-Nethylphenyl)-2,4,6-trimethylbenzoat, fallt als kristalliner
Feststoff, F. 58 bis 60° C, UV^max 2670€#60| λ ΛΒχ 2J90
<f % 236, an.
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benzoat zu einem feinen Pulver und gibt dieses zu I1O g Aluminiumchlorid
hinzu, erhb*ht die Temperatur im Verlaufe einer halben
Stunde von 35 auf 140°, halt in der Schmelze weitere 20 Min.
auf 40°, !fühlt die Reaktionsmischung ab, versetzt mit 30 ml
1 η Salzsäure, erhitzt die Mischung zur Zersetzung der Aluminiumsalze
auf einem Wasserdampfbad, trennt die wässrige Schicht
von dem schweren öl durch Dekantieren, wäscht das Rohprodukt
zweimal mit Wasser, lost dann in 1 η Natronlauge, erhitzt auf
einem Vasserdampfbad auf 70° C, filtriert die basenunlSslichen
Stoffe ab, säuert das Eiltrat mit konzentrierter Salzsäure an
und isoliert das rohe 2,3' ^,e-Tetramethyl-^'-hydroxybenzophenon
(1 ,1 g) auf einem Sllter.
Das Produkfbenzophenon wird dünnschichtchromatographisch auf
10 χ 1000 ii Silicagel-G-Platten in einem System aus 3 # Methanol
und Chloroform gereinigt· TTach dem Umkristallisieren aus Methanol
werden 400 mg des reinen 2,3' ,4f6-tretramethyl-4f-hydro3qybenzophenona
gewonnen; P. 202 bis 203° 0; UV λ max 2960 £ % 678.
B e i s Ό i e 1 2
Man versetzt 2,5 g 4-Fluorbenzoylchlorid mit 1,9 g Nesitylen in
Lösung in 5 ml Schwefelkohlenstoff, gibt dann 2,3 g AlCl, hinzu,,
unterwirft die Mischung 4 Std. der Bückflussbehandlung, giesst
die Reaktionemischung am Ende dieses Zeitraums in eine Chlorwasserstoff lösung, extrahiert mit Benzol, destilliert die organische
Fraktion bei vermindertem Druck und sammelt das Produkt, das 2,4,6-Tidmethyl~V-fluort>enzophenon, das einen Schmelzpunkt
von 28 bis 39° 0 hat.
- 9 :?
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Beispiel $
Here teilung von 2,4,6-35rimethyl-3l-nuor-4l-ayaroacybenzophenon
Fach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise «ie in Beispiel 1
wird 2,4,6-3h?iaetfcylbensoeBäure mit Thionylchlorid jsur Bildung
von 2i4»6-Trimetbylbeiiioylchlorid in Beaktion gebracht und mit
2-Fluorpheiiol umgesetzt. Bas Kondensationsprodukt, da« (2-Fluorphenyl)-214,6-trimethylben2oat, wird dann einer Umlagerung
2,4,6-toimethyl-5l-fluoiv^l-hydraxyben8ophenon unterworfen·
Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie in Beispiel 2
setzt man 2,6-Dimethylbeneoylcnlorid mit p-Fluor/benzol in Gegenwart von AlOl, um. Als Verbindung wird das 2,6-&Lmethyl-4'-fluorbenzophenon gewonnen«
Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie in Beispiel 1
werden die Verbindungen 2,3',e-irrimethyl-^tluor-^'-hydroxybenzophenon , 2,6-Dimethyl-3'-fluor-4'-hydroxybeniophenont
2,3'Λ»5'»e-PeQ^amethyl-^'-hydroxybenBophenon und 2,2',4,6-Tetramethyl-4'-hydroxybeniophenon durch üaset*en von 2,6-Dimethyl-4-fluorbensoylohlorid mit 2-Methylphenol, 2,6-Dimethylbensoylchlorid mit 2-Huorphenpl, 2»4»6-!I!rimethylben«oylchloild
mit 2,5-Dimethylphenol bsw· 2>4,6-TrimethylbeiiJ5oylchlorid mit
3-Methylphenol hergestellt·
Zuerst werden die Verbindungen unter Bildung des Zwischenesters,
(2-Methylphenyl )-2,6-dimtthyl-4-fluorbensoat, (2-Tluorphenyl )-
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2OU514
2,6-dimetbylbenzoat, (2i6-Dimethylphenyl)-2,4,6-trimethylbenzoat bzw· (3-Methylphenyl)-2,6-dimethylbenzoat, umgesetzt.
Nach Umlagerung wie in Beispiel 1 gewinnt man das 2,3' ,6-TrI-methyl-4-fluor^*-hydiroacybenzophenon, 2,6-Idmethyl-3 *-fluor--4' -hydroxybenzophenon, 2,3' ,4,5' ,6-Pentamethyl-4' -hydroxybenzophenon bzw, 2,2* ,^,e-iPetramethyl-Ji-'-hydroxybenzophenon·.
Be
ί β
ό i »1 6
Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie in Beispiel 1
werden 2,6-Dibrom-3i-metli7l-4t-hyäro3cybenzoplienon und 2,4,6-Trichlor-3I-metnyl-benzophenon durch tlmsetzung von 2,6-Dibrombenzoylchlorid bzw· 2,4,6-Triciaor-3l-methyl-benzoylcblorid mit
o-Kresol hergestellt·
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Claims (2)
- P at entansprücheworin jedes R Methyl oder Halogen bedeutet und R' Wasserstoff» Methyl oder Halogen, R" Hydroxy, Methyl oder Halogen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei im Falle von η gleich 2 oder 3 Rw von ein und demselben oder verschiedenen Substituenten gebildet werden kann, mit der Massgabe, dass im Falle von η gleich 1 R" in 4-Stellung nicht Hydroxyl sein kann«
- 2. Benzophenon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 2,3' ,^,e-Tetremethyl-V-hydroxybenzophenon oder 2,4,6-Irlmethyl-V-fluorbenzqphenon ist·3· Verfahren zur Herstellung substituierten Benzophenons der FormelR'-dadurch gekennzeichnet, dass man Halogenid aromatischer Säure der Formel- 12 -009841/1979"732014114R'--COXworin jedes E Methyl oder Halogen ist und R* Wasserstoff, Methyl oder Halogen und X Halogen bedeutet, mit einem ■·' aromatischen Kohlenwasserstoff der FormelR"worin R" Hydroxyl, Methyl oder Halogen bedeutet und von ein und demselben oder verschiedenen Substituenten gebildet werden kann und η gleich 1 bis 3 ist, in Gegenwart von nichtwässrigem Aluminiumchlorid umsetzt«Bakterielle Lipase inhibierendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem pharmazeutischen träger im Gemisch mit einem Bakterienlipaseinhibitor der Formelworin jedes R Methyl oder Halogen bedeutet und R* Wasserstoff, Methyl oder Halogen» R" Hydroxy, Methyl oder "Halogen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei im Falle von η' -.13 -00 9841/197 920U5Hgleich 2 oder 3 B" von ein und demselben oder verschiedenen ßubßtituenten gebildet «erden kann.5· MIttel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,3'Λ »6-Te tr ame thyl^'-hydroxybenzophenone 2,4,6-lrimethyl-4-'-fluorbenropbenon, 2,6-Bimethyl-3l-flttor-4lhydroxybenzophenon, 2,4-Dimethyl-3*-fluor-4*-hydroxybensophenon, 2,3*, &-XriBethyl-4-f luor-4' -hydrozybensophenon oder 2,3' · $ ♦ 5' ♦ 6-Pentemetnylbenzophenon als substitui ertexi Benzophenon.0098Λ1/1979
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