DE2014514A1 - Benzophenon - Google Patents

Benzophenon

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DE2014514A1 DE19702014514 DE2014514A DE2014514A1 DE 2014514 A1 DE2014514 A1 DE 2014514A1 DE 19702014514 DE19702014514 DE 19702014514 DE 2014514 A DE2014514 A DE 2014514A DE 2014514 A1 DE2014514 A1 DE 2014514A1
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Thomas BeIa Westfield; Mandel Lewis Richard Edison; N.J. Windholz (V.St.A.)
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Description

Benzophenon
Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter, substituierter Benzophenone als Inhibitoren bakterieller Idpasen.
Die bakteriellen Idpasen, speziell von CorTnebacterium acnes und Staphylococcus albus gebildet, hydrolysieren Sebumtriglyceride unter Bildung freier Fettsäuren, die beim Auftreten auf der Haut des Menschen als ein primärer Faktor bei der Pathogenese von Acne vulgaris anerkannt worden sind. Die vorliegende Erfindung ist auf den Einsatz bestimmter, substituierter Benzophenone als Inhibitoren für die Idpaseaktivität der bakteriellen Flora gerichtet. Bei ortlicher Aufbringung der substituierten Benzophenone gemäss der Erfindung auf von Acne vulgaris befallene Bereiche inhibieren diese die Bildung freier Fettsäuren durch die bakteriellen Idpasen. Auf diese Weise wird der Gehalt des Sebum an freier Fettsäure herabgesetzt.
Die Erfindung bezweckt dementsprechend die Inhibierung bakterieller Idpasen durch Einsatz der substituierten Benzophenone und stellt hierzu ein solche substituierten Benzophenone ent-
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haltendes Pharmazeutikum zur Verfügung· Die Erfindung macht veiter neue Verbindungen verfügbar, die bakterielle Idpasen mit wesentlicher Aktivität inhibieren.
Die Erfindung ist speziell auf die Verwendung von Verbindungen der Formel
als Inhibitoren für bakterielle Idpaee gerichtet, worin jedes R Methyl oder Halogen bedeutet, H1 Wasserstoff, Methyl oder Halogen, R" Hydroxy, Methyl oder Halogen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei im Falle von η gleich 2 R" von ein und demselben oder verschiedenen Substituenten gebildet werden kann.
Spezielle Verbindungen gemäss der Erfindung sind 2,3f »4,6-Tetremethyl-4 · -hydroxybenzophenon, 2,4-, 6-iürimethyl-4' -fluorbenzophenon, 2,4,6-!Ifrimethyl-4'-hydroxybenzophenone 2,4,6-Trimethyl-2' -hydroxybenzophenon, 2,6-Dimethyl-3' -fluor-4' -hydroxybenzophenon, 2,^,6-!Erifluor-3'-methylbenzophenon, 2,6-Dibrom-3 * -methyl-4* -hydroxybenz ophenon, 2,6-Dichlor-4 · -hydroxybenzophenon, 2,4,6-Trichlor-3'-methylbenzophenon, 2,2* ,4,6-Tetrachlor~4'-methylbenzophenon, 2,4,A-* ,6-Tetrafluorbenz ophenon, 2>6-Dimethyl-2' ,^'-dichlorbenzophenon, 2,6-Dimethyl-4-fluor-3', 5' ~dichlorbenzophenon, 2,6-Dimethyl-3' -bydroxy-4' -f luorbenzophenon, 2,3* ,4,6-Tetramethyl-4-'-fluorbenzophenon, 2,4,6-Trimethyl-2'-fluor-4'-hydroxybenzophenon, 2,2',4,6-Tetrtmethyl-4' -hydroxybenzophenon, 2,4,6-Trimethyl-2f -hydroxy-4 · -fluorbenzophenon, 2,6-Dimethyl-4' -fluorbeneophenon, 2,6-Dimethyl-4,4' -difluorbenzophenon, 2,3',6-Trimethyl«-4' -fluorbeneophenon, 2,3', 6-Trimethyl-4-f luor-4' -hydroxybenzophenon, 2,3' 16-Tri-
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methyl-4-f luor-V -hydroxybenzophenon, 2 ,4 ,4f, 6-Tetramethyl-3' -hydroxybenzophenon, 2,4,5* ,e-Tetramethyl^1-hydroxybenzophenon, 2»3' »*»5* ,6-Pentamethylbenzophenon und 2,31A,5',6-Pentamethyl-4'-hydroxybenzophenone was jedoch keine erschöpfende Aufzählung darstellt.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in einem pharmazeutischen Mittel Anwendung finden, das sich zur örtlichen Auftragung zwecks symptomatischer Bekämpfung von Acne vulgaris eignet. Z. B. lasst sich eine hydrophile Salbe mit einem Gehalt an 2,3* »4,6|-Tetramethyl-4'-hydroxybenzophenon (5 Gew.%), Dipropylenglykol und Polyathylenglykol herstelle*, indem man das 2,3\4,6-!I!etramethyl-4*-hydroxybenzophenon zu einer warmen lösung von Dipropylenglykol in Polyathylenglykol ("Carbowax11,. Molekulargewicht 1000) hinzufügt. Beim Bewegen bildet sich eine wolkige Suspension· Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Salbe guter Konsistenz erhalten. Salben können mit einem Gehalt an den substituierten Benzophenonen von 5 bis 20 Gew«% hergestellt werden· .
Als Träger für den Wirkstoff kann auch ein Präparat des Cremetyps dienen. So kann man ein Polyathylenglykol (Hol«gew. 200 bis. 300) mit einem Gehalt von 6 % an 2,6-Dimethyl-3'-fluor-4lhydroxybenzophenon mit Benzylalkohol, Benzylbenzoat und Natrium· etearat mischen, wobei eine durchscheinende, viscose Creme, erhalten wird. Cremes dieser Art lassen sich mit einem Gehalt an dem substituierten Benzophenon von 3 bis 20 Gew.% herstellen.
Die Wirkverbindungen gemäßß der Erfindung können auch in pharmazeutischen Mittel in Form von Festsalbe-Stiften (man löst das Benzophenon in einem nicht flüchtigen, nichttoxischen, viecosen, organischen Lösungsmittel, wie Isopropylenglykol, und gibt dann einen Härter, wie ein Polyglycerid, ein Polyathylenglykol oder Cetylalkohol, zu, wobei man die Mischung in der gewünschten Wei-
■ - 3 -
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se formen kann, sobald sie homogen ist) oder Lotionen eingemischt werden. Die letzteren können Suspensionen des öl-in-Vasser- oder Vaeeer-in-öl-Type sein, wobei man die allgemein in der Pharmazie Verwendung findenden, nichttoxischen Wachse und Ester einsetzen kann«
Zur Bestimmung der Aktivität der verschiedenen substituierten Benzophenone gemäss der Erfindung ermittelt man die Inhibierung der bakteriellen Triglyceridlipase. Sa dieses (von Hautbakterien erzeugte) Enzym Sebumtriglyceride (z. B. Tripalmitin) zu freien Fettsäuren hydrolysiert, lässt sich eine radioaktive Kohlenetoffmarkierung in dem Tripalmitinsubetrat ("Substate*) leicht verfolgen.
Bas rohe S.-albus-Iipasepraparat wird aus einem Medium wachsender Kulturen des Organismus gewonnen, steril filtriert und druckdialytisch auf das etwa 6fache konzentriert. Bas konzentrierte Medium wird lyophilisiert und das erhaltene Material als Enzym verwendet·
Ale Substratmedium für die Inkubierung kann folgendes Medium dienen:
Volumen, ml, für 1 Bestimmung
0,2m Kaliumphosphat-Iuffer (pH 7,0) 0,54 0,0125m Tripalmitin els Emulsion
und 2,6 jucurie; 0,56 g Tween 60;
0,44 g Span 20; Wasser auf 50 ml) 0,55
Enzym 100 mg/5»3 al 0,55
10 mg/O,5 ml substituiertes Benzo-
phenon (in Dimethylsulfoxid) . 0,01
Endkonzentration (0,2 mg/ml) 1,01
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12858
Die obige Mischung wird in !Reagenzgläsern 60 Min· bei 37° C unter Schütteln inkubiert. DarüberMnaus stellt man eine Kontrollprobe her, die Über Puffer» ÜÜripalmitin und Enzym hinaus nur 0,01 ml Dimetnylsulfoxid enthält»
Nach der Inkubation wird die Reaktion durch Zusatz von 0,1 ml 10 η HgSO^ beendet und die Mischung mit 5 ml eines Ejctraktionagemisches (50 ml Isopropanol, 7,5 ml Isooctan, 0V7|> ml 1 η ^SO^) geschüttelt, worauf man nach 15 Min. Stehenlassen 3 ml Isooctan und 2 ml Wasser zusetzt, !fach Schütteln und 5 Hin* Schleudern entnimmt man 5,5 ml der oberen Phase. (Isooctan-Phase) und behandelt mit Ί ml alkalischem Äthanol (50 ml Äthanol, 45 nil %0» 5 ml In JSaOB, 0>Ί % aaiymolblaa), um frjeie Pettsöuren zu entfernen· Nach Schütteln und Schleudern werden 0,5 ml der oberen Phase (Isooctan-Phase) entnommen und zur radioaktiven Auszahlung in 20 ml Phosphor übergeführt.
Man bestimmt die in dem Tripalmitin am Ende der Inkubationsperiode verbliebene Radioaktivität und errechnet die prozentuale Inhibierung der hydrolyse des Tripalmitins. Ergebnisse:
Verbindung
23-M
hydroxybenzophenon
2,4,6-2fcimethyl-4 '-flaorbenzophenon
2,4,6-Trimethyl-4'-hydroxybenzophenon
2,4 r6-$rimetfcyl"-2' -hydroxybenzophenon
2,4,6-!Trimethyl-2l-brombenzophenon
Inhibierung, %t bei 0,2 mg/ml
8? 89
99 88
79
£1· Verbindungen gemäes der Erfindung sind allgemein erhüTfclich, indem man ein Halogenid aromatischer Säure (vorzugsweise das
■■'■ --,5 - '
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, 20H5U 6
Chlorid) der Formel
COX
worin Z einen Halogenrest "bedeutet und B und B1 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff der Formel
worin R" und η die gleiche Bedeutung wie oben haben, in Gegenwart eines molekularen Äquivalents an nichtwässrigem Alwvfniwnohlorid kondensiert.
Sie Reaktion läuft leicht ab und liefert reine Produkte in hoher Ausbeute. Man kann Benzol oder Schwefelkohlenstoff im Überschuss als Lösungsmittel einsetzen; die Umsetzung verläuft in beiden Fällen einige Zeit exotherm und kann, durch kurses Rückflussbehandeln zu Ende geführt werden.
Venn das Bensophenon-Endprodukt einen Hydroxylsubetituenten enthält (d. h. B" 5ydroxy ist), verändert das Vorliegen dieser phenolischen Hydroxylgruppe das obenbeschriebene Reaktionsverhalten \ da die phenolische Hydroxylgruppe zu Anfang mit einem
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2 OU 5 U
Äquivalent Aluminiumchloridreagiert, nass «an des letztere im Überschuss einsetzen.
Nach einer ebenfalls anwendbaren Abänderung dieser Umsetzung erhält man durch Erhitzen von Phenolestern mit Aluminiumchlorid phenolische Ketone. Diese Umsetzung läuft nie folgt ab:
Hierin haben R1 R't R" und η die gleiche Bedeutung wie oben. Obwohl diese umsetzung sich in erster linie eignet * wenn der 5ydro3cylsubstituent eich am Ende in der ^' -Stellung befindet« liefert die Reaktion die Hydroxylgruppe auch in der 2'-Stellung,
■ ..' "■ ■■"■.■.■-?- - . ■;'■■ ,. ■■.;':
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20U5H 2
.Wird die Hydroxylgruppe in der 5'-Stellung gewünscht, soll die Hydroxylgruppe der reagierenden aromatischen Verbindung wahrend der umsetzung blockiert und später nach der Bildung des Ketone entfernt werden·
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäße der Erfindung·
Beispiel 1
Eine 24-g-Probe 2,4-,6-Trimethylbenzoesäure des Handels wird 6 Std. in 25 ml Thionylchlorid rückflussbehandelt, das 1 Tropfen Dimethylformamid enthält. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, dampft unter Vakuum überschüssiges Thionylchlorid ab und spült das Produkt dreimal mit 10 ml Benzol, um die letzten ühionylchloridspuren zu entfernen· Dabei werden 30 g rohes 2,4,6-Xrimethylbenzoylchlorid gewonnen·
Man versetzt 3 S &es rohen 2,4,6-Trimethylbenzoylchlorids mit einer 2-g-Frobe o-Kresol, rührt die anfallende Lösung, bis (in etwa 30 ICn.) die Chlorwasserstoff entwicklung nachläset, erhitzt die Lösung nun 15 bis 30 Min· auf etwa 80° C1 um die Reaktion zu Ende zu führen, entfernt den verbliebenen CbJLorwasserstoff bei vermindertem Druck, gieest die Reaktionsmiechung dann in kalte, 10#Lge Natronlauge und extrahiert zweimal mit Äther.
Die ätherische Schicht wird zweimal mit Wasser rückgewaschen, mit MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingeengt· Der Ester, das (2-Nethylphenyl)-2,4,6-trimethylbenzoat, fallt als kristalliner Feststoff, F. 58 bis 60° C, UV^max 2670€#60| λ ΛΒχ 2J90 <f % 236, an.
Man mahlt eine 1,5-g-I*obe (2-Methylphenyl)-2,4,6-tarimethyl-
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benzoat zu einem feinen Pulver und gibt dieses zu I1O g Aluminiumchlorid hinzu, erhb*ht die Temperatur im Verlaufe einer halben Stunde von 35 auf 140°, halt in der Schmelze weitere 20 Min. auf 40°, !fühlt die Reaktionsmischung ab, versetzt mit 30 ml 1 η Salzsäure, erhitzt die Mischung zur Zersetzung der Aluminiumsalze auf einem Wasserdampfbad, trennt die wässrige Schicht von dem schweren öl durch Dekantieren, wäscht das Rohprodukt zweimal mit Wasser, lost dann in 1 η Natronlauge, erhitzt auf einem Vasserdampfbad auf 70° C, filtriert die basenunlSslichen Stoffe ab, säuert das Eiltrat mit konzentrierter Salzsäure an und isoliert das rohe 2,3' ^,e-Tetramethyl-^'-hydroxybenzophenon (1 ,1 g) auf einem Sllter.
Das Produkfbenzophenon wird dünnschichtchromatographisch auf 10 χ 1000 ii Silicagel-G-Platten in einem System aus 3 # Methanol und Chloroform gereinigt· TTach dem Umkristallisieren aus Methanol werden 400 mg des reinen 2,3' ,4f6-tretramethyl-4f-hydro3qybenzophenona gewonnen; P. 202 bis 203° 0; UV λ max 2960 £ % 678.
B e i s Ό i e 1 2
Herstellung von 2.4.6-»Irimeth.vl-4' -f luorbenzophenon
Man versetzt 2,5 g 4-Fluorbenzoylchlorid mit 1,9 g Nesitylen in Lösung in 5 ml Schwefelkohlenstoff, gibt dann 2,3 g AlCl, hinzu,, unterwirft die Mischung 4 Std. der Bückflussbehandlung, giesst die Reaktionemischung am Ende dieses Zeitraums in eine Chlorwasserstoff lösung, extrahiert mit Benzol, destilliert die organische Fraktion bei vermindertem Druck und sammelt das Produkt, das 2,4,6-Tidmethyl~V-fluort>enzophenon, das einen Schmelzpunkt von 28 bis 39° 0 hat.
- 9 :?
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20U5H
12858 Beispiel $
Here teilung von 2,4,6-35rimethyl-3l-nuor-4l-ayaroacybenzophenon
Fach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise «ie in Beispiel 1 wird 2,4,6-3h?iaetfcylbensoeBäure mit Thionylchlorid jsur Bildung von 2i4»6-Trimetbylbeiiioylchlorid in Beaktion gebracht und mit 2-Fluorpheiiol umgesetzt. Bas Kondensationsprodukt, da« (2-Fluorphenyl)-214,6-trimethylben2oat, wird dann einer Umlagerung 2,4,6-toimethyl-5l-fluoiv^l-hydraxyben8ophenon unterworfen·
Beispiel 4 Herstellung von
Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie in Beispiel 2 setzt man 2,6-Dimethylbeneoylcnlorid mit p-Fluor/benzol in Gegenwart von AlOl, um. Als Verbindung wird das 2,6-&Lmethyl-4'-fluorbenzophenon gewonnen«
Beispiel 5
Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 werden die Verbindungen 2,3',e-irrimethyl-^tluor-^'-hydroxybenzophenon , 2,6-Dimethyl-3'-fluor-4'-hydroxybeniophenont 2,3'Λ»5'»e-PeQ^amethyl-^'-hydroxybenBophenon und 2,2',4,6-Tetramethyl-4'-hydroxybeniophenon durch üaset*en von 2,6-Dimethyl-4-fluorbensoylohlorid mit 2-Methylphenol, 2,6-Dimethylbensoylchlorid mit 2-Huorphenpl, 2»4»6-!I!rimethylben«oylchloild mit 2,5-Dimethylphenol bsw· 2>4,6-TrimethylbeiiJ5oylchlorid mit 3-Methylphenol hergestellt·
Zuerst werden die Verbindungen unter Bildung des Zwischenesters, (2-Methylphenyl )-2,6-dimtthyl-4-fluorbensoat, (2-Tluorphenyl )-
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2OU514
2,6-dimetbylbenzoat, (2i6-Dimethylphenyl)-2,4,6-trimethylbenzoat bzw· (3-Methylphenyl)-2,6-dimethylbenzoat, umgesetzt.
Nach Umlagerung wie in Beispiel 1 gewinnt man das 2,3' ,6-TrI-methyl-4-fluor^*-hydiroacybenzophenon, 2,6-Idmethyl-3 *-fluor--4' -hydroxybenzophenon, 2,3' ,4,5' ,6-Pentamethyl-4' -hydroxybenzophenon bzw, 2,2* ,^,e-iPetramethyl-Ji-'-hydroxybenzophenon·.
Be ί β ό i »1 6
Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 werden 2,6-Dibrom-3i-metli7l-4t-hyäro3cybenzoplienon und 2,4,6-Trichlor-3I-metnyl-benzophenon durch tlmsetzung von 2,6-Dibrombenzoylchlorid bzw· 2,4,6-Triciaor-3l-methyl-benzoylcblorid mit o-Kresol hergestellt·
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Claims (2)

  1. P at entansprüche
    worin jedes R Methyl oder Halogen bedeutet und R' Wasserstoff» Methyl oder Halogen, R" Hydroxy, Methyl oder Halogen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei im Falle von η gleich 2 oder 3 Rw von ein und demselben oder verschiedenen Substituenten gebildet werden kann, mit der Massgabe, dass im Falle von η gleich 1 R" in 4-Stellung nicht Hydroxyl sein kann«
  2. 2. Benzophenon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 2,3' ,^,e-Tetremethyl-V-hydroxybenzophenon oder 2,4,6-Irlmethyl-V-fluorbenzqphenon ist·
    3· Verfahren zur Herstellung substituierten Benzophenons der Formel
    R'-
    dadurch gekennzeichnet, dass man Halogenid aromatischer Säure der Formel
    - 12 -
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    R'-
    -COX
    worin jedes E Methyl oder Halogen ist und R* Wasserstoff, Methyl oder Halogen und X Halogen bedeutet, mit einem ■·' aromatischen Kohlenwasserstoff der Formel
    R"
    worin R" Hydroxyl, Methyl oder Halogen bedeutet und von ein und demselben oder verschiedenen Substituenten gebildet werden kann und η gleich 1 bis 3 ist, in Gegenwart von nichtwässrigem Aluminiumchlorid umsetzt«
    Bakterielle Lipase inhibierendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem pharmazeutischen träger im Gemisch mit einem Bakterienlipaseinhibitor der Formel
    worin jedes R Methyl oder Halogen bedeutet und R* Wasserstoff, Methyl oder Halogen» R" Hydroxy, Methyl oder "Halogen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei im Falle von η
    ' -.13 -
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    gleich 2 oder 3 B" von ein und demselben oder verschiedenen ßubßtituenten gebildet «erden kann.
    5· MIttel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,3'Λ »6-Te tr ame thyl^'-hydroxybenzophenone 2,4,6-lrimethyl-4-'-fluorbenropbenon, 2,6-Bimethyl-3l-flttor-4lhydroxybenzophenon, 2,4-Dimethyl-3*-fluor-4*-hydroxybensophenon, 2,3*, &-XriBethyl-4-f luor-4' -hydrozybensophenon oder 2,3' · $ ♦ 5' ♦ 6-Pentemetnylbenzophenon als substitui ertexi Benzophenon.
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