-
Isochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung /. Zusatz
zum DBP ..... (Patentanmeldung P 19 19 570.1) ur, 1. Zusatz zum DBP zu (Patentanmeldung
P 20.00 339.8, 1. Zusatz zu P 19 19 570.1)] Im DBP ..... (Aktenzeichen P 19 19 570.1)
werden neue Isochinolinderivate der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und---; R2 den Cyclohexyl- oder
Adamantyl-(1)-rest bedeuten, und im DBP (Aktenzeichen P 20 00 339.8) neue Isochinolinderivate
der obigen allgemeinen Formel I, in der R1 einen Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen
darstellt und R2 wie oben definiert ist, sowie deren Alkalisalze, welche sich bei
nur geringen Nebenwirkungen auf den Bluttdruck durch eine sehr gute blutzuckersenkende
Wirkung in niederen Dosen und durch eine geringe Toxizität auszeichnen, beschrieben.
-
Es wurde nun festgestellt, daß sich die neuen Isochinolinderivate
der obigen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor-, Bromatom oder einen Alkoxyrest
mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R² den Cyclohexyl- oder Adamantyl-(1)-rest bedeuten,
auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen:
a) Cyclisierung
einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 wie eingangs definiert ist und einer der Reste A oder B eine Gruppe der
allgemeinen Formel
in der R2 wie eingangs definiert ist, und der andere der Reste A oder B eine Hydroxylgruppe
oder eirien gegebenenfalls in sit gebildeten reaktionsfähigen Rest, beispielsweise
ein Halogenatom, eine Alsoxy- Acyloxy- oder .minogruppe, bedeuten.
-
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in eine Lösungsmittel, z.B.
-
in Toluol, Pyridin, Dimethylforamid oder in einem Alkohol, und zweckmäßig
zwischen 0° und 200°C durchgeführt. Bedeutet der Rest A oder 3 eie Hydroxylgruppe
, so wird die Ummsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels,
z. B. in Gegenwart von Cyclohexylcarbodiimid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid
oder einer Säure, oder a Wasserabscheider durchgeführt. Die Umsetzung kann auch
in der Weise durchgeführt erden, daß eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel
II ohne ihre vorherige Isolierung verwendet wird.
-
b) Ersatz des Schwefelato-s durch ein Sauerstoffatom in einem Isochinolinthioharnstoff
der allgemeinen Formel
in der Ri und R2 wie eingangs definiert sind und R3 ein Wasserstoffatom oder einen
gegebenenfalls bbeliebig substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet.
-
Der Ersatz eines Schwefelatoms durch ein Sauerstoffator erfolgt mittels
eines Oxidationsmittels, z.B. mittels Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat oder
Jod, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig und bei Temperaturen
zwischen 0° und 50°C oder, falls R3 ein Wasserstoffatom darstellt, auch mittels
eines Schwermmetalloxids wie Quecksilber (II) oxid, zweckmäßigerweise in einem inerten
Lösungsmittel wie Benzol und bei erhöhten Terperaturen, beispielsweise bei der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels.
-
c) Methylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, oder dessen Alkalisalz.
-
Die Umsetzung vdrd rit ein ethylierungsmittel, z.B. mit tels Methyljodid,
vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie in Dimethylformamid und zweckmäßigerweise
In Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkalialkoholats, Alkalihydroxids oder
-carbonats,
beispielsweise bei Temperaturen zwischen Oo und 1200e, durchgeführt. Die Umsetzung
kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
-
d) Umsetzung eines Sulfonylisocyanats der allgemeinen Formel
in der R1 wie eingangs definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel H -
R2 VI, in der R2 wie oben definiert ist.
-
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel,
z.B. in Benzol, und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Ein Amin der allgeeinen Formel VI kann jedoch gleichzeitig auch als Lösungsmittel
die-nen.
-
e) Umsetzung eines Sulfonamids der allgemeinen Formel
in der R1 wie eingangs definiert ist, qder dessen Alkalisalzes
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R2 wie eingangs definiert ist und Y ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder
eine durch einen ge-.
-
gebenenfalis beliebig substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest
substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe darstellt.
-
Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen
Base, z.B. von Kaliumcarbonat, in der Schmelze, beispielsweise bei Demperaturen
zwischen 500 und 2000d, oder in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid
vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalialkoholats, und bei niedringeren
Temperaturen, beispielsweise zwischen 0 und 50°C, durchgeführt.
-
f) Umsetzung eines Sulfonsäurehalogenids der allgemeinen Formel
in der R1 wie eingangs definiert ist und Halein Chlor- oder Bromatom darstellt,
mit einer Parabansäure der allgemeinen Formel
In der R2 wie eingangs definiert ist, und anschließende Hydrolyse.
-
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem wasserfreien Lösungsmittel,
z.B. in absolutem Benzol oder Toluol, und n Gegenwart vorteilhafterweise der stöchiometrischen
Menge einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. von Triäthylamin,
bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels, und nach-Glgende Hydrolyse der erhaltenen Sulfonylverbindung der
Parabansäure, welche sowohl sauer als auch alkalisch erfolgen kann.
-
Führt man die nachfolgende Hydrolyse unter milden Bedingun0.en durch,
beispielsweise bei Raumtemperatur, so erhält man eine Zwischenverbindung der allgemeinen
Formel
in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, welche anschließend, beispielsweise
bei erhöhten Temperaturen, einer vollständigen Hydrolyse unterworfen wird.
-
g)Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
@ in der R1 wie eingangs definiert ist und Z ein Halogenatom, eine durch einen gegebenenfalls
beliebig
substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest substituierte
Hydroxy- oder Xercaptogruppe oder einen gegebenenfalls beliebig mono- oder disubstituierten
aminorest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H - R2 VI, in der R2
wie eingangs definiert ist.
-
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan
gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base oder einer tertiären organischen
Base, z.B. von Triäthylamin, bei Tetperaturen zwischen Oo und 200°C, vorzugsweise
jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Bei
der Umsetzung kann auch ein Amin der allgemeinen Formel VI selbst als Lösungsmittel
dienen, außerdem kann es von Vorteil sein, wenn diese in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers,
z.B. in Gegenwart eines Salzes des Amins der allgemeinen Formel VI, wie dessen Acetat,.
durchgeführt wird.
-
h) Entalkylierung eines Harnstoffs der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und R4 einen gegebenenfalls beliebig
substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest darstellt.
-
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wässrigen-Lösungsmittel,
z.B. in Vasser/Dioxan, und in Gegenwart einer Säure, beispielsweise in Gegenwart
von konzentrierter Salzsäure,
welche selbst als Lösungsmittel dienen
kann, bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels,
durchgeführt.
-
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 einen Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt: Alkylierung einer 7-Hydroxyisochinolinverbindung
der allgemeinen Formel
in der R2 wie eingangs definiert ist, oder dessen Alkalisalz.
-
Die Einführung eines Alkylrestes mit 1-4 Kohlenstoffatomen erfolgt
mittels eines Alkylierungsmittels In einem Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid
zweckmäßiin Gegenwart gerweise einer anorganischen oder tertiären organischen Base,
z.B. eines Alkalialkoholats, Alkalihydroxids oder -carbonats, und bei Temperaturen
bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung kann auch ohne
Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Einführung des Methylrestes erfolgt mittels
Methyljodid oder Dimethylsuflat in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären
organischen Base.
-
Die gemäß den Verfahren a-i erhaltenen Verbinvdungen der allgemeinden
Formel I können gewünschtenfalls in ihre Alkali salze überführt werden.
-
Dìe bei den Verfahren a-i verwendeten Ausgangsverbindungen
sind
teilweise neu und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. So läßt sich
beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I^I durch Umsetzung eines
Harnstoffs der allgemeinen Formel
in der R2 wie eingangs definiert ist und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest
darstellt, mit einem entsprechenden Homophthalsäurederivat oder Homophthalsäureanhydrid
herstellen; hierbei ist es nicht erforderlich, eine Verbindung der allgemeinen Formel
II zu isolieren.
-
Ein Harnstoff der allgemeinen Formel XIII erhält man durch Umsetzung
von 2-(4-Amino-sulfonyl-phenyl)-N-acyläthylamin, vorzugsweise dessen Alkalisalzes,mit
einem entsprechenden Isocyanat und anschließende Abspaltung des Acylrestes mittels
Natronlauge bei erhöhten Temperaturen.
-
Ein Isochinolinthioharnstoff der allgemeinen Formel III läßt sich
beispielsweise durch Kondensation von 2-(4-Aminosulfonylphenyl)-N-äthylamin mit
einem entsprechenden Homophtalsäurederivat in der Schmelze und durch anschließende
Umsetzung des erhaltenen Harnstoffs der allgemeinen Formel VII, vorzugsweise dessen
Alkalisalzes, mit einem entsprechenden Thioisocyanat und gegebenenfalls nachfolgender
Alkylierung herstellen.
-
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IN erhält man beispielsweise
durch Kondensation einer entsprechenden Homophtalsäure mit 2-(4-Aminosulfonyl-phenyl)-N
-äthylamin in der Schmelze und anschließende Umsetzung des erhaltenen Harnstoffs,
vorzugsweise dessen Alkalisalzes, mit einem entspr.echanden I-soeyanat.
-
Ein -S-ulfonyiis'ocyanat der allgemeinen Formel V 1 -ßt sich z. B.
-
durch Umsetzung eines Harnstoffs der allgemeinen Forel VII mit Phosgen
herstellen.
-
Ein Sulfonsäurehalogenid der allgemeinen Formel IX erhält man beispielsweise
durch Ohlorsulfonierung der entsprechenden Phenylverbindung, welche ihrerseits durch
Kondensation von 2-Phenyl-äthylamin mit einem entsprechenden Homophthalsäurederivat
erhalten wird.
-
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XII läßt sich beispielsweise
durch Umsetzung eines Harnstoffs der allgemeinen Formel VII mit einem. entsprechenden
Chlorameisensäureester bzw. durch Anlagerung von einem entsprechenden Mercaptan
oder Amin an ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formel V herstellen.
-
Ein Harnstoff der allgemeinen Formel XIII läßt sich beispielsweise
durch Umsetzung eines Sulfonsäurehalogenids der allgemeinen Formel IX mit einem
entsprechend O-alkylierten Harnstoff in Gegenwart der stöchiometrischen Menge einer
anorganischen oder tertiären organischen Base herstellen.
-
Eine 7-Hydroxyisochinolinverbindung der allgemeinen Formel XW erhält
man beispielsweise durch Kondensation eines entsprechenden Homophthalsäurederivats
mit einem Harnstoff der allgemeinen Pormel XV in der Schmelze.
-
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel
1 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethylisochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
0,5 g N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(2-(hydroxycarbonyl-dimethyl-methyl)-benzamido)-äthyl]-benzosulfonyl}-harnstoff
(Schmp.: 125 werden in 10 ml Äthanol oder Toluol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol
umkristallisiert.
-
Schelzpunkt: 179-181°C Beispiel 2 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
0,5 g N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(2-(hydroxycarbonyl-dimethyl-methyl)-benzamido)-äthyl]-benzosulfonyl}-harnstoff
werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,5 ml Thionylchlorid versetzt.
-
Nach Stehen über Nacht versetzt man mit Wasser, saugt das ausgefallene
Produkt ab und kristallisiert aus Methanol um.
-
Schmelzpunkt: 179-181 0C Die Umsetzung läßt sich auch hunter Verwendung
von Phosphprpentachlorid oder Phosphoroxychlorid an Stelle von Thionylchlorid durchführen.
-
Beispiel 3 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(2-hydroxycarbonyl-diniethyl-methyl) -5-methoxy-benzamido)
äthy-benzolsulfonyl-harn stoff (Schmp.: 145°C) analog Beispiel 1 oder 2.
-
Schmelzpunkt: 180 - 182°C
10,5 g N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
werden in 500 ml Aceton gelöst und bei -5°C bis OOC ai stöchiometrische enge Natriumäthylat,
gelöst in 20 ml Äthanol, langsam zugetropft. Man erhält 10,1 g des entsprechenden
Natriumsalzes als farblose Kristalle, welche ab 1600C sintern.
-
Beispiel 4 N-Cyclohexyl-N'-g4-/2-(7-methoxy 2,3,4-tetrahydro-1,3-diozo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(2-methoxycarbonyl-dimethyl-methyl)-5-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
(Schmp.: 88 - 900C) analog Beispiel 1 oder 2.
-
Schmelzpunkt: 180 - 18200 Beispiel 5 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethylisochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(2-(hydroxycarbonyl-dimethyl-methyl)-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid analog Beispiel 2.
-
Schmelzpunkt: 179 - 181°C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: ab 17800
Beispiel 6 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
5,5 g N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(2amino-äthyl)-benzolsulfonyl]-harn stoff [(Schmp.:
2000C), hergestellt aus N-Cyclohexyl-N'-/4-(2-acetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
(Schmp.: 178°C) durch
Verseifung in 1-n Natronlauge: Dioxan=6:J
werden in 150 ml Äthanol mit der äquivalenten Menge Natriumäthylat in das Watriumsalz
überführt. Das Natriumsalz wird in 20 ml absolutem Dimethylformamid mit 5,.5 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-7-methoxyisochroman-dion-(1,3)
(Schmp.: 95 - 970C) eine Stunde auf 1050-1150C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit
100 ml 1 n HCl versetzt und das abgetrennte Rohprodukt aus Methanol und kethyläthylketon
umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 180 - 182°C Beispiel 7 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
2 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-7-methoxy-isochroman-dion-(1 3) und 8 g N-Cyclohexyl-N'-[4-(2-amino-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
werden ohne Lösungsmittel bei einer Badtemperatur von 140 - 150°C kondensiert. Die
erhaltene Schmelze wird mit Aceton heiß extrahiert? das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt und der Rückstand zur weiteren Reinigung mit 0,1 n Salzsäure behandelt
und das erhaltene Rohprodukt aus Methyläthylketon und Methanol umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 18Q - 182°C Beispiel 8 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus N-Cyclohexyl-N'-[4-(2-amino-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff und
1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-isochromandion-(1,3? (Schmp.: 78 - 81°C) analog
Beispiel -6 und 7.
-
Schmelzpunkt. 179 - 181 ob
Beispiel 9 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,
dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff Hergestellt aus N-Cyclohexyl-N'-[4-(2-amino-äthyl]-benzolsulfonyl]-harnstoff
und 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-7-äthoxyisochroman-dion-(1,3) (Schmp.: 122 -
12400) analog Beispiel 6 und 7.
-
Schmelzpunkt: 90°C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 1750C Beim iel
10 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus N-Cyclohexyl-N'-[4-(2-amino-äthyl)-benzolsulfonyjl-harnstoff' und
1,2,3,4-TetrahJrdro-4,4-aimethyl-7-chlor isochroman-dion-(1,3) (Schmelzp.: 98 -
10400) analog Beispiel 6 und 7.
-
Schmelzpunkt: 177°C Beispiel 11 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl7-benzolaulfony
harn6toff.
-
Hergestellt aus N-Cyclohexyl-N'-[4-(2-amino-äthyl)-benzolsulfonyjl-harnstoff
und 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-7-bromisochroman-dion-(1,3) (Schmp.: 124 - 132°C)
analog Beispiel 6 und 7.
-
Schmelzpunkt: 17900
Beispiel 12 a) N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-thioharnstoff
10 g 1,2,3,4-Tetrahydro4,4-dimethyl-2-(4-aminosulfonyl-phenyläthyl-(2))-isochinolin-dion-(1,3)
werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, mit 3 g Kalium-tert.-butylat versetzt und
anschließend bei 10°C 5,6 g Cyclohexylisothiocyanat zugetropft. Nach 4-stündigem
Rühren bei 10°C wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, abfiltriert und
mit 2 n Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Essigester
umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 19800 b) N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl7-benzolsulfony
harnstoff 0,5 g N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-thioharnstoff
werden in 5 ml Eisessig gelöst und mit 0,5 ml 30 bgem Wasserstoffsuperoxid versetzt.
Nach Stehen über Nacht wird mit Wasser versetzt .und der zunächst schmierige Niederschlag
aus Methanol umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 179 - 181 0C Beispiel 13 a) N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-direthyl-isochinolyl-(2)
)-äthyl7-benzolsulfonyl-S-methyl-isothioharnstoff 6 g N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-thioharnstoff
werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, mit einer Lösung von 0,5 g Natriumhydroxid
in 3 ml Wasser versetzt und nach Zugabe von 2 g Methyljodid 12 Stunden bei 40 -
500C gerührt. Anschließend
wird Tit Wasser versetzt und das ausgefallene
Produkt abgesaugt.
-
Schmelzpunkt: 80°C a) N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-S-methyl-isothioharnstoff
analog Beispiel 12b.
-
Schmelzpunkt: 179 - 18100 Beispiel 14 a) N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-thionarnstoff
Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-(4-aminosulfonyl-phenyläthyl-(2))-7-methoxy-isochinolin-dion-(1,3)
und Cyclohexyl-thioisocyanat analog Beispiel 12 a.
-
Schmelzpunkt: 198°C b) N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus N-Cyclohexyl-N'-t4-/2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyn-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-thioharnstoff
analog Beispiel 12b.
-
Schrelzpunkt: 180 - 18200 15 a) N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-S-methyl-iso-thioharnstoff
Hergestellt
aus N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-thioharnstoff
analog Beispiel 13 a.
-
Schmelzpunkt: 90°C b) N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl3
-S-methyl-thi oharnstoff analog Beisp iel 12b.
-
Schmelzpunkt: 180 - 1820C Beispiel 16 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt durch Erhitzen am Rückfluß von N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-thioharnstoff
und Quecksilber(II)ox-id in Benzol.
-
Schmelzpunkt: 180 - 182 0C Beispiel 17 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
In eine Lösung aus 11,2 g 4-[2-1,2,3,4-Tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzosulfoamid
(Schmp.: 213 - 214°C) und 70 ml 1,2,4-Trichlorbenzol wird bei einer Temperatur zwischen
150 - 200°C ein Überschuß an Phosgen eingeleitet. Das-nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum erhaltene Sulfonylisocyanat (I.R.-Bande der Sulfonisocyanatgruppe:
2
225 cm 1 in 1,2,4-Trichlorbenzol) wird in 150 ml absolutem Benzol mit 3 g Cyclohexylamin
bei Raumtemperatur umgesetzt.
-
Nach kurzzeitigem Erhitzen auf Wasserbadtemperatur w rd das Benzol
im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mit 1 n Salzsäure ausgefällt. Zur weiteren
Reinigung wird aus Essigester umkristallisiert.
-
Sehmelzpunkt: 179 - 181 0C Beispiel 18 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat
[I. R.-Bande der Sulfonylisocyanatgruppe: 2 225 cm-1 in 1,2,4-Trichlorbenzol, hergestellt
aus 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzol
sulfonamid (Schmp.: 203 - 2050C) und Phosgen und Cyclohexylamin bei Raumtemperatur.
Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 0,1 n Salzsäure
versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und zur weiteren Reinigung aus Essigester
und Methanol umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 180 - 18200 Beispiel 19 N-Adamantyl-(1)-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dir'ethyl-isochinolyl-(2)
)-äthyl7-benzolsulfonyl?-harnstoff Hergestellt aus 4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethylisochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-isocyaat
und Adamantyl-(1)-amin analog Beispiel 17 und 18.
-
Schmelzpunkt: 199 - 20100 Schrelzpunkt des Natriumsalzes: 232 - 2350C
(Zers.)
Beispiel 20 N-Adamantyl-(1)-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat
und Adamantyl-(t)-amin analog Beispiel 17 und 18.
-
Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 235 - 2380C Beispiel 21 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus 4-[2-(7-Äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat
Xi.R.-Bande der Sulfonylisocyanatgruppe: 2 225 cm 1 in 1,2,4-Trichlorbenzol, hergestellt
aus 4-/2-(7-Äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonamid
(Schmp.: 149°C) und Phosgen und Cyclohexylamin analog Beispiel 17 und 18.
-
Schmelzpunkt: 90°C Beim iel 22 N-Adamantyl-(1)-N'-{4-[2-(7-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus 4-[2-(7-Äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat
und Adamantyl-(1)-amin analog Beispiel 17 und 18.
-
Schmelzpunkt: 1070C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 2250C
Beispiel
23 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-iso-propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus 4-[2-(7-Iso-propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat
/T.R.-Bande der Sulfonylisocyanatgruppe: 2 225 cm-1 in 1 ,2'4-Trichiorbenzol, hergestellt
aus 4-[2-(7-Isopropoxy-1 2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-ben
zolsulfonamid (ASchmelz.: 154°C) und Phosgen] und Cyclohexylamin analog Beispiel
17 und 18.
-
Schmelzpunkt: 124°C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 183°C Beispiel
24 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-n-butoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus 4-[2-(7-n-Butoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat
[I. R.-Bande der Sulfonylisocyanatgruppe: 2 225 cm-1 in 1,2,4-Trichlorbenzol, hergestellt
aus 4-[2-(7-n-Butoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl-benzolsulfonamid
(Schmp.: 107°C) und Phosgen] und Cyclohexylamin analog Beispiel 17 und 18.
-
Schmelzpunkt: 9500 Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 22500 Beispiel
25 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus 4-[2-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl
-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat
[I. R.-Bande der Sulfonylisocyanatgruppe: 2 225 cm-1 in 1,2,4-Trichlorbenzol, hergestellt
aus 4-/2-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonamid
(Schmp.: 193°C) und Phosgen] und Cyclohexylamin analog Beispiel 17 und 18.
-
Schmelzpunkt: 17700 Beispiel 26 N-Adamantyl-(1)-N'-{4-[2-(7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus 4-[2-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat
und Adamantyl-(1)-amin analog Beispiel 17 und 18.
-
Schmelzpunkt: 184°C Beispiel 27 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus 4-[2-(7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat
[I. R.-Bande der Sulfonylisocyanatgruppe: 2 225 cm 1 in 1.2.4-Trichlorbenzol, hergestellt
aus $4-[2-(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonamid
(Schmp.: 186°C) und Phosgen] und Cyclohexylamin analog Beispiel 17 und 18.-Schmelzpunkt:
179°C Beispiel. 28 N-Adamantyl-(1)-N'-{4-[2-(7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt
aus 4-[2-(7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat
und Adamantyl-(1)-amin analog Beispiel 17 und 18.
-
Schmelzpunkt: 119 0C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 22600 (Zers.)
Beispiel 29 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethylisochinolgl-(2))-athyl7-benzolslfonl-4,9
g 4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonamid-Natriumsalz
werden mit 4,3 g oxy-carbonyl-cyclohexylamid (Schmp.: 5700) und 1,8 g Kaliumcarbonat
innig vermischt und eine Stunde auf 130 - 140°C erhitzt. Die erkaltete Schmelze
wird anschließend in 1 n Salzsäure eingetragen und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert.
-
Zur weiteren Reinigung wird aus Methanol umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 179 - 18100 Beispiel 30 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonamid-Natriumsalz
und Äthoxy-carbonyl-cyclohexylamid analog Beispiel 29.
-
Schmelzpunkt: 180 - 18200 Beispiel 31 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
7,8
g 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethylisochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonamid-Natriumsalz
werden mit 7,5 g Äthylthio-carbonyl-cyclohexylamid (Schmp.: 67°C) und 3 g Kaliumcarbonat
innig vermischt und eine Stunde auf 90 ~ 100°C erhitzt, wobei sich Äthylmercaptan
entwickelt. Die erkaltete Schmelze wird in 1 n Salzsäure aufgenommen, das ausgefallene
Rohprodukt durch Kristallisation aus methanol und Methyläthylketon gereinigt.
-
Schmelzpunkt: 180 - 18200 Beispiel 52 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
16,1 g 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethylisochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonamid
und 4,5 g Kalium-tert.-werden butylat in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst
und mit 7,5g Äthylthio-carbonyl-cyclohexylamid gelöst in 50 ml Dimethylformamid
bei 0°C 16 Stunden stehengelassen. Aus der Reaktionsiösung wird mit verdünnter Salzsäure
der Sulfonylharnstoff ausgefällt und durch Kristallisation aus Methanol und Methyläthylketon
gereinigt.
-
Schmelzpunkt: 1-80 - 18200 Beispiel 33 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
4,2 g 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethylisochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonamid-Natriumsalz
werden in 80 ml absolutem Dimethylformamid mit 1,6 g Cyclohexylamincarbaminsäurechlorid
in 10 ml Dimethylformamid gelöst und bei OOC 16 Stunden stehengelassen. Aus der
Reaktionslösung wird anschließend mit verdünnter Salzsäure der Sulfonylharnstoff
ausgefällt
und durch Kristallisation aus Methanol und Methyläthylketon
gereinigt.
-
Schmelzpunkt: 180 - 182°C Beispiel 34 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
2 g 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethylisochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonamid-Natriumsalz
und 0,56 g Cyclohexylharnstoff werden innig vermischt und 15 Minuten auf 200°C erhitzt.Die
erkaltete Schmelze wird in verdünnte Salzsäure eingetragen und das ausgefallene
Produkt aus Methanol und ethyläthylketon unkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 180 - 18200 Beispiel 35 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
2 g 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethylisochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonsäurechlorid
[Schmp.: 126-127°C, hergestellt aus 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dimethyl-2-phenyläthyl-(2)-isochinolyl-dion-(1,3)
(Schmp.: 68°C) und Chlorsulfonsäure7 werden in 50 ml absolutem Toluol mit 0,93 g
Cyclohexylparabansäure (Schmp.: 182 - 186°C) und 0,57 g Triathylamin drei Stunden
auf 115 - 12500 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid
abfiltriert und aus der Mutterlauge N-Cyclohexyl-N'-L4-/2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))
äthyl]-benzolsulfonyl}-parabansäure erhalten. (Massenspektrum: Molekularpeak 581)
Anschließend wird die erhaltene Verbindung entweder durch 24-stündiges Erhitzen
auf Siedetemperatur in 10 ,oiger Salzsäure: Dioxan = 1:1 oder durch 1 bis 10-stiindiges
Erhitzen
in n/10 Ammoniak verseift. Nach Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgeschlämmt, das Rohprodukt
abgesaugt und zur weiteren Reinigung aus Methanol und Methyläthylketon umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 180 - 182°C Beispiel 36 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4
4-dimethyl-isochinolyl-(2) )-äthyl7-benzolsulfonyl-harnstoff 1 g N-Cyclohexyl-N-formyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethylisochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsul
fonyl-harnstoff [Schmp.: 186 - 1880, hergestellt -aus N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-parabansäure
durch schonende Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure bei 30°C] wird durch 24-stündiges
erhitzen in 10 %iger Salzsäure: Dioxan = 1:1 bei Siedetemperatur verseift. Nach
Abdampfen des Lösungsmittels wird der Sulfonylharnstoff mit Chloroform extrahiert
und zur weiteren Reinigung aus Methyläthylketon und methanol umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 180 - 182°C Beispiel 37 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4'4-dimethyl-isochinolyl--(?)
)-äthyl7-benzols'ulfonyl-harnstoff 1,38 g N-{4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-carbaminsäuremethylester
(Schmp.: 146 - 1480C) werden in 4 ml absolutem Dioxan gelöst. Man gibt 0,3 g Cyclohexylamin
zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf 120°C Badtemperatur, wobei entstehendes
Methanol und ein Teil des Dioxans über eine Vigreux-Kolonne abdestilliert werden.
Das restliche Dioxan entfernt man
im Vakuum. Man gibt zum Rückstand
Wasser, säuert mit Eisessig an und trennt das ausgefallene schmierige Reaktionsprodukfi
ab.
-
Zur weiteren Reinigung wird aus Methanol und aus Essigester umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 179 1 181 0C Beispiel 38 N-Adamantyl-(1)-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Hergestellt aus N-{4-[2-(7-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-1 ,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-carb
aminsäuremethylester und Adamantyl-(1)-amin analog Beispiel 37.
-
Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 235 - 2380C Beispiel 39 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Eine Lösung von 1,0 g N-{4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-enzolsulfonyl}
carbaminsäurethiopropylester und 0,3 g Cyclohexylamin in 5ml absolutem Dioxan wird
2 1» Stunden auf 1000C erhitzt. Man entfernt das Lösungmittel im Vakuum, zu dem
erhaltenen Rückstand gibt ran Wasser und etwas Eisessig hinzu und extrahiert das
Produkt mit Chloroform. Die Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und in Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Ol kristallisiert nach
mehrmaligem Verreiben mit Äther bzw. Essigester.
-
Schmelzpunkt: 177 - 179°C
Beispiel t0 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
300 mg N-{4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
(Schmp.: 177 - 1800C) und 90 mg Cyclohexylamin werden in einem Gemisch aus 11 ml
absolutem Toluol und 1 Tropfen Eisessig 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man filtriert
den Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird
auf Zusatz von Essigester allmählich fest, das erhaltene Rohprodukt kristallisiert
man aus Methanol um.
-
Schmelzpunkt: 179 - 181 0C Beispiel 41 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Das Gemisch aus 4,6 ml Toluol, 0,2 ml Eisessig, 1,07 g N-Benzyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
(Schmp.: 167 - 169»C) und 2,0 g Cyclohexylamin wird 4 Stunden auf 115°C erhitzt.
Wach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser versetzt.
Man säuert mit Eisessig bis pR 5 an, dekantiert ab, dampft den Rückstand mit Toluol
im Vakuum ein. Das zurückbleibende Rohprodukt wird mehrmals aus Methanol umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 177 - 17900 Beispiel 42 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
Ein Gemisch aus 1,55 g N-Morpholinocarbonyl-4-[2-(7-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonamid,
3,0 g Cyclohexylamin, 7 ml Toluol und 0,3 ml Eisessig wird 3 Stunden auf 115°C erhitzt.
Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser
und Eisessig, dekantiert ab, gibt Toluol zum öligen Produkt und dampft erneut im
Vakuum ein. Das Rohprodukt wird anschließend durch Säulenchromatographie an Kieselgel
gereinigt (Chloroform/Aceton = 9/1).
-
Schmelzpunkt: 177 - 1790C Beispiel 43 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethw
sochinolyl-(2))-äthyl7-benzolsulfony -harnsto 1 g N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-isoharnstoffmethyläther
[Schmp.: 110°C, hergestellte aus 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfochlorid
(Schmp.: 126 - 127°C) und N-Cyclohexylisoharnstoff-methyläther (Öl, erhalten aus
dem entsprechenden Tosylat vom Schmelzpunkt 148 - 151°C) in Toluol in Gegenwart
der stöchiometrischen Menge Triäthylamin bei 90 -100°C] wird in 20 ml konzentrierter
Salzsäure oder 20 ml konzentrierter Salzsäure Dioxan = 1:1 10 - 15 Minuten auf 90
- 100°C erhitzt. Das erhaltene Rohprodukt wjird durch Kristallisation aus methanol
und ;ethylätnylketon gereinigt.
-
Schmelzpunkt: 180 - 182 0C Beispiels 44 a) 7-Methoxy-isochroman-dion-(1,3)
40,4 g 2-Carboxy-ethyl-5-hydroxy-benzoesäure (Schmp.: 212°C) werde seiner Lösung
von 2p Natriumhydroxid in 400 ml Wasser gel@ und bei 40 - 50°C 85,5 ml Dimethylsulfat
langsam zugetropft.
Durch entsprechende Zugabe von 2 n Natronlauge
wird eine ständige alkalische Reaktion, der Lösung erreicht. Nach 5 Stunden wird
mit 2 n Salzsäure angesäuert und 4 x mit je 300 ml Äther extrahiert. Die organische
Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird
in 200 ml Acetanhydrid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel entfernt
und der Rückstand im Hochvakuum destiiliert(Kurzwegdestillation) Schmelzpunkt: 128
- 132°C b) N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)
)-äthyl7-benzolsulfonyl-Iiarnstoff 1,03 g 7-Methoxy-isochroman-dion-(1,3) und 1,87
N-Cyclohexyl-N'-[4-(2-amino-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff-Natriumsalz werden
in 20 ml Glykol 3 Stunden bei 100°C und- anschließend 3 1/2 Stunden bei 140 0C gerührt.
Nach dem Erkalten wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert, mit 80 ml Wasser
verdünnt und das ausgefallene schmierige Produkt nach Stehen über Nacht aus Chlorbenzol
umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 190°C c) N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioZo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl7-benzolSulfony
harnstoff 200 mg N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
werden in 5 ml absolutem Dimethylformamid gelöst; hierzu werden 135 mg Kalium-tert.
butylat ünd anschließend bei Raumtemperatur 1i4 mg ethyljodid gelöst in 2 ml Dimethylformamid
zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren wird mit 2 n Salzsäure angesäuert, mit Wasser
verdünnt, das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 180 - 182 0C
Beisniel 45 N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff
2 g 7-Hydroxy-4,4-dimethylisochroman-dion-(1,3) [Schmp.: 170-173°C, hergestellt
aus Dimethylhomophthalsäure durch Nitrierung, Reduktion der Nitrogruppe, Diazotierung
und Verkochen der Diazoniumsalzlösung] und 3,5 g N-Cyclohexyl-N'-[4-(2-amino-äthyl)
benzolsulfonyl}-harnstoff-Natriumsalz werden in 20 ml Glykol 5 Stunden bei 140°C
gerührt. Nach dem Erkalten wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert, mit Wasser
verdünnt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Chlorobenzol umkristallisiert.
Das erhaltene nicht reine Produkt (2,5 ) wird in 2G Dimethylformamid gelöst, hierzu
werden 1 g Kalium-tert. butylat und anschließend 0,8 g Methyljodid zugegeben. Nach
3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit 2 n Salzsäure angesäuert, mit Wasser
verdünnt und das ausgefallene Reaktionsprodukt aus Methanol umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 180 - 182 0C