DE2006080A1

DE2006080A1 - Thiazolidin-4-Karboxylsäuren, Verfahren zur Vorbeugung und Bekämpfung einiger Viruserkrankungen und Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidin-4-Karboxylsäuren

Info

Publication number: DE2006080A1
Application number: DE19702006080
Authority: DE
Inventors: Simion Dr.; Oeriu Ion Dr.; Bukarest. P Oeriu
Original assignee: Academia Republicii Socialiste Romania, Bukarest
Priority date: 1969-02-11
Filing date: 1970-02-11
Publication date: 1970-11-05
Also published as: NL7001928A

Description

Thiazolidin-4-Karboxylsäuren, Verfahren zur Vorbeugung und Bekämpfung einiger Virus erkrankungen und Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidin-4-Karboxylsäuren Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolidin-4-Karboxylsäuren, Verfahren zur Vorbeugung und Bekämpfung einiger Viruserkrankungen und Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidin-4-ICarboxylsäuren.
Die Erfindung schafft eine Vorbeugungs- und Bekämpfungsmethode der Viruserkrankungen des Menschen durch Verabreiohung einer wässrigen Lösung, Emulsion oder Suspension oder Komprimaten, die aus Derivaten der Thiazolidinkarboxylsäure oder deren Salzen du roh Kombination mit biologisch aktiven Stoffen hergestellt ist.
Der zu verabreichenden Lösung kann man auch Na-Bisulfid, Calcium- und Lithium-Sulfosalicylat beigeben.
Die Thiazolidin-4-Karboxylsäure, die zur Anwendung gelangen soll, kann auch "in situ" hergestellt werden. Die Bildung kann auch stattfinden, wenn der Lösung Cystein oder ein Salz des Cysteins zusammen mit einem Spender des Formaldehyds, z.B. hexamethylentetramin, beigegeben werden.
Dieses Verfahren ftihrt zur Herstellung von Mitteln, die in der Vorbeugung und Bekämpfung von Viruskrankheiten wirksam sind und die Resistenz des Organismus diesen Infektionen gegenüber erhöht.
Die vorliegende erfindung bezieht sioh auch auf Derivate der Thiazolidin-4-Karboxylsäure mit der Formel wobei R1 durch ein Wasserstoffatom einer Alkyl-Gruppe, substituiert oder nicht, dargestellt wird und R2 gleich einer Gruppe Karboxsiido, Karbalkoy oder Cian ist. Die Karboxamid-Gruppe kann z.B. niohtrubrtituietllein oder sie kann aliphatische, arilaliphatische oder aromatische Reste enthalten. Beispiele der Karboxamid-Gruppe werden durch die Karboxamde N-Methyl, N-Äthyl, N-Propyl, N-Butyl, N,N-Dimethyl, N,N-Diäthyl-dargestellt. Der Alkyl-Rest R1 weist im vorteilhafter Weise eine verringerte Anzahl von Kohlenstoffatomen auf, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl, n-butyl, sec-Butyl, Silyl etc.
Gleichzeitig betrifft die Erfindung Derivate der Thiazolidin-4-Karboxylsäure der Formel wobei R1 ein Waeserstoffatom oder ein aliphatischer Rest sein kann, R2 eine Karboxyl-Gruppe, eine Karbalkoxy-Gruppe, eine Karboxylamid- oder eine Nitryl-Gruppe sein kann und R ein Radikal, welches von einer biologisch aktiven Sub-3 stanz herrühren kann.
Unter einem von einer biologisch aktiven Substanz herrührender Radikal versteht lan z.B. ein Radikal mit einem solchen Potential, wie z.B. Phenoxyessigsäure, Napthylessigsäure, Derivate oder Salze dieser Derivate und Salze des Pyridine.
1. Beispiels 2-(o-Phenoxyessig-)-4-Thiazolidinkarboxylsäure Cystein HCl.H2O (1,00 M), o-Formyl-Phenoxyessigsäure (1,05 II) und Kalium-Azetat (1,00 1;) werden in warmem 50 einem Äthanol gelöst, werden einen Tag lang bei Zimmertemperatur und 2 Tage lang im Kalten belassen, wonach das Produkt durch Filtrieren geschieden wird. Ertrag 80-85 .
Reinigung mit hilfe von Nethanol. Smp. 151-154° C (Zersetzung).
Die Aktivität des Stoffes wird durch Beigabe von 0,5 g Calcium- und Lithium-Sulfosalicylat und 1,5 g Na-Metabisulfid gesteigert. Die gesamte Lösung wird zu einem pH 5 - 6 gepuffert und tyndallisiert oder sterilisiert. In einer ähnlichen Weise wie in dem oben beschriebenen Beispiel kann das zur Erzielung der Thiazolidinkarboxylsäure verwendete Cystein durch Salze oder Derivate, z.B. durch 4-Formylnaphtoxyessigsäure, 4-Formylnapthylessigsäure, 4 oder 5-Formylindolylessigsäure ersetzt werden. Statt des Cysteins kann auch ein Alkylester des Cysteins, ein lipid des Cysteins oder Nitryl des Cysteins verwendet werden.
2. Beispiels In der murinen Hepatitis erzielt man durch Verabreichen von 10 Dosen DL50 %, 1/12.000 Lösung, an Mäusen von d-9 g npure line" A2G bei den behandelten Tieren eine Verlängerte Inkubation und eine längere Überlebendsdauer der Tiere (4-6 Tage) im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen (2-4 Tage). Positive Ergebnisse erzielt man auch in Fällen von Vaccine-Virus (aus der Gruppe der Pocken-Viruse), in Koxackie (Entero-Virus, welcher zu Gehirnhautentzündungen und Facial-Lähmung führt etc.), Experimental-Virosen, welche die Wirkung der verabreichten Stoffe in der Vorbeugung und der Behandlung der menschlichen Viruserkrankungen, wie z.B. in der infektiösen Hepatitis, hervorheben.
3. Beispiels Am Menschen wird die Behandlung intramuskulär, tie in die Gesässmuskel, alle 12 reapektive 24 Stunden verabreicht. Die in Ampullen zu 5 ml verabreichte Lösung ist im allgemeinen 2,5 % respektive 5 %ig. Die Dauer der Behandlung variiert im Verhältnis zur Art und Form der Erkrankung.
4. Beispiel: Die gute Resonption (mehr als 30 %) sowie das sehr hohe DL50 6 des Mittels empfehlen es auch für dio per orale Verabreiohung.

Claims

Patentansprüche

la Verfahren zur Vorbeugung und Bekampfung von Viruskrankheiten bei menschen durch Verabreichung einer wtssrigen Lösung, Emulsion oder Suspension oder Komprimaten, die aus Thiazolidinkarboxylsäure, deren Derivaten oder deren Salzen durch Kombination mit biologisch aktiven Stoffen hergestellt sind, oder durch Verabreichung der biologisch aktiven Steife, welche zur Kombination der Thiazolidinkarboxylsäure, deren Salzen oder Derivaten argewendet wurden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Thiazolidin-4-Karboxylsäure, welche angewendet werden soll, sich "in situ" bildet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zinn Zwecke der Potenzierung des aktiven Prinzips noch Na Bisulfid, Salze der Sulfosalioylsäurs, Elektrolyte, Vitamine oder andere Aktivetoffe beigibt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, durch gekennzeichnet, daß zum Zwecke der Vorbeugung der Viruserkrankungen die Behandlung vor oder gleichzeitig mit dem Erscheinen der Erkrankung verabreicht wird, indem man Derivate der Thiazolidinkarboxylsäure t1it biologisch aktiven Stoffen oder biologisch aktive Komponenten, die zur lÇombination mit der Thiazolidinkarboxylsäure verwendet wurden, verabreicht.
5. Derivate der Thiazolidin-4-Karboxylsäure wobei R ein Stickstoffatom -sowie funktionelle Derivate des Hydrasins, ein Wasserstoffatom oder ein aliphatischer Rest, aromatischer oder heterocyklischer Rest ist, substituiert oder nicht, und R2 eine Karboxyamido, Karboxy, Oian-Gruppe oder deren Salze ist.

Derivate der Thiazolidin-4-Karboxylsäure mit der Formel: wobei R1' ein Stickstoffatom oder ein aliphatischer Rest, substituiert oder nicht, ist, R'2 eine Karboxyl-Gruppe, eine Karbalkoxy-Gruppe, Karboxyamido- oder eine Nitryl-Gruppe und Rx' ein Radikal von einem biologisch aktiven 3 Stoff ist.

Derivate der Thiazolidin-4-Karboxylsäure nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R3' ein Radikal von einem vom biologischen Standpunkt aus aktiven Stoff ist> ein Radikal von z.)3. Phenoxyessigsäure, Naphtylessigsäure, Naphtoxyessigsäure, Derivate des Indols, des Pyridins, oder eine Alkyloxy-Karboxy-Karbalkoxy, Karbamido, Nitro oder rian-Gruppe etc.

8, Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Thiazolidinkarboxylsäure nach Anspruch 5, 6, 7 dadurch gekennzeichnet daß eine der Bindungen der Formel oder ein Salz dieses unter den gegebenen Umständen im Beisein eines Säure-Acceptators durch Formaldehyd oder mit einem potentiellen Aldehyd der Formel R - CHO 3 wobei R1, R2 und R3 dasselbe wie in den Ansprüche 5, 6 und 7 bedeutet, ausgetauscht werden kann.