DE2001908A1 - Chlorsubstituierte Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Chlorsubstituierte Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2001908A1 DE19702001908 DE2001908A DE2001908A1 DE 2001908 A1 DE2001908 A1 DE 2001908A1 DE 19702001908 DE19702001908 DE 19702001908 DE 2001908 A DE2001908 A DE 2001908A DE 2001908 A1 DE2001908 A1 DE 2001908A1
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Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann L Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 22S3 41
TELEX 529979
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
B MÜNCHEN 2, . BRÄUHAUSSTRASSE 4/111
53/N
25.93-009 ·
Östrane Teil 12 . '
Glaxo Laboratories Ltd. , Greenford, Middles ex/Großbritannien
Chlorsubstituierte Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit einem Verfahren zur Herstellung chlorsubstituierter Steroide.
Die Einführung eines llß-Chlorsubstiutuenten in 9od-unsubstituierte 19-Nor-steroide liefert Verbindungen, die wertvolle Hormonaktivität besitzen, wie es in der deutschen Patentschrift . ... ... (Patentanmeldung P 16 68 124.6ibechri.eben ist.
Es wurde gefunden,daß 9 o^-ndcht substituier te llß-Chlor-19-norsteroide hergestellt werden können durch Umsetzung eines entsprechenden lloi-Hydroxy-steroids in einem inerten Lösungsmittel mit einer Quelle für positives Chlor, wobei eine wasserfreie Form von Schwefeldioxyd anwesend ist oder nachfolgend zugefügt wird und ein llß-Chlor-steroid gebildet wird. Diese neue Umsetzung hat den Vorteil, daß sie die gewünschten llß-Chlor-steroide in guter Ausbeute liefert, die oft über denen bekannter Verfahren liegt, und daß relativ nicht teure Reagentien verwendet werden.
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Obgleich die Umsetzung nicht auf irgendeinen Mechanismus beschränkt werden soll, nimmt man an, daß die erste Reaktion des Reagens, das positives Chlor liefert, darin besteht, daß es die 11 oi.-Hydroxygruppe in eine Ua! -Hypochloritgruppe überführt. Das Schwefeldioxydreagens reagiert dann mit dem Hypochlorit unter Bildung einer lloi. -Chlorsulfonatgruppe und Umlagerung durch einen Mechanismus, bei dem in der 11-Stellunq
wird
Inversion auftritt, beispielsweise/durch S 2-Umsetzung mit negativen Chloridionen unter Zersetzung die Chlorsulfatgrupoe freigesetzt, oder eine intramolekulare Umlagerung der letzte- ψ ren Gruppe ersetzt die 11 ei-Chlorsulfonatgruppe durch ein llß-Chloratoin. Wo eine Base vorhanden ist, ist es ebenfalls möglich, daß sich die 11Oi-Hypochloritgruppe unter Bildung einer 11-Ketogruppe umlagert, oder daß die 11-Chlorsulfonatgruppe
9 11
mit dem 9oL-Wasserstoffatom unter Bildung eines £\ ' -Steroids eliminiert wird. Die Tatsache, daß man gefunden hat, daß die letzteren Reaktionen in dar 19-Nor-Serie der Steroide nicht stattfinden, ist überraschend, da sie von Steroiden, die in 19-Stellung einen Kohlenstoffsubstituenten tragen, bekannt sind.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 11U-Hydroxysteroide fe können verschiedene Ringsubstituenten besitzen, beispielsweise in der 17-Stellung eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe oder eine aliphatische, araliphatische, Acyl-, insbesondere Acetyl-, oder Acyloxyacylgruppe, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Hydroxyl- oder geschützten Hydroxylgruppe; in der 16-Stellung eine Methyl-, Methylen- oder Methoxygruppe; in der 6-Stellung ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe; in der 3-Stellung eine Oxo-, geschützte Oxo-, Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe. Die Ausdrücke "geschützte Hydroxylgruppe" und "geschützte Oxogruppe" bedeuten solche Gruppen, wie Acyloxy-, Äther- Enoläther- oder Ketalgruppen, die in Hydroxyl- oder Oxogruppen zurückverwandelt werden können. Alternativ
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können solche geschützte Gruppen auch im Endprodukt erforderlich sein und können dann weiterbestehen. Die Steroide können Doppelbindungen besitzen; beispielsweise kann der Α-Ring voll aromatisch sein oder es können Doppelbindungen in einer oder mehreren der 1,2-, 3,4-, 4,5-, 5,6-, 6,7- und 16,17-Stellungen vorhanden sein.
Wenn Acyloxygruppen vorhanden sind, können diese substituierte oder nicht-substituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder Arylacylöxygruppen sein, beispielsweise Acetoxy-, Propionyloxy-, Valeryloxy-, Hexahydrobenzoyloxy-, " ß-Phenylpropionyloxy- oder Benzoyloxygruppen.
Andere geschützte Hydroxylgruppen schließen ein: Äther, beispielsweise Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Aralkoxy- oder Aryloxygruppen, besonders Arylmethoxygruppen, Wie Benzyloxygruppen. Geschützte Oxogruppen schließen ein: Ketalgruppen, beispielsweise Xthylendioxygruppen und Enol-Äthergrüppen, wie Enoitnethyläthergruppen oder Enoläthyläthergruppen.
Die aliphatischen Gruppen, die in der 17-Stellung.stehen können, enthalten vorzugsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome und können bei- ä spielsweise substituiert oder ungesättigt sein. Substituenten, die vorhanden r seiη können,schließen beispielsweise ein: HaIogenatome (beispielsweise Chlor) oder Hydroxy- oder Acyloxygruppen· Geeignete aliphatische Substituenten schließen somit eini Methyl-, Äthyl-, Propyl«, VinyIr, ^-Methyl-prop-^-enyl-, i-Methyl-prop-2-enyl-, But-2-enyl-, Allyl-, Athinyl-, Chlor-Sthinylgruppen usw.
Als Quelle für positives Chlor ist es vorteilhaft,* ein cyclisehes oder acyclisches N-Chloramid, -imid oder -hydantoin SBU verwenden, beispielsweise N-Chloracetamid, N-Chlor- oder Ν,Ν-Dichlordimethylhydantoin oder vorzugsweise N-Chlorsucciniinid. '
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Andere Quellen für positives Chlor schließen elementares Chlor und tert.-Alkylhypochlorite ein.
Die Umsetzung wird voteilhaft unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt (da Wasser mit dem Hypochloritzwischenprodukt unter Regeneration der 11oc-Hydroxygruppe reagiert), vorzugsweise in Abwesenheit von Licht. Das Lösungsmittel sollte unter den Reaktionsbedingungen inert sein und daher mit der Quelle für positives Chlor oder mit dem Schwefeldioxyd nicht reagieren. Geeignete Lösungsmittel schließen ein: aromatische und gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther,substituierte Amidlösungsmittel und tertiäre Amine, besonders solche, bei denen das Stickstoffatom Teil eines aromatischen Rings ist. Beispiele für solche Lösungsmittel schließen ein: Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Diäthylenglykol, Dimethyläther, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Chinolin, Kollidin und Pyridin. Das Schwefeldioxyd kann in die Reaktionsmischung als trockenes Gas eingeleitet werden, oder alternativ kann flüssiges Schwefeldioxyd zugefügt werden oder ein Material, das in situ Schwefeldioxyd liefert, beispielsweise ein Alkalimetallhyposulfit.
Die Umsetzung mit der Quelle für positives Chlor wird vorzugsweise ausgeführt, bevor die Zugabe des wasserfreien Schwefeldioxyds erfolgt. So kann das llod-Hydroxysteroid mit dem N-Chlorsuccinimid reagieren, und danach kann Schwefeldioxyd in die Reaktionsmischung eingeleitet werden. Alternativ können beide Reagentien zusammen zugegeben werden. Beispielsweise kann man das Steroid zu einer Mischung von N-Chlorsuccinimid und Schwefeldioxyd in einem inerten Lösungsmittel zufügen, wobei die Umsetzung zwischen den beiden Reagentien langsamer verläuft als die erfindungsgemäße Umsetzung.
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■ - — 5 —
Es ist vorteilhaft, einen Überschuß der Bezugsquelle für das positive Chlor zu verwenden, vorzugsweise mindestens einen · Überschuß von l~Mol. Die Menge an Schwefeldioxyd, die verwendet wird, wird so reguliert, daß sie im Überschuß von der liegt, die erforderlich ist., um nicht nur mit den gesamten Hypochloritgruppen zu reagieren, sondern auch, um mit dem vorhandenen überschüssigen Oxydationsmittel, wie mit überschüssigem N—Chlorsuccinimid, zu reagieren. In der Praxis wird Schwefeldioxyd in solcher Menge zugefügt, bis man mit einem angesäuerten Stärke/Kaliumjodid-Papier einen negativen Test erhält.·
Nach der Umsetzung mit Schwefeldioxyd wird die Reaktionsmischung vorteilhaft durch Zugabe eines-ionisierten Lösungsmittels, vorzugsweise Wasser, aufgearbeitet. Andere hydroxyl!sehe Verbindungen können jedoch ebenfalls verwendet werden, beispielsweise Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, oder substituierte Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Die Umsetzung mit der Quelle für das positive Chlor und die Umsetzung mit Schwefeldioxyd werden vorzugsweise bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur, beispielsweise innerhalb eines Temperaturbereichs von -40 bis +5O0C, ausgeführt. Die untere Grenze wird durch die Löslichkeit der Reaktionsteil- jfl nehmer und/oder den Schmelzpunkt des Lösungsmittels und die Reaktionsdauer bestimmt; die obere Grenze wird durch die Anzahl der auftretenden Nebenreaktionen bestimmt. Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur· zwischen 10°C und 4O°C.
Die Reaktionsdauer hängt natürlicherweise von der Reaktionstemperatur ab. Im Hinblick auf die möglichen Reaktionen der lloi-Hypochloritgruppe fügt man das Schwefeldioxyd vorzugsweise zu einem frühen Zeitpunkt zu, und im allgemeinen nicht später als nach Beendigung der Umsetzung mit dem Chlorierungsmittel. Die optimalen Zeiten und Temperaturen werden am besten durch Versuche bestimmt. .
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. Alle Temperaturen sind in C angegeben.
Beispiel 1
llß-Chlor-17 oc -hydroxy-ig-nor-preqn^-en-S , 20-dion 0,664 g 11,^, 17ai, -Dihydroxy-lSJ-nor-pregn-^-en-S , 20-dion . (2 mMol) wurden in 10 ml trockenem Pyridin mit 0.35 g N-Chlorsuccinimid (2,6 mMol) bei 15° unter Stickstoff in Abwesenheit von Licht behandelt. Nach 45 Minuten wurde die Mischung auf 10°C abgekühlt-und mit Schwefeldioxyd behandelt, bis keine Reaktion mit angesäuertem Kaliumjodidpapier mehr auftrat. ί| Wasser wurde langsam zugefügt und der Feststoff (0,255 g) durch Filtration abgetrennt. Kristallisation aus Methylacetat/ Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80°) lieferte die Titelverbindung (0,209 g, 25 %), F = 190 bis 193°, λ ^^(Äthanol) 238 nm ( t = 17 250).
Beispiel 2
llß-Chlor-17 U, -hydroxy-ig-nor-preqn^-en-S , 20-dion 0,664 g Hc^ ,17c^-Dihydroxy-19-nor-pregn-3', 20-dion (2 mMol) in trockenem Pyridin (10 ml) wurden mit 0,512 g 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin (2,6 mMol) unter Stickstoff in Abwesenheit von Licht behandelt. Nach 45 Minuten wurde die Reaktions- ^ mischung auf 10° abgekühlt und mit Schwefeldioxyd behandelt, bis angesäuertes Stärkejodidpapier keine Reaktion zeigte. Langsam wurde Wasser zugefügt, wobei man die Temperatur unterhalb von 30° hielt, und dann wurde der Feststoff (0,436 g) durch Filtration abgetrennt. Reinigung durch präparative Schichtchromatographie lieferte 0,13 g der Titelverbindung (19 %) mit einem Rf-Wert von 0,35 (ein Silikagelversuch in Äthylacetat/Petroläther, Siedepunkt = 60 bis 80°), identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.
Beispiel 3
llß-Chlor-19-nor-preqn-4-en-3.20-dion 0,316 g 11ö4-Hydroxy-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion (1 mMol) in 5 ml trockenem Pyridin wurde bei 15° mit 0,175 g N-Chlor-
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succinimid (1,3 mMol) unter Stickstoff und in Abwesenheit von Licht behandelt. Nach 45 Minuten wurde die Mischung auf 10° gekühlt und mit Schwefeldioxyd behandelt, bis keine Reaktion mehr mit angesäuertem Stärkejodidpapier auftrat. Wasser wurde langsam zugefügt, wobei man die Temperatur unterhalb von 30° hielt, und der Feststoff (0,145 g) wurde durch Filtration abgetrennt. Kristallisation aus Methylacetat/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80°) lieferte 0,093 g der Titelverbindung (27,8 %), F = 120 bis 122°, [06I0 + 199° (c 0,8 ii. Chloroform), J\ _ (Äthanol) 238 nm (.■'& = 16 300).
Beispiel 4
llß-Chlor-17-^-hydroxy-19-nor-pregra-4,6-dien-3,;20--dion 0, 330 g 11 ot- , 17c£ -Dihydroxy- 19-nor-pregna-4 , 6-dien-3 , 20-dion (1 Al) in 5 ml trockenem Pyridin wurden bei 15° mit 0,175 g N-Chlorsuccinimid (1,3 mMol) unter Stickstoff und in Abwesenheit von Licht behandelt. Nach 4 5 Minuten wurde die Mischung V auf 10° gekühlt und mit Schwefeldioxyd behandelt, bis keine Reaktion mehr mit angesäuertem Stärkejodidpapier auftrat. Wasser wurde langsam zugegeben, wobei man die Temperatur unterhalb von 30° hielt,und der Feststoff (0,105 g) wurde durch Filtration abgetrennt. Kristallisation aus Methylacetat lieferte 0,065 g der Titelverbindung (18,6 %), F= 216 bis 219°, [odlD + 146° (c 0,5, Chloroform), Λ niax (Äthanol)-280 hm (£ = 26 500). Diese Verbindung wurde zuvor noch nicht in der Lieteratur beschrieben. Sie besitzt Hormonaktivität,und zusätzlich dient sie als Zwischenprodukt in der Herstellung der entsprechenden 17^c-Ester, die bemerkenswerte progestative Aktivität aufweisen.
Beispiel 5
llß-Chlor-östr-4-en-3,17-dion
0,576 g llod-Hydroxy-östr-4-en-3,17-dion (2 mMöl) in 10 ml trockenem Pyridin wurden bei 15 mit 0,35 q N-Chlorsuccinimid , (2,6 mMol) unter Stickstoff und in Abwesenheit von Licht behan-* delt. Nach 45 Minuten wurde die Mischung auf 10° gekühlt und mit Schwefeldioxyd behandelt, bis keine Reaktion mehr mit an-
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gesäuertem Stärkejodidpapier auftrat. Wasser wurde langsam zugegeben, wobei man die Temperatur unterhalb von 30 hielt, und der Feststoff (0,480 g) wurde durch Filtration abgetrennt, Kristallisation aus Methylacetat lieferte 0,353 g der Titelverbindung (57,6 %), F = 176 bis 178°, [°L]D + 201° (c 1,0, Chloroform), X (Äthanol) 237,5 nm (6= 16 550).
Beispiel 6
llß-Chlor-17ot-hydroxy-19-nor-pregn-4-en-3 ? 20-dion 0,664 g HoL , 17c*. -Dihydroxy-19-nor-pregn-4-en-3 , 20-dion fc (2 mMol) in 10 ml trockenem Pyridin wurden bei 15 mit 0,35 g N-Chlorsuccinimid (2,6 mMol) unter Stickstoff und in Abwesenheit von Licht behandelt. Nach 45 Minuten wurden 0,66 g wasserfreies Lithiumchlorid zugegeben. Die Mischung wurde auf 10 gekühlt und mit Schwefeldioxyd behandelt, bis keine Reaktion mit angesäuertem Stärkejodidpapier mehr auftrat. Wasser wurde langsam zugegeben, wobei man die Temperatur unterhalb 30° hielt, und 0,28 g Feststoff (40 %) wurden durch Filtration abgetrennt, wobei man die Titelverbindung mit einem Rf-Wert von 0,35 (beim Silikagelversuch in Äthylacetat/Petroläther, Siedepunkt 60 bis 80°) erhielt, die iden tisch mit dem Produkt nach Beispiel 1 war·
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Claims (21)

  1. P a te η t a η s ρ r ü c h e
    Verfahren zur Herstellung eines 9Ct-unsubstituierten llß-Chlor-19-nor-steroids, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende lloi-Hydroxy-19-nor-steroid in einem inerten Lösungsmittel mit,einer Quelle für positives Chlor umgesetzt wird und eine wasserfreie Pörm von. Schwefeldioxyd vorhanden ist oder nachfolgend zugefügt wird, wobei einllß-Chlor-ig-nor-steroid"gebildet wird.
  2. 2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Quelle für positivie.s Chlor ein cyclisches oder acyclisches N-Chloramid, -imid oder -hydantoin ist.
  3. 3.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Quelle für positives Chlor N-Chloracetamid, N-Chior- oder N,N-Dichlordimethylhydantoin oder N-Chlorsuccinimid ist.
  4. 4.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.
  5. 5.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Abwesenheit von Licht durchgeführt wird.
  6. 6.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das'inerte Lösungsmittel ein tertiäres Amin ist, bei dem das Stickstoffatom einen Teil eines aro matischen Rings darstellt.
  7. 7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Pyridin enthält.
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    - 10 -
  8. 8.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Schwefeldioxyd als trockenes Gas in die Reaktionsmischung eingeleitet wird.
  9. 9.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch, gekennzeichnet, daß flüssiges Schwnfeldioxyd oder ein Material, das in situ Schwefeldioxyd bildet, zu der Reaktionsmischung zugefügt wird.
  10. 10.) Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Material, das in situ Schwefeldioxyd bildet, ein Alkalimetallhyposulfit ist.
  11. 11.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Quelle für positives Chlor im Überschuß verwendet wird.
  12. 12.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsmischung durch Zugabe eines ionisierten Lösungsmittels aufgearbeitet wird.
  13. 13.)Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die' Umsetzung bei einer Temperatur von -40° bis +5O0C durchgeführt wird.
  14. 14.) Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur 10 bis 400C beträgt.
  15. 15.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial verwendete 11 Oi-Hydroxy-steroid einen oder mehrere der folgenden Rmg-/Substituenten enthält: in 17-Stellung eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe oder eine aliphatische, araliphatische, Acyl- oder Acyloxygruppe in Gegenwart oder Abwesenheit einer Hydroxyl- oder geschützten Hydroxylgruppe;
    009835/1951 :
    in 16-Stellung eine Methyl-, Methylen- oder Methoxygruppe; in 6-Stellung ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe; in 3-Stellung eine Oxo-, geschützte Oxo-, Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe; und/oder daß sie Doppelbindungen besitzt. Λ
  16. 16.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial einen aromatischen Α-Ring oder Doppelbindungen in einer oder mehreren der 1,2-, 3,4-, 5,6-, 6,7- und 16,17-Stellungen enthält.
  17. 17.) Verfahren gemäß Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine aliphatische Gruppe in der 17-Stellung 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthält und gesättigt oder ungesättigt ist.
  18. 18.) Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die aliphatische Gruppe in der 17-Stellung als Substituenten ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxy- gruppe enthält.
  19. 19.) Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß in der 17-Stellung eine ß-Acetylgruppe steht.
  20. 20.) 9c* -Unsubstituierte llß-Ghlor-19-nor-steroide, hergestellt nach einem Verfahren der Ansprüche 1 bis 19.
  21. 21.) llß-Chlor-17ü(;-hydroxy-19-nör-pregna-4,6-dien-3,20-dion.
    009835/ 1951 _
    BADGRlGINAt
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