DE1418857A1

DE1418857A1 - Verfahren zur Herstellung von 3 beta-Hydroxy-(bzw.Acyloxy)-9 alpha,11 beta-dichlor-16-methyl-5 alpha-steroiden der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1418857A1
Application number: DE19601418857
Authority: DE
Inventors: Hems Benjamin Arthur; Joseph Elis; Ougthon John Francis; William Graham; Gregory Gordon Ian; Evans Ronald Major; Hunt John Selwyn; Thomas Walker
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1959-07-20
Filing date: 1960-07-20
Publication date: 1968-12-12
Also published as: CH420142A; SE314066B; BE593213A; CH421097A

Description

3@?°-@r3@t1#o:@cy`ä(bR@e@@..cyfoyjf@@

Verfahren zur Herstellung von

11 ß-dichlos=1 6-mothyl-9.ü1-steroider- üvr E r gnanrsilte

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung "von

3B Hydroxy-(bzwo-Acyloxy) -gLV-g 11ß-dichlor-16-rethyi-K,4-

steroiden der Fregnanr eihe 9 die enzündungshemmende und/oder

adrenocortikale Wirksamkeit aufweisen.

Es ist bekannt u daß verschiedene Steroide reit einer 16-ständi-

gen Methylgruppe mit GL- oder ßmKonfiguration wertolle pharina-

kologische Eigenschaften aufweisen und Im allgemeinen ausge-

prägtere entzündungshemmende Eigenschaften und weniger uner-

wünschte Nebenwirkungen haben, als die entsprechenden Steroide

ohne die 16-etnndige Nethylgruppe. Daher wurde die Her-

stellung derartiger Verbindungen wichtig.

Die Herstellung von 16-Ilethyleteroiden aus 11-Ketosteroide7

der 5®Pregnanreihe wurde bereits beschrieben. Einige leicht

erhältliche und bisher als Ausgangsverbindungen zur Herstel-

lung von adrenocortikalen Hormonen verwendete Substanzen -

gehören jedoch der 5K-Reihe an, wie z.B. Hecogcnin.

Nach einem älteren Vorschlag wird ein günstiges Verfahren 1jur

Herstellung von 16dIIethylstproiden entwickelt, wobei QLnAg( 11) e

16-Dieneteroid der 5d-Reihe verwendet wild, da:3 1z:*i_"ht du'ch

Abbau von Recogenin und anderen natürlich vorkommenden >.@

Steroiden gewonnen werden kann.

Es ist bekannt, daß Heeogeninaoetat L1

3B-Acyloxy-5«,liregna-9 (1 1) , 1 6-'dienr2C-oi1

kann (Djeranai und Mitarb. , Journal. o--i. Orga ChenZ. 16 (495,1)

S Q 1278 und Callow and James, Journal OhLma 9oc. (1,#56)

Bei dem vorgeschlagenen Verfahren vrerden 3ß-Aeyloxy-5C. -

pregnam9(i 1) ,16°dien-20-one als Ausgangsverbindungen für

Vielstufenverfahren verwendet, das zu weiteren Zwischen-

verbindungen führt, die eine 16 ( t,Ä oder ß )-Tixethylgruppe ent- .

halten und, ihrerseits, über einige weitere Stufen in die Co-

wünschten 16-D4ethylster oide 4 wie z.B. 90L-Eluoro-16 (O@ oder I3)-

methylprednieolonacetat umgewandelt werden können,

Wenn jedoch -Zwischenprodukte der vorerwähi.iten Art ver-

wendet werden, erhobt sich die Schwierigkeitp das, die 9(11)-

Stellüngen durch verschiedene; bei der syntheoe benutzte üe-

agenzien angegriffen werden können. Bai einer Stufe kann es

z.B. erforderlich sein, ein Enolacylat mit einer unZesättig-

ten Bindung in 17(20)-Stellung zu epoxydieren und das würde

auch zu einer Epoxydierung der 9(11)-Doppelbindung und somit

zu einer unerwünschten 9 pC,11pt.-Oxydgruppierung führen. Die

9(11)Doppelbindung muß daher geschützt werden, so das, sie bei

einer weiteren Stufe der Synthese verwendet werden kann, Es

.wurde gefunden, das, eine sehr günstige Mothodd für einen sol-

chen Schutz die Bildung eines 9c#L,11ß-Diohlorderivates, ist.

Das kann leicht durch direkte Ohlorierunu der 9(11)Verbin-

dung bewirkt werden. Die erhaltene Dichlorverbindung ist gegen-

Biber vielen Reagenzien stabil und die Ohloratome@können nach

. der Durchführung der gewünschten Reaktionen entfernt und die

9 (11)--unge.sattiCta Bindung wieder eingeführt worden,. Dio

Chloratome kdimcn lßicht durch RoduUion, 113.E: z.B.

katalytische Hydrierung oder durch "chemiache°eedul-;;'@.c@:.? '

wie z.B. mittelsi%ssigs,uro oder ahrom(II)chlo2??ia

entfernt worden., Man kann die Dichlorrorbindungen -besjo:4-

verwenden als andere Halogonverbindun@en.

Die Herstellung von 9a,11ß-Dihaloganat®raiden der Prc,;zm3-

oder Androstanreiho i; t bereits bei solche:

vorgoschlagon worden$ die eine 3-ZCtogruppe und vorzugs-

weise eine oder mehrere Doppelbindungen im iUng A enthaltci:.

Demgegenüber weisen Jedoch die erfindungsgemäßen Vorbindun3cr.

im, Ring A Sätt.4.g und in" 3-Stallung eine Hydro2W-®dor .A.cyl-

ox"gruppe auf.

.Die selektive Einführung von Halogen in 9-° und 11-Stellung

ist bei diesen Produkten ungleich schwieriger und die Stabi-

lität der erhaltenen 9,11-Dihalogenverbind ungen sehr . viel

geringer als bei den bereits beschriebenen 61'4®Verbindungon,

was auch fYir die Verfahren zur Is®merisi®rung .der Produkte von

Wichtigkeit-ist. . -

Bei der Ohi®räerung ,von 16,ß-ethpl-

i,11 -Verbindungen besteht

die Gefahr von. 2 _ Nebenreaktionen, nämlich -eianal die Isonarl-

sierung der Seitenkette aus der ß-, im. .die a-Konfiguration und

zweitens die Mlorierung in einer der beiden a--Stellumgen zur

20-Ketogrüppe. Beide Nebenreaktionen' werden durch Ohlorwasser-

stoif,begünstigt, der im Reaktionsgemisdh-freigesetzt wird:

Nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird daher

dax Chlorwasserstoff durch

an@irnto

F'1:.

,jJ.$ arii.duni@o amäße Y oaEJor

@;.;11-L;raliaation, wie featün Al wsr.vu, ß:'s;

LLnitzt gegenäbar der

elur tort. orjaaicclioi-i l>1,--, eria fyriaLz, ac. Vo-_ '"il, Kla.3

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mit Ulässar nicht mischbarem orüa,i:ch@n 1@: un@ßli. v tcl.: .iz `L

Zusatz von Wässer selektiv in 9,l1-SLelzun"; dichloricz°E,.

Wichtige Verbindungen dar allgamAnen rio=,l I jiad z.-.

3L@, 2Q-@iaceto@-9ac,1 't ß-üichlor:-16c3 Uta thyl-5oc-@r:;@@l-'1't @4.@; - . 3

5

3B-Acetory-ra,9'!

` 9cc,1 .G-@ichlar-311, ?@-i.d-@`®r-4 bßpethyl-5cc-p'e n-20-®n.

Und

Die, Chlorierung@ird

. die In

i

wie z.Bo tletlilcnchiorid, Ch1.pr'D-

form aufgelöst und dsn. da=

molekularen Chlor in gasförmi,er oder jelöster fo, egß.-

ben wird.

Molekulares Chlor ist das bovorzu-; to Ghlo2zo:rcnüamittel1

ändern, für disson Ztvech venwundbaro ChlorieranSomittel ji.n4

in dar

2.894.963 beschrieben, -vie 2.B.

Z-Chloraucainimid oder Iä-Cllloracotamid, mit v.B. hitkäum-

chlorid und/oder Chl®rcvassarstoff'. .

Schwierigkeiten können bei der praktischen Ausführung

dadurch entstehen, daß gleichzeitig eine Substitution durch

Chlor an einer anderen Stelle c? es Steroidrüoleküle stattfin-

det und da diese Substitutionsrcaktionen Chlorvrasserutoff4' als

Nebenprodukt bilden, kann letzterer seinerseits an einer an-

deren Stelle des Steroidmoleküle.Schwieriäkeiten infolge Iso-

merisierung verursachen, - .

1

Die Ieomerisierunü kann jedoch dadurch gehemmt werd1z,

daß Ohlorwasgeratoff entfernt wird, sobald er sich gebildet hat,

wie z,D, durch Exiraktion oder Neutralisation, Uenn das Lö-

sungsmittel` mit Wasser nicht mischbar ist, kann das durch Zu-

gabevön Nasser zu dem Lösungsmittel und einfache Extraktion

von Chlorwasserstoff im Mofle seiner Bildun, in die Wässrige -

Schicht ausgeführt worden. Man kann auch eine Base, wie z.13.

b* ,

ein festes Alkalimetailoarbohat zu dem Lösungsmittel zugeben,-

um Ohlorwaozerstoff in eitu zu neutralisieren, wässriges Al- -

kali.metallbiearbonat ist nicht sehr zufriedenotellend, `da es

mit Chlor unter Bildung von Alkalimetallhypochloriten reagiert,-

Man kann aber eine Substanz, zugeben., die als Puffer wirkt

und 8o eine unzweckmäßige Reduktion des pl%-Viertee verhindert,

Dafür geeignete Verbindungen sind Allcalimctall: alz. se,z@@@@=@4@.°

SLiuren, vife z.B.. hTatriumacotat.. Di4 Puffer könnall in

Porm oder in wässriger Lösung benutzt vrerden. _

Chlor neigt dazu, mit llethylonehlorid bei. Dichte:in-

wirkung zu reagieren und wenn, man die Reaktion bei

enrrirkun ausführt, ist es vorzuziehen, Chlor als Standard- -

lösung in Tetrachlorkohlenstoff zuzugeben. Wenn solaho

riglreiten nicht vorliegen kann aber gasfUrmiges Chlor ane-

wendet werden.

Die i`är dercyi@r J--l`' 1-@ im' a a V V .

vorlieenden Er°indu:ig kein Schutz b-e,#ESrt wird, können fch@::r@

$ermaßen hergestellt werden. Die Temperaturen sind in Ce.: iu.s-

graden angegeben. , - .

A) 3B-AcetoMI-16ß-nethyI-5a-prc?-n-9 (11 )-en-20-an ,

Stufe l e. -

3B Acetoxy-l@-p@razolino-(3t,4t-17,1ö@)-5a-prcn-9(11)-en-2C-on

Alternative Verfahren:

a) Hitrosom.ethyl.harnstoff (F30 g) wurde zu einer lösüng vou

3ß-Aeetoxy-5a-progn-g(11)"f6-dien-20-on ('t04 g) in Me chylen-

chlorid (1,O. liter) gegeben und die i'kischung unter ßülen

- 500 in einem Isethanol/Trockecxeisbad a'agekühlt. Die

wurde unter Rühren im laufe von etwa 1/2 Stunde mit einer 5C@iai

wäßrigen Lösung von Kaliumhydrox3rd (160 mi) versetzt und die ,

Temperatur bei etwa -5°C gehalten. Nach beendeter Zugaba wusle

das Kühlbad entfernt und man ließ die Temperatur der Lösung auf

Zimmertemperatur in etvja 2 Stunden ansteigen. Dann wurdel 1,5 1

Wasser langsam zugegeben und die Hisohung 15 2-Zinuten kr:.z--cig

gerührt, wobei die gelbe Farbe im wesentlichen verwischt--. Die

Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die obere wäßri,.;e@

Phase mit Nethy:.enahlcrid (1 x 300 ml) extrahiert und dieser

.Extrakt zum Zurückwaschen verwendet. Die Organische Phase würde

verein i_ t-

mit Wasser (,3 x 350 ml) gewaschen, mit der Rückwaschflusslgceit

und.lzil'%or vermindertem Druck zur Tro0lrn0 vol,cInnpft. DOr ßünl@..

stand (otzra 99;j Ausbautet vom F. 15300) wurde mit retrol.-'her

(vo=n Kp. 100 - 120 °0 und, 750 m1) behandelt tuiel wieder auf

etwa 500 ml einedampft, um alle Spuren von 1o'b?iyloneiilorid

zu entfernen. Die Iösung wurde aus" Zirrric>@.°t@:Tti pca@cur Ü.C3@Gi@@@lll V

und die feste Substanz abfiltriert, .mit otraaz !@etroläther

(Kp. 100 - 12000) gewaschen tuid im Vakuum bei 10000 getroc2met, .

wobei da: Pyrazolin voll. 3ß-AcetoXy-5 CY. -progü@:.-(1 1 j ,16-dicu-

20..0n @zürückblieb (10G,5 g, -92;o !Ausbeute), P. e 15£00 unter

Zersetzung, j5,7D + 72' (e = 1 in Chloroform), . maX .=`

229 rip rund Bicn = 29,3a - ,

b) Tina hösung von 1litrosomethylharnstoff (1,33 kg) in Di--

methylformamid (4,2 1) v;urda bei 20°C durch. Filtrieren dur,aa

Kieselgur zur Entfernung von ;;puren anorga.ccl:er Salze und

anderer fester-Substanzen geklärt, Eine Lösung-von Kalium-

hydroxyd (1.p2 !:g) in destilliertem°ilau::cr (2 Liter) wurde ebeiä-

falls hergestellt, auf en. 1500 abgekühlt arid von =lbaliehon

Teilehen vorsichtig dolcantiert. Eine Lösung Iron 3ß-Acetoxy-

.5 oC -prcgna-9 (11) ,1 G-dien-20-on (2, 5 kg)- in T'Äothylenchlorid .

(96 Liter) wurde durch I-'lltration durch Kiesölgur geklärt

und in einen 50-Liter-4-iialarundkolben aus Glas gebracht,

der in ein Nethanolbad tauchte. Die Steroidlöoxng -wurde : mi:t`:

einem- Stahlriüirer aua rotfreiem Stahl .gerührt und auf, etwa.--.

. +l 50C durch Zugabe von Trockeneis zu dem Unibad abEekUhlt.-

Die Nitrosomethylharnstoff - und Nalilaugelösungen wurden .

an getrennten Stellen über dsr Oberfläche der Dienlö®ung mit .

einer Geschwindigkeit zugegeben,-die dem Volumen proportional

war, wobei die Gesamtgeschwindigkeit der Zugabe so geregelt

. wurde, daß die Temperatur der Reaktionsmischung auf 15 - 1700

gehalten wurde,* wobei das äußere Kühlmittel eine Temperaiur

von etwa -500 hatte (30 - 40 Minuten). Die Roaktionsmischung

wurde auf 2300 erwärmt und 30 Minuten bei, didser Temperatur ge-

halten. Dann wurden 20 Liter Wasser zugegeben und die Xinohung

kräftig; -gerührt, während ein Stinkst®ffstrom 30-Minuten lang .

durchgeleitet wurde, um. Uberschüseiges Diazomethan zu vertreiben*'

Die Mathylenehloridphase wurde-abgetrennt und- die wässrig:: .

Yhase mit dem Lösungsmittel (7 Liter) wiederum extrahiert. -

Der Hauptextrakt wurde mit Wasser (2 x20 Litern), 0,25nüalz- .

säure (20. Ziter) -und ochließlioh "wieder mit Wasser (20 Miter5

bis zur-Neutralität gewaschen.-Der-zweite Extrakt wurde dazu

.verwendet, die. wässrigen WaschflüssIgkelten wiederum zu-extra.

hieran. Die Extrakte wurden Vereinigt, l die .lit @:.Z@L^

menge des hösungsmittelf: abdestilliert. t@tz'@o@. "wurc.en 4 Liter

Methänol zugegeben und die

Druck fortgesetzt, bis kein IZztLylenehlorid zurückbi iob:

Der zurückbleibende Brei iturde abfiltriert, die`.@it@:@.3.0 _

der -mit f 1o t #z'2@ n. -ij'W

und bei 600C In einem :Fipx.is to!.e i F3e !sroz@D1.

F.- = 4 58°u (unter" 7e@-set@z:g)U = +710 (0 = 1 r o in 011.10ro@.

af

fdx-M: x Äthanol 225 mit (Li1 40, 5)'.

Strafe. 2: -

3!3 @lcetoxw@®I6-@meth@lvrp@gn@°@S @ 11 @ ,1 @@r@:@@@@.--?S@c@.

a) Unter Verwendung von fltasiem :arafe @@@,

5 g den oben beseiriebznerwurden t.u3toll-

weise unter Rühren -fli18a'lü-üq Paraffin 20 P1l .) r üau bei

16090 gehalten wurde, zugegeben. Die JJi@@7Ä.@, wurde bei Oicä3er

Temperatur gerülrtt bis die Sticketoffentrricklung ai@fhe@.L@:

(etwa 10 Minuten), da- aufir@er@empeRO,Lr abgekühlt

und -mit Petrollither (Kp. 100 - 12t3°(3) (5d3 -Eil) versztzt.

Die bösung wurde mehrere Stunden im KühlsehTaalt atifbe.aahrt

und die erhaltene feste Substanz abfiltriert, mit @; t;:as

Petroläther (Kp. 100 - 1200C) getrraschcn und,bei 800C

Stunde getrocknet. Das erhaltene 3ß-Ace to.-V-16-riethyl-5 U -

pregna-.9(11),16-dien-20-on (.1,81 g) hatte den F.° 135 - 138°c:

ZCJD = +49,5°' (c = 1 in Chloroform) und /p# nax. = 249,5 e.,

E@Qm =.228,@Die Verbindung wurde-aus Äthanol (Q. ml) um- .

kristallisiert, im Kühlschrank aufbewahrt und die festƒ -

Substanz abfiltriert, mit Ir altem Äthanol (1 .x 1 ml) gewa-

schon und im Vakuum bei*60°0 getrocknet.

1,15 g vom f. 139 - 14200 und @@%D ; +49,5° (c =_

,1 in CHCl,3) und-, max. 249,5. mi, E,@°em - 235.

b) Unter Verwendung. von Äthylenglykol.

48 g des oben beschriebenen Pyrazolinderivats

wurden anteilweise unter Rühren in Äthylenglykol (20ä ml)

gegeben und bei 160 - 16500 erhitzt. S"rihrcnd der 'Zugabe,.

die etwa -5 Minuten dauerte, fand eine kräftige Zersetzung

statt. Die Mischung wurde weitere 10,Minuten nach beende-

ter Zugabe bei etwa 165°C gehalten und dann abgekühlt. Die

öligen,- in Äthylenglykol suspendierten Tröpfchen-begannen

sich bei etwa 100°C zu verfestigen und dann wurde Wasser

(600 ml) zugegeben. Die Mischung-wurde auf Zimmertemperatur

abgekühlt und die ausgefallene ferste Substanz mit Methylcn-..

ehlorid (1 x 200 @ ml; - 3 x 50 m1) extrahiert. Die ersten.drei

Extrakte wurden mit Wasser (2 x 200 ml) gewaschen und die-

vereinigten wässrigen Phasen mit dem vierten Extrakt rückge-

waschen, Die organischen Extrakte wurden vereinigt, zur

Trockne eingedampft und der feato Uückatand frs Teethanol (ea.

60 ml) aufgelöst und eine Probe'in VakttuLr zur Entfern

von restlichen Methylenchlorid destilliert. Die löaung cmrde

über Nacht "abgekühlt. und die- feste. Substanz abfiltriert

und diese im Vakuum bei-10000 getrocknet.-

31, 7 g (71;ö Ausbeute) vom F.'=' 138 -- 140 °C und JJ. +50° (-a 1 in Chloroform)- 2, ma'x. = 249,5 m)'s Ei'em = 224,

e) Unter Verwendung. von DiäthylenClyko1. .

Das Pyrazolinderivat (222 g) das, wie oben b g-hrt@@@n_

.rhalten wurde, wurde anteilweise (in etwa 25 I,Zinuten) u4ter Rühren

in Diäthylenglykol (800 ml) bei 165°C gegeben. Die Lösung

.wurde weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, bis

. die Stiakatoffontwicklung beendet war und*die Nigehurar, wurde

dann auf etwa 100° C, abgekühlt; da= begann dio Krietalliaation

Anschließend iiurden 3,0_ fiter t'laeaer_:i;anguam unter kräfti-

gen Rühren zugegeben, ,die ausgefallene feste Subatanz äb-

filtriertt mit Wasser .gewaschen .und bei 100°C im Vakuum ge-

trocknet. Die Verbindung wurde aus Äthanol (210 ml).ltristalli-

siert p ,über ITaoht bei Zirmler temperatur .stehen .gelassen,. ab- .

. filtriert; mit 20%igem wässrigem, Äthanol (20 ml) und dann

mit 50;b'igem wäserigem Äthanol ('100 m#) ' gewaschen und bei 100°C

im Vakuum getrocknet, wobei 3ß-Aceto%7-16-niethyl45 a -pregn-

9(11),16-dien-20-on "(146 ge 7'% Ausbeute),. vom F". -a39 - 142°C

und otJ$ *= +53e (O a 1 in 'Chloro'f'orm), maX.. c 249 mU . i

# r .

E.1om 235, entstand. .

d) Unter Verevendung von. Diri'ethylformsmid. '

.Eine Suspensiori.des oben-beseh-"iebenen 15,17-pyrazolinderivatsl

°s

Dimethylformamid (8 Liter) wurde gerührt- und vorsichtig auf

RiiokflüßtemperrZ tur (15200 erhitzt. 13e3. .130- 14000 trat - .

'I&äftige Stickstoffentwicklung ein. Die lösung wurde -eine ."

Stünde bei Rüokflußtemperatur erhitzt; ' anschließend-war ' die

StickstoffentWioklung beendet. Dimethylformamid (5. Liter). -

wurden unter vermindertem Druck ,abdestilliert :und .Viaa$er (11

fiter) "zunächst, sehr-langsam und unter kräftigem Rill=en zuge=

gegen, Das rohe ausgefallene 16-T:iethyldien wurde abfiltrier t,

- mit Wasser. gewaschen und bei 70°C getrocknet.- Die Um-

kristallisation aus technischen Brennspiritus (?,7 Liter)

ergab die reine"Verbindung, die mit verdU=tem, technischem

Brennspiritus gewaschen-und bei 700C getrocknnot viurda,. -

(1t63 kg, 70,3%) vom F. 139'--; 14200 und JG"JD +4797 0 (c . = -

1,0 in Chloroform), . / -Äthanol 251 m7 (E1cm `

. 230). _

Stuf e :' .

3B-Aoetoxv-16ƒ-methvl-5 C@ -Pregna.Q(1 1 )#en-20-on., .

' 1. Ohne vorherige Reduktion des Katalysators.

3B-Aoetoxy-16ß methyl-5 CA -prevn-g t 16-dien-20-on (2 kg)

wurden in. Tetrahydrofuran (12 Liter) mit Triäthylamin (2 Liter)

als Base aufgelöst und bei Zimmertemperatur und Atmosphären-

druck unter Verwendung von 10% Palladiumo2-yd .an -Holzkohle

(170 g) als Katalysator hydriert. Die Wasserst.offaufnahme I - .

betrug in 150 Minuten 139,8 Liter.

Der Katalysator wurde durch Kieselgur erbfiltriert und

1. das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rück

stand tmrde mit Methanol (2 1) behandelt und MetheaaoT

ebenfalls unter verminderten Druck entfernt. Der Rückstüud

wurde über Nacht im Vakuum bei 4000 unter Bildung von rohere

3B Acetozry-1613-methyl-5 a -pregn-9(11)-en-20-on (9.999 g;

99,454) vom 2.106 - 110°c und @"ot",7@ + 30,20 (c 1% in

Chloroform) getrocknet.

Anstelle Methanol.(2 Liter) zu dem Rückstand nach der

Bntfernung von Tetrahydrofuran zuzugeben, kann der Rückstand in

Aceton ('f.600 Mt pro kg Steraid) aufg'elöwt und 'blasser #3.200 ml)

' langsam unterkräftigem Rühren zugegeben vrerden. :Die kristalli-

ne feste Substanz kann abfiltriert und bis zur Gevriäht3lconstanz

getrocknet werden. Bei diesen Verfähren tritt kein erheblicher

Materialverlust ein.

2. &91t vorheriger Reduktion -des Katalysators.

'f0% Falladiumoxyd.an Holzkohle (0v85 g).-in Tetrahydro-

furan, (2E) ml). wurden mit W'asserptoff unter Schütteln bei

,Zimmertemperatur und Atmosphärendruck (ca. 10 Minuten) vor

.--

der Reaktion reduziert. Das Amin und 3.ß-Aaetoxy--16B-methyl-5(X

pregna-9(11)16-dien-20-on (10 g), aufgelöst in Tetrahydrofuran

(40 ml) wurden zugegeben und unter den. gleichen Bedingungen i-rie

beim Vorreduktionsverfaha^en hydriert. Nach Deondigung der

Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator über eine Schicht

von hiesolgur abfiltbiert und das KiQSelgur mit Ohloroforra

(100 m3.) gewaschen. Die löGung Ymrdo unter vezmindertem Drucl

zur Trockne eingedampft. Der forte Rückstand wurde 3.n Motha-.

no3 (14. ml) aufgelöst und dae lösungsmittol nochmals unter

vermindertem Druck entfernt. Der feste Rücketand erde aus

'Methanei (14 ral) bei O°C über Nächt auskriStalli$iert. Die .

Kristalle wurden abfiltriert, mit Mathanol .gewaschen und in-

Vakuum bei 60°G getrocknot.

e.) Triä.thylamin (10 .m1.) :vurde als Base benutzt, die

-Wasserstoffaufnahme betrug 660 ml in 23, Minuten und das er-,

gab 3ß Ao etoxy-16 ß-methyl-5 CG -pregn-9 (1 1) -en-20-on (8194 R

. 88,9%) als Nadeln vom F. 109 -@ 111 00 und #YrD +31.,7D.

.(c 1% in Chloroform). -

- b) liperidin (5 ml) wurde als Base benutzt, die -Viaoser-

stoffaufnahme betrug 860 ml in 120 lginuten und-das ergab 3B=

-Aaetaxy.16ß-mothyZ-5 Cä"-pregn-9(11)-en-20-on (8,0? g; 8t#,2,%)

ald NadlQri vom F. 1.10 .- 111 °0 und ,@t-K7D +30050 (1%ige -lösung

@ _ Chh@.oroform ) . f _ ` _ -

a) 11-Äthylpiperidin (5 n3.) wurde als B.serercrondL$

die tlasserotoffaufnalmpe betrug 750 #il in 22 Vinutcn und das.

- ergab 3ß-Acetoxy-16ß-methyl-5 C'y,,-Pregn-9(1 1 )°en-20-on (8,05 g;

°

.- 8090 -als Nadeln vom F. 111 - 112 o0 und Z#'XB #a-31.#0

(o = l% in Chloroform).

d) Pyridin (5 ml) erde als Baae,vorwendet, die Wasser-

_ s tofaufnahme betrug 890 =. in 120 Minuten und das ergab,

31@.@@.c e tox3r-'i 6 ß@-methyl-@ -@rega@-9 y'3 9 ) -e@.-@0@.®x@ ( 9 0, 3 g;

102"y) in rohem, nicht kristallisiertem Zustand vom P»-

110 -

_:1,n -hl.oroßorm ) .

. .@ 112°C und £e---7D @- +3'1 2 (o

' -_ e) , Anilin. W k) wurde als Base verwendet, die. Vsiaeser#-

stoffe,ufnahne betrug-770 in ? 15 - 1,Zinuten und das ergab 3ß-

-Aaetoxy-16ß-methyl-fi M=pregn 9(11)-en-20-on. (5,fi3 g; 56%)

(c 1d

-- als.Nadeln vom f . = 108 - 110 00 und Z0-@D +29,9<)

in Chloroform). _ - , -

f ) 2#a Palladiumoxyd an Calciumearbonat (4.,25 g) wurde

als Katalysator verwendet und. Triäthylamin (10 ml) als Base

benutzt; Die Wasserstoffaufnahme betrug 630 ml in 30 .nuten

und das ergab-,3B-Acetoxy#1fß-methyl-5 <>--pregne9@ 11)-en-20@on

(8,5_-g; 845 c,'-) als Nadeln -vom f. 107 -190G und". +29,3° .

- , - - _ .-

(e = 1 % in Chloroform).

ß f 20

3B-Acatoxy-162--Imethyl-5cc-pregn-5(1ß ),in-dien-20-on2 das gemäß

obiger Stufe 2 hergestellt wurde-, wurde in 385 -ml Tetra-

chlorkohlenstoif aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. 65 ml offner

lösung von I'erchlorsäure (0,4 ml) in Essigs.äurcanlzydrid (e4 m.1)

von 0°G, vrurden im laufe von 5 Minuten unter-Kühlen und rühren

.zugegeben.. Die Mischung -wurde über weht bei 000 gehalten und.

mit,Nasser (11 m7.) verdünnt. Dann lieB_man die Temperatur un-

ter Rühren. auf Ziertemperatur ansteigen. Die Lösung wurde

mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und 1"wieder mit Wässer ge-

Üaschen. ,Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die or-

ganische Schicht erhalten, welche.die.gewünschte Verbindung

enthielt. - ,#

.Die folgenden Beispiele erläutern die ErfinduA136 _

4iiiZ-5 a-nr 0:727. '@2fl@ _

a) Dasus@;angsstaroid 3F@.c: to_16B-ethyrl.@->".-@,@r e@ri#9 (1 )-e

20-0r: (10,0 g) ii-urde in Nethyl-2nchlorid (100 ml) aufgelöst

Wasser (10 ml) hinztgeit. Zi.e Mischung wurdo bei 'I600 fiert

und mit einer Zöunvon Chlor in Tetrachlor@.ohlbn:Stoff (1, 56 n;

41,4 ml; 20A erschuß) 5 äinuten lang behandelt. Nach wei=

teren 5.1sinu.ten Yre äeatriu12bicarbonatlÖ: uu" (8 °J,; 50 Lii)

Die gelbe Farbe wurde #j_v-.sch schwächer. Die orywsiSe@:@.e

Schicht emrde-abgetrennt, mit l:a: ser gei;aschen und zur @ruc@c

eimgedanirft. Der Rüezstand tiurde aus Aceton- (65 ml) und VaSser

(15 ml)- kristallisiert, vobei 3ß3 Acotoxy-9a,11ß-_dichlor- i 6ß- . .

methyl-5a pregmn-20-on (g,18 g) vom F. 1,64 - 1650C und [a]D

+48° (G£@@c l3) erhalten wurde. .

b).Die obige Verfahrensweise wurde genau wiederholt, jedoch

nur ein. 5%iger Überschiß an Chlorlösung verwendet (2,015 n;

28,0 ml)« Die Ausbeute betrug 8,99 g-an 3B-Acetoxy-9a,11B-

dichlor-I6B-mathyle-pregÜan-20-on vom f. = 163°C und [aID

+ 49,r5,>-(o = 0,95 % in Chloroform.).

. e) Das Ausgangssteroidj (10t0 g) in Methyleach1erid. (700 ml),

welahaa olne stxopeno:.on vont@rx@i.l@.Aax@,cs (a@Q E@'@

hielt, wurde bei 160C gerührt und mit einer. Losung von Qhlor.,@

in Tetraehlorkohlenstoff (9,86 n; 34,6 ml; 20;j Üfibersehuß) 5

t@3nuten lang behandelt, nie Mischung lnIrde weitere 5 Minuten-

lang gerührt und dann filtriert.. Das Piltrat 'wurde zur Trockne

eingedaäpft und der Rückstand aus Acoton - Wsyser (4:'1) kri-

stalliszert, wobei 8,57 g 3ß-.'£ceto-XY-9C@-f_19ß-dichlor-76ß-

methyl-5 OL -pr e tnan-20- an vorm P , 164 -- 1660c und ZC-D +48Q

(-c - 095511 in Ohloroform)' erhalton wurde. - _

d) Das Ausgangssteroid (:300 g) in Mothylench@lorid (3 'iter) "" das

eine Sußpension von -Natriumbiearbona t (150 9) enthielt t imrde

bei. 4°0 (Kühlbad) gerührt' zvebei Chlor (cz, 23 -liier) im lauf e

von 10 Tl'inuton durchgesprudelt @rAarde, Die foräparatur der Re-

aktionsmischung stieg am Ende dieser .zeit auf 120C, Das über-

schüssige Chlor wurde in-einem Stickstoffstrom eritfornt-, die

Suspension filtriert und das Piltrat unter vormindcrtem -?ruck

eingedampft. Der Rüc1Ls tand` lrurde aus Aceton (1,8 fiter) und

- Wasser (450 ml) kristallisiert t viobei 273, 4 -g :38-Acetoxy-9 cK,L. , '! 1 ß

-diehior-16ß-methyl-5 O. -pregnan-2D-on vom -P. 167.# - 16e0 und

+ 471,80 (c - 095% in Chloroform) erhalten wurde..

-e) Das Ausgangssteroidl(2 g) wurde in -Eisessig (20 m1.) -auf-

gelbat und oino Lösung von Chlor (c,33 g) in @otxe.o@xlorlco@ilc@n- -

stoff (1292 ml) so rasch wie mÖglich unter Rühren zugegeben.

Eine gesättigte Lösung von raatriummetabisulfit (20 m3.) wurde

hofort zugegeben und das Rühren etwa 1 Minute lang fortgQ-

etzt, Nach dar Trennung der Phasen %=rurde die organische

_ Schicht init -Natriumbicarboriatlösung und dann mit Wasser ge-

waochen. Die organische Lösung wurde getrocknet und unter ver-

mindertem Druck ein edampft, wobei ein miniartiges-- Produkt

zurückblieb, das aus wässrigem Aceton kristallisiert wurde,

wobei l o44 DQhlarverhIxungro.- 1GG 1Gg°C und D

+49p»3'0 (c @. 095 i@ in Chloroform:) zurückblieb. - -

as Aus an asteroid ('19P8 g) vairde Motlenehlorid .4200 ml) .

aufgelöst und rasch mit Natriumacetat (2,ß g) in Wasser (20 ml)

-bei 50C gerührt. Chlorgas rmrde in die Lösung eingeleitet

und nach 10 Ltinuten wurde die ?arbe der Lösung gelb. Der Chlor-

strom wurde nach einer weiteren Minute unterbrochen und eine

-

von Natriumbicarbonat (5 g) in. Wasser (50 ml) zuge-

geben und das Rühren 5 üinuten lang fortgesetzt. Die organi-

sehe Schicht wurde..abgetrennt und .t 8wäseriger_ Natriurabi,;;.

carbonatlösung (65 ml) und Wasser (50 m1.) gcwaächen und, die : .

. Wäschflüssigkeiten mit 1.ßethyleüchlorid .(40 m.)

die Extrakte wurden vereinigt und im @Val-u eil.@eent .u>a c@e.

t äi

' Rückstand in, erarmem Aceton (20 ml) aufgelöst, welches ab 2# jedw.tP

z,rurde, @,rvbei eiüe Eistall in.e feste. Substanz wizrücliolieb. Das

' fradukt iiutde aus -Aceton ('l00 r.1), welches Wasser (30 zi1) irad

Natri.aetat (0,,8 g) enthielt' iml#,ri: tallisze:.et, wobei 9a211L1-

T)ichlor-I 6.8 :nethyl-5a-pregn:n-20-oax (2192 g) vom i . ,116495

@. 165,500 (capilhare) und [aID 4480 (c .2 in Chloroform)

3

erhalten tmrde. _

@3ei_sn@.el 2

@i3 2ß I3iacetox@-@a,'@ 1 @-dieblor 15@3--@ethy@.-5a 1@re @@.@-1 20 -,e ;x . '

Eine Msuu, der Verbindung 3ß, 20-Diaeeto_r-1 6ß-me -#hyl-5a-

pregna-9(11),17(20>-dien (ß5,7 g) in@ Tetrachlorhohlenstoff

(etilla 720 m.) wurde gern- und mit einer lösung von Chlor in

Tetrachlörkohleizstoff (1,46 n3 28'3 m3) im 1aufe.von einer

Iginute behandelt=. Die Reaktionsmischung wurde' gerührt und irl

Vakuum auf ein Voltirren. von etwa 250 ml , eingedampf t.@

Beispiel 3 .

21-Acetoxy-9oC,11ß-dichlor-3ü,17aC-dihydroxy-16ß-methyl-5C(- .

pregnan-20-on.

Eine löunvon ratrin-L@ oetat (4t2 ö) i:z :i aooer (30Z )

cttvde zu @i-acctofcy-3ti,Z7@:

9 (11)-en 20-on (10 g) e dao i--,i ääe t ler_c'?lorid (360 m1) auf-4_

lö. r# u# r e rv ebnY ufcc ' die ruf f C; °C a'Oa 3'

r#. #t tr@ar, @.# __@.se:au#.# #er irr.2t. Chlor

wurde mit konstantere3Gh#@d-@ @`>o'!' u'ater kräftigem Rühren

bis die gelbe Farbe dauernd blieb, eiiirclei.-cet. Lina gos«t

te 33atriv@bic@rbonwtlösumü (34 ml) :#,@.aüe 4u-c-oben und die

Iäi.schun5 Minuten lang geröhrt. Die o.gv-,ni.sche Phase zTar:Ie

abetrc=t und mit Wasser (200 m1) gewaschen und dann u#n tor . .

varriridertem Druck bei ca. 300C verdampft. Lzethyleyanid (8O r.1) .

wurde zugegeben, um den erhaltenen Schaum aufzulösen und clio

2 T

.Lischuna u-urdg über. LIae_t bei t300 gehalten-. Das kristalline

Produkt Ypirde abfiltrieris mit 11poth3r1cya.nid (1,0 P.1) -eraütihca

und iri Vamum 2 Standen bei 6G00 getrocknet. Es wurden 4,S7 a , .

21wileotoxy-9CXx 11ß-dichlor-3ß,17<N,'-dihydr. oxy-16P-nethyl-5C4i-

pro nan-20-on von r. = 164 - 1660G (unter Gers .) und £C-.D

+92,90 (a _ G,5 in Di oxan) erhalten.

A#alyse 0243605012;

berechnet-0-01 14=9; gefunden: 01 15,0.

Beispiel 4

11 D-Dichlor- B i -dih drox -'1@b@meth @.- - rE an-20-on .

a) Durch Chlorierun; molekularem Chlor _

___w__--w__rr_ rsr#w sw r wm_.@-o.rwwr@.-ww,ea-w

750 mg 3ß,17cC Dihydroxy-16ß-methy1-5K-pregn-9(11)-sn-20-on,

hergestellt gemäß belgo Patentüchrift- 593- 2't5,- in Chloroform

(11Ö ml) wurden mit Chlor (-11 14o1 --h#4uivaleßte) in . Tetrachlor-

k®hlenstoff (6,i5 ml) 3 Minuten bei Zimmertemperatur behandeltes

Die Ohloroformlüsung wurde nacheinander mit verdünnter 'Natrium-

thioeulfatlösung und-Wasser gewaschen, über Nagnesiumsulfat

getrocknet und im -Vakuum eingedampft. Die Behandlung des Rück-

stande mit .kaltem Aceton ergab eine weiße fdete Substanz, die

beim Umkriatallisieren aus Chloroform got, 1 1ß-Dichlor-,-3119 170- d:.hy-

droxy-1-6ß-methyl-5C(-pregnan-20-on (355 mg) voni F.. 201 .@ 2040C

und [,ÖLIj +750 (-o = 0,52 in Dioxan) erZablo _ -

h) ühlorierung mit N-Glilorattccinimid in Sssgsluref die lithfun-

ohloridenthielt

Zu. einer Suspension von 3ß,-17pC-Dihydroxy-16ß-melhyl-5QC pregn-

9(11)-en-20eort (400 mg) und - 3iithiumehlorid (-2ß7 g) in Eis-

essig (40 ml) wurde unter Rühren- Im °Durilrgln :.arid unter einer

Sticketoffatmoephäre ein Chlorsuccinin-id ( 200--g-. =g4 !) und

anschließend sofort eine Lösung-von -OhlßrwasBerotoff (4? mg)

in Tetrahydrofuran (0,77 ml peroxydfrei) gegeben Nach '

eine- Sti..Zade vm3.ee dich ,verdL1.nuLc 1.dca--

@'.."..'@l!@.c`,u.C:4 tr@i@.ß@il.ö-'lj gegos.s.eut Der

trr..C.Lr'iWcLÜiier i.xT'i 3i 3eirrOCäME L Uad -

mit .El "hei @'2' 5 mi@ bezivzel t. E

er.3ten$ deascn II:-

Spelztr= mit einer äuthenciscaei-i Probeeei@si.-e,

Claims

p $ t e- n t a: n s P r U c h Q

. i . Verrahren zur Ilerstellg von 3B Hydroxy-(bzi:r. -Acyloxy) dichlor-16-mothyl-5k-steroiä#nder Preg--tiVLnreihe der allgemeinen Formel I, @ . - flii3 CILL g fll RQ @ . worin X eire der folgenden Gruppen - Ä fl flI@ , oder- oAcyi m fl 3 oder . ' 0 . h @. .- C.x3 oder a . fl@I .@ t! m CH2üAeyTi , n . f

bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe iat, dadurch gekennzeie_hnet, daß man eine Verbindung der allge- meinen Formel 11, . X Chj - in der Y und R.die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegen- wart einer anorganischen Base oder unter- Verwendung eineu mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels unter Zusatz von Wasser. selektiv in g, i i--Stellrng dichlarierto 2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da £3 man als bösungsmittel flethylenehlorid, Tetrachlorkohlens toff oder Chloroform verwendet. . 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als anorganische Base festes Alkalibicarbonat v@r.re:@reta 40 Verfahren nach Anspruch 2.-dadurch gekennzeichnet, daä man dem lösungsmittel einen Puffer, insbesondere ein AIIcai- acetatzusetzt, tim den wehrend der Reaktion erzeu,;-teii Chlor- wasserstoff abzufangen. -

@. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ,ge- kennzeichnet" daß man die Chlorierung mit gasförmigem Chlor oder mit einer Standardlösung von Chlor in Tctra'chlorkohlen- etoff ausführt. 6. Neue Verbindungen, gekennzeicbnet durch die allgemeine . Formel i, _ ei i C3 R0 . : . - worin X eine dem folgenden Gruppen - C - en oder - OAcyl C'- OH3 oder ff 1 1 0 1 0 _OH oder ' 1 f1 _ t - 1 OII ö C m CH OAey. a 11 y 1 0 e 1 Opi bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgrupge ist,.

=1`@@20##ene regn 0 3ß,20-Diacetoxy-9v',11ß-dichlor-16B-methwl-5C(-P 80 3BAoetoxy-9«,11ß-dichlor-16ß-methyi-5*pregnan-20eona 9 0 9«,11 ß-Dichlor-3ß, 7 ?04: dihydroxy-1613-methyl-5K pregnan-20-on o 10, 21-Aoetoxy--9«, 11 ß-dichlor-3B, I7CC dihydroxy-16B-methyl-50( pregnan-20-one